Je radiologicky izolovaný syndrom klinicky relevantní diagnózou?
Radiologicky izolovaný syndrom (RIS) je často prvním detekovatelným projevem autoimunitního procesu v centrálním nervovém systému (CNS). Deset let po diagnóze RIS dojde u více než 50 % jedinců k formálnímu stanovení diagnózy klinicky izolovaného syndromu (CIS) nebo roztroušené sklerózy (RS). V současné době je pro pacienty s CIS a RS k dispozici více než 20 schválených léčivých přípravků, které jsou účinné a relativně bezpečné. Dimetylfumarát [1] a teriflunomid [2] prokázaly ve studiích účinnost a bezpečnost u osob s RIS.
Radiologicky izolovaný syndrom je definován jako náhodně zjištěný obraz na magnetické rezonanci (MR) typický pro RS u pacienta, který nemá žádné klinické příznaky [3].
V roce 2009 uveřejnil Darin Okuda s kolegy v časopise Neurology výsledky malé studie, které naznačují, že asymptomatičtí jedinci s MR nálezem lezionální demyelinizační patologie, kterou nelze lépe vysvětlit jiným chorobným procesem, mohou vyvinout radiologickou a klinickou progresi směrem k RS. Radiologicky izolovaný syndrom byl následně definován v roce 2009 jako přítomnost asymptomatických, náhodně identifikovaných demyelinizačních lézí bílé hmoty v CNS u jedinců bez klinických příznaků typických pro RS. Kritéria RIS byla poté stanovena jako přítomnost tří až čtyř ze čtyř kritérií pro diseminaci v prostoru (dissemination in space, DIS) podle McDonaldových kritérií z roku 2005 [4].
Aktualizace kritérií z roku 2024 a diagnostika RIS
Aktualizovaná McDonaldova kritéria z roku 2024 zahrnují do spektra RS asymptomatické jedince, pokud mají alespoň jednu lézi ve dvou z pěti typických lokalizací (DIS) spolu s přítomností specifických markerů z analýzy likvoru nebo s přítomností MR aktivity (nové ložisko nebo postkontrastně se sytící ložisko zjištěné při následném vyšetření), respektive s nálezem alespoň šesti ložisek s přítomností centrální venuly (central vein sign, CVS) [3].
S ohledem na navrženou revizi McDonaldových kritérií z roku 2024, kde je nově zaveden termín preklinická RS, by měl MR protokol obsahovat níže uvedené sekvence. Protokol je v souladu se současným doporučením MAGNIMS (Magnetic Resonance Imaging in Multiple Sclerosis) i doporučením Sekce klinické neuroimunologie a likvorologie České neurologické společnosti ČLS JEP a České neuroradiologické společnosti, jde o tzv. rozšířený diagnostický protokol [3,5].
Preferenčně by měl být prováděn s využitím přístroje o síle 3T, je‑li k dispozici [3]:
- sagitální 3D fluid attenuated inversion recovery (FLAIR), jež je klíčovou sekvencí (možná i s potlačením signálu tuku),
- T2 vážený obraz v transverzální rovině (tloušťka vrstvy ≤ 3 mm),
- postkontrastní T1 vážený obraz 2D nebo 3D v transverzální rovině (při vyšetření je nezbytné dodržet interval od podání kontrastní látky a skenování 5–10 minut, aby byla zajištěna maximální detekce postkontrastně se sytících se ložisek).
- Difuzně vážený obraz (DWI):
- T1 vážený obraz 3D (s izotropním voxelem a s vysokým rozlišením, nativně) pro možnost monitorace neurodegenerace za pomoci měření atrofie mozku a chronicky aktivních ložisek v budoucnosti,
- susceptibilně vážené zobrazení (SWI) nebo 3D‑EPI – může také zvýšit specificitu MR vyšetření, protože je schopno vizualizovat perivenulární demyelinizaci tím, že zobrazí centrální venulu procházející ložiskem (CVS).
Proč RIS diagnostikovat
Bylo publikováno, že jakákoliv porucha kognitivních funkcí byla přítomna u 33,3 % účastníků studie s RIS [6] s nejčastěji postiženou rychlostí zpracování informací (40,7 %) a paměti (33 %). U RIS existují důkazy thalamické atrofie [7], která může souviset s poruchami kognitivních funkcí a fungovat jako prediktor nepříznivého průběhu RS. Ve stadiu RIS již existují mikrostrukturální změny v mozkovém kmeni. Je nezpochybnitelné, že diagnózu RIS musí stanovit zkušený radiolog ve spolupráci s klinickým neurologem, který se věnuje diagnostice a léčbě RS. Pacient s RIS by měl být sledován v RS centru.
Kdy léčit RIS?
Prvním terapeutickým opatřením po stanovení diagnózy RIS je snížit přítomnost ovlivnitelných rizikových faktorů, optimálně eliminovat jejich výskyt. Je proto nutné s pacienty hovořit a intervenovat jejich životní styl ve smyslu zanechání kouření, zvýšení fyzické aktivity, zavedení dietních opatření, a je‑li to nutné, pak i redukce hmotnosti či dostatečné suplementace vitaminu D. K dalším, zatím neproveditelným opatřením patří management infekce virem Epsteina−Barrové (EBV), který za určitých (možná geneticky podmíněných) okolností funguje jako spouštěč RS.
Pro léčbu RIS zatím nejsou schváleny žádné chorobu modifikující léky (disease‑modifying drugs, DMDs). Situace připomíná stav koncem devadesátých let minulého století, kdy se diskutovalo, zda je správné léčit CIS. Další vývoj dal za pravdu těm, kteří časnou léčbu obhajovali. S každým měsícem neléčeného CIS (v současnosti již považovaného za klinickou RS) nemocný ztrácí neurony a RS postupně progreduje. Je u RIS odlišná prognóza? Pokud, jak naznačují studie [1,2], lze v 70–80 % léčbou zabránit nástupu klinických příznaků RS nebo jej oddálit, šlo by o nákladově efektivní postup, což ještě umocní blízký vstup generických přípravků.
RIS z pohledu studií
Proběhly dvě studie [1,2], které testovaly léčbu DMD u nemocných s RIS. Jednalo se o studii ARISE (dimetylfumarát versus placebo) a studii TERIS (teriflunomid versus placebo). Studie ARISE prokázala přínos DMD v prevenci a oddálení demyelinizačního onemocnění u RIS. Riziko vzniku prvního klinického příznaku bylo sníženo o 82 %. Dimetylfumarát neměl vliv na objem mozku během dvou let, ale pomohl udržet integritu mozkového kmene a míchy ve srovnání s placebem [1]. Druhá studie (TERIS) prokázala významně nižší riziko vzniku prvního klinického příznaku ve skupině s teriflunomidem oproti placebové větvi, a to se 72% snížením rizika klinické události [2]. Pozitivní vliv imunologické intervence na prodloužení intervalu do prvního klinického příznaku byl tak shledán v obou studiích, i když každá používala léčbu s odlišným mechanismem účinku.
Možnosti dalšího vývoje?
Farmakologická terapie by měla být (v budoucnosti) zahájena, když si je neurolog jist, že jde skutečně o RIS a diagnóza je doložena nálezem zkušeného neuroradiologa při použití správného protokolu (se zobrazením míchy a po aplikaci gadolinia).
- Pacient by měl být plně informován a souhlasit s léčbou, respektive být ochoten minimalizovat ovlivnitelné rizikové faktory.
- Musela by být zajištěna monitorace klinická, MR a výskytu nežádoucích účinků.
V McDonaldových kritériích se nyní objevuje termín preklinická RS, pro niž jsou typické časté zdravotní stesky (únava, bolesti hlavy, potíže s močením – symptomy dolních močových cest, anxieta, deprese, ale i častější žádost o preskripci antikoncepce a další) ve věku, kdy si mladí dospělí obvykle na svůj zdravotní stav nestěžují [8].
V březnu 2025 se v Praze konal prestižní kongres Controversies in Neurology (CONy 2025). Šlo o již 19. pokračování unikátní diskuse mezi vyzvanými špičkovými neurology z celého světa. Účastníci tak měli možnost sledovat názorové duely na kontroverzní témata. Jedním z nich byla otázka, zda je správné léčit radiologicky izolovaný syndrom. Stanovisko „pro“ obhajovala profesorka Eva Kubala Havrdová (Praha), která připojila k textu svůj komentář.
Myslím, že musíme mluvit o tom, co RIS ve skutečnosti je a jak se diagnostikuje. Známá publikace Heleny Tremlett [8] shrnuje trajektorii změn u RS od rizikových faktorů přes prodromální RS a RIS až po definitivní diagnózu RS. V současnosti již máme biomarkery pro rozvoj RS – lehké řetězce neurofilament, vysoké titry protilátek proti EBV a nízkou koncentraci vitaminu D.
Vstup generických léků sníží ekonomickou náročnost léčby, takže terapie by mohla být dostupná i pro pacienty s RIS, kteří ale splní přísná kritéria pro RIS. Léčbou lze oddálit první klinickou ataku o 70–80 %.
Možnosti správné diagnostiky RIS se v ČR zlepšují díky konsenzu neurologů a radiologů. Spolupracující radiolog je pro centra zabývající se diagnostikou a léčbou RS klíčový, protože nález na MR představuje hlavní biomarker aktivity RS. Ve Všeobecné fakultní nemocnici v Praze byl již schválen protokol podrobného vyšetření a sledování osob, u kterých bude RIS náhodně zjištěn. Předpokládáme rychlé rozšíření této metodiky do celé ČR, protože je nutné mít přehled o frekvenci výskytu RIS, aby mohla být zahájena adekvátní jednání s plátci. Předpokládáme významné zvýšení kvality života těchto osob a oddálení, nebo možná i zabránění vzniku jejich pozdější invalidity. Zároveň samozřejmě počítáme jak s poskytnutím dostatečných informací o managementu rizikových faktorů pro tyto osoby, tak s jejich psychologickou podporou. O to a o sběr dat se budou starat nadační fondy IMPULS a ReMuS.
prof. MUDr. Eva Kubala Havrdová, DrSc., Centrum pro demyelinizační onemocnění, Neurologická klinika 1. LF UK a VFN, Praha
Literatura
[1] Okuda DT, Kantarci O, Lebrun‑Frénay C, et al. Dimethyl Fumarate Delays Multiple Sclerosis in Radiologically Isolated Syndrome. Ann Neurol 2023; 93: 604−614.
[2] Lebrun‑Frénay C, Siva A, Sormani MP, et al. Teriflunomide and Time to Clinical Multiple Sclerosis in Patients With Radiologically Isolated Syndrome: The TERIS Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol 2023; 80: 1080−1088.
[3] Vaněčková M, Ryška P, Kubala Havrdová E. Radiologicky izolovaný syndrom (nová kritéria) – posun RS diagnostiky do preklinického stadia. Ces Radiol 2025; 79: 45−51.
[4] Okuda DT, Mowry EM, Beheshtian A, et al. Incidental MRI anomalies suggestive of multiple sclerosis: the radiologically isolated syndrome. Neurology 2009; 72: 800−805.
[5] Lebrun‑Frénay C, Okuda DT, Siva A, et al. The radiologically isolated syndrome: revised diagnostic criteria. Brain 2023; 146: 3431−3443.
[6] Oh J, Suthiphosuwan S, Sati P, et al. Cognitive impairment, the central vein sign, and paramagnetic rim lesions in RIS. Mult Scler J 2021; 27: 2199−2208.
[7] Azevedo CJ, Overton E, Khadka S, et al. Early CNS neurodegeneration in radiologically isolated syndrome. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2015; 2: e102.
[8] Tremlett H, Munger KL, Makhnai N. The Multiple Sclerosis Prodrome: Evidence to Action. Front Neurol 2022; 12: 761408.