Kyselina acetylsalicylová a specifika antiagregační léčby u diabetiků

Kyselina acetylsalicylová a specifika antiagregační terapie u pacientů trpících diabetes mellitus byly hlavními tématy sympozia společnosti PRO.MED.CS konaného pod názvem Co nového v protidestičkové léčbě? v rámci letošní XIX. jarní interaktivní konference SVL ČLS JEP. Přednášek na daná témata se ujali odborníci na slovo vzatí – profesor MUDr. Jan Bultas, CSc., z Ústavu farmakologie 3. LF UK a docentka MUDr. Debora Karetová, CSc., z II. interní kliniky kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN v Praze.

Kyselina acetylsalicylová v klinické praxi v roce 2025

Kyselina acetylsalicylová (ASA), která byla poprvé syntetizována před 125 lety, představuje nejúspěšnější lék v historii a v armamentáriu protidestičkových léků je s převahou nejčastěji používanou látkou.

ASA v organismu blokuje destičkovou cyklooxygenázu (COX), a tím zabraňuje tvorbě protrombotického tromboxanu A₂ (TXA₂), zároveň však blokuje syntézu vazodilatačně a antiagregačně působícího prostaglandinu E₂ a I₂ (PGE₂, PGI₂). Redukce syntézy TXA₂ ochromuje destičkovou hemostázu. Blokáda COX acetylací je ireverzibilní a bezjaderný trombocyt není schopen syntetizovat nový enzym k tvorbě TXA₂.

ASA je zároveň vlastní účinnou látkou i proléčivem. Kyselina acetylsalicylová se účastní acetylace řady proteinů (enzymů, strukturálních proteinů, receptorů ad.), má protidestičkový efekt, potencuje fibrinolýzu a její účinnost se projevuje už při nízkých dávkách. Kyselina salicylová je účinným metabolitem ASA, který zasahuje do transkripce genů a exprese řady enzymů, signálních proteinů aj. Má protizánětlivý, antipyretický a analgetický efekt, ovlivňuje kontrolu a proliferaci nádorů i metabolických pochodů a je účinná pouze ve vysokých dávkách.

Komedikace s inhbitory protonové pumpy

ASA je slabá kyselina s disociační konstantou (pKa) 3,5, tj. absorbuje se v nedisociované formě při pH < 3,5 v žaludku a proximálním duodenu. Rychle rozpustné formy ASA jsou dobře absorbovatelné, při léčbě inhibitory protonové pumpy (IPP) či při užití enterosolventních (ecASA) forem stoupá pH na > 3,5 a výrazně klesá dostupnost ASA. Přibližně 30 % pacientů je současně léčeno IPP a 35 % pacientů tzv. protektivními formami ASA (ecASA).

Může mít snížení dostupnosti ASA při podávání IPP i užití ecASA klinický význam? Studie založená na údajích z dánského národního registru doložila, že u pacientů po infarktu myokardu (IM), kteří užívali ASA a současně IPP, se zvýšilo riziko výskytu velkých kardiovaskulárních (KV) příhod o 46 % a zvýšila se rovněž mortalita a výskyt IM. Pokud však pacienti místo IPP užívali inhibitor histaminových receptorů (H₂R) famotidin, toto riziko se nezvýšilo [1].

V rámci duální protidestičkové léčby (dual antiplatelet therapy, DAPT) je u pacientů po IM používána kombinace ASA/klopidogrel. I zde je k dispozici řada studií a metaanalýz, které dokládají významný nárůst výskytu KV příhod při kombinaci této léčby s IPP. V jedné z těchto studií byl potvrzen vzestup celkové mortality o 28 %, KV mortality o 25 %, výskytu IM o 33 % a cévní mozkové příhody (CMP) o 60 %, výskyt gastrointestinálního (GI) krvácení přitom poklesl o 35 % [2].

Doporučené postupy nastavují pro přidání IPP k protidestičkové léčbě následující pravidla. V případě DAPT je to doporučeno u pacientů s anamnézou GI krvácení či s vysokým rizikem GI krvácení nebo při současné léčbě perorálními antikoagulancii, nesteroidními antiflogistiky či glukokortikoidy. V případě protidestičkové léčby v monoterapii má být zvážena individuální indikace IPP s ohledem na riziko GI krvácení (nízká úroveň doporučení) [3].

Primární prevence

Řada studií porovnává účinnost ecASA oproti placebu v primární a sekundární prevenci. Klinická sledování v primární prevenci (japonská, australská, novozélandská studie) nedoložila, že by přidání ecASA ke klasické léčbě zlepšilo prognózu pacientů [4–6]. Pouze studie ASCEND potvrdila, že v podskupině diabetiků se výskyt IM snížil o 12 % [7]. U pacientů v sekundární prevenci nebyl doložen žádný efekt ecASA [8].

Dominantní indikací ASA je profylaxe recidivy velkých aterotrombotických příhod. Metaanalýza sledování srovnávajících efekt ASA s placebem v této indikaci, která zahrnula 160 tisíc pacientů a 139 studií, přinesla data pro jednotlivé sekundárně preventivní indikace. V metaanalýze byl zaznamenán průměrný pokles recidivy cévních příhod o 22 % (pacienti po IM a s akutním IM, pacienti po CMP a s akutní CMP aj.). U podskupiny nemocných po IM (čítající 40 tisíc osob) byl zjištěn průměrný pokles recidivy příhod o 19 % [9]. Největší pokles počtu velkých KV příhod (major cardiovascular events, MACE) v souvislosti s léčbou různými dávkami ASA je spojen s užíváním optimální dávky ASA 75–100 mg (graf 1) [9,10].

Další indikací ASA je primární prevence výskytu ate­ro­trom­bo­tic­kých příhod u velmi rizikových osob. Doporučené postupy uvádějí, že v primární prevenci je lépe se vyhnout protidestičkové léčbě, pouze u pacientů s vysokým KV rizikem, diabetiků atp. je možno při nízkém riziku krvácení individuálně zvážit podání ASA.

V metaanalýze, která se zaměřila na primárně preventivní studie s rychle rozpustnou formou ASA a hodnotila pouze účinnost, avšak ne bezpečnost, byl zaznamenán významný pokles incidence všech velkých KV a cerebrovaskulárních příhod o 14 %, resp. IM o pětinu, což je podstatně méně než v sekundární prevenci [11].

Podle recentních dat z klinické praxe přidání ASA do fixní kombinace (tzv. polypill složená z jednoho statinu a dvou antihypertenziv) v rámci primární prevence i u rizikových nemocných dále zlepšuje prognózu pacientů. V metaanalýze tří studií s více než 18 tisíci probandy snížilo přidání ASA výskyt mace o 15 %, IM o 12 %, dalšího IM o 13 % a KV mortality o 22 % [12]. Lze tedy říci, že v současnosti při komplexní preventivní péči efekt ASA stále přetrvává.

ASA v doporučených postupech

Guidelines z roku 2023 pro léčbu akutních koronárních příhod doporučují při akutní koronární příhodě podávání kombinace ASA a blokátoru adenosindifosfátového receptoru (ADP) (síla doporučení IA) a DAPT (ASA + blokátor ADP) po perkutánní koronární intervenci s implantací stentu nejméně na tři měsíce (IIa) [13]. Guidelines z roku 2024 doporučují ASA v profylaxi aterotrombotických příhod v koronárním řečišti u chronických stavů po revaskularizaci či po IM (zpravidla přechod z DAPT na ASA) (IA) a při koronárním postižení bez IM (IB). Duální léčba (ASA + blokátor ADP) by měla trvat nejméně 1–3 měsíce, optimálně 12 měsíců, a při antikoagulační léčbě je optimální nejpozději po 12 měsících ukončit protidestičkovou léčbu (IB) [14]. ASA v profylaxi aterotrombotických příhod v periferním řečišti je doporučena (IA) u symptomatické ischemické choroby dolních končetin (ICHDK) jako alternativa klopidogrelu, u karotického postižení, revaskularizace (zpravidla DAPT). ASA má být zvážena (IIb) u asymptomatické ICHDK (alternativa klopidogrelu), v prevenci onemocnění periferních tepen (PAD), IM u rizikových osob a dále při postižení renální tepny a po revaskularizaci (zpravidla DAPT) [15]. V případě guidelines pro fibrilaci síní není protidestičková léčba jako alternativa léčby antikoagulační indikována (s výjimkou akutního koronárního syndromu, AKS) [16].

Otázka sekundární prevence a další výhody ASA

Nová klinická studie s ASA v sekundární prevenci není etická, jsou však naštěstí k dispozici i nová data. Tříleté sledování zaměřené na primární i sekundární prevenci zahrnulo 600 tisíc pacientů ze švédského preskripčního registru a analyzovalo nemocné léčené nejméně jeden rok ASA. Podle výsledků vedlo přerušení nebo ukončení léčby ASA k průměrnému zvýšení incidence KV příhod o 37 % (primární prevence 28 %, sekundární prevence 46 %). Toto riziko vzrůstalo brzy po vysazení ASA a přetrvávalo i v následujících letech a rovněž bylo doloženo v analýze podskupin (věk, pohlaví, primární či sekundární prevence, přítomnost diabetes mellitus atp.) [17].

Tyto výsledky potvrzují, že léčbu ASA je vhodné přerušovat pouze z vážných terapeutických důvodů, v opačném případě se záhy a zbytečně zhoršuje prognóza pacientů.

Kyselina acetylsalicylová má stejnou účinnost a bezpečnost jako klopidogrel, byl prokázán nižší výskyt rezistence na ASA v porovnání s klopidogrelem a také z pohledu nákladové efektivity se ASA jeví jako výhodnější [18]. ASA lze použít také jako prevenci tromboembolické nemoci. Dokládají to výsledky studie u pacientů, kteří byli klasicky léčeni po dobu jednoho roku po tromboembolické nemoci anti­ko­agu­lač­ní léčbou, a když odezněl vlastní vyvolávající faktor, byli převedeni na léčbu 100 mg ASA v rychlorozpustné formě. Relativní pokles recidivy tromboembolické nemoci dosáhl u těchto pacientů 47 %, na každých 22 léčených nemocných bylo zabráněno jedné embolické příhodě [19].

Dalším benefitem ASA je onkoprevence. Kyselina acetylsalicylová je jediným léčivem doporučeným k dlouhodobé nádorové profylaxi (zejména karcinomu tračníku) v rámci onkologických doporučených postupů. Podávání ASA není určeno k samostatné „onkoprevenci“, ale představuje výhodu při protidestičkové léčbě z důvodu profylaxe aterotrombotických příhod. Jedinou výjimkou je profylaktické podávání u hereditárního kolorektálního karcinomu (Lynchův syndrom) [20,21].

Metaanalýza 71 studií sledovala výskyt různých typů karcinomu při dlouhodobé léčbě ASA a významný pokles výskytu onemocnění byl zaznamenán především u kolorektálního karcinomu a karcinomu prsu (graf 2) [22].

Nejen observační studie, ale i randomizované, placebem kontrolované studie dokládají efekt ASA v profylaxi kolorektálního karcinomu. V jedné z nich bylo např. zjištěno snížení výskytu tohoto onkologického onemocnění o 44 % [23].

Shrnutí

Podávání ASA snižuje výskyt aterotrombotických příhod v sekundární prevenci o 20–30 % a v primární prevenci o 10–20 %. Její efekt i bezpečnost jsou srovnatelné s klopidogrelem, riziko významného krvácení bylo absolutně zvýšeno o 1 %. Analýza dat z registru doložila, že efekt ASA přetrvává v primární a sekundární prevenci i v současné době, ASA je účinná také v léčbě dlouhodobé, u žen, seniorů či diabetiků. Efekt ASA podávané ve formě enterosolventních tablet není doložen a komedikace s IPP její účinnost snižuje. Benefitem léčby ASA je nádorová chemoprofylaxe – jako „bonus“ v rámci profylaxe recidivy aterotrombotických příhod.

Antiagregační terapie u diabetických pacientů

Pacient s diabetes mellitus je považován za rizikového pro vznik trombózy. Na tomto riziku se podílí řada faktorů včetně hyperglykemie, deficientní sekrece inzulinu, asociovaných metabolických podmínek v podobě obezity, dyslipidemie a chronického zánětlivého stavu i dalších buněčných abnormalit. U diabetiků je zaznamenávána alterace krevních destiček i endoteliální dysfunkce, jež je zapříčiněna zvýšenou sekrecí von Willebrandova faktoru, TXA₂, inhibitoru plazminového aktivátoru 1 a sníženou expresí PGI₂, oxidu dusnatého a trombomodulinu, které mají vliv na aktivaci primární hemostázy, inhibici trombolýzy a aktivaci hemokoagulace. To vše vede k protrombotickému stavu, který může být v akutní fázi vystupňovaný a působí trombotické okluze, zřejmě je však přítomen i u chronických pacientů [24].

Antitrombotika se obecně dělí na protidestičkové léky, antikoagulačně působící léky a fibrinolytika. Zaměříme se na běžnou protidestičkovou inhibici prostřednictvím ASA, případně novějších blokátorů ADP. Krevní destička diabetika se ocitá v hyperglykemickém prostředí, čímž se mění funkce COX‑1 a je limitována kapacita k vazbě pro ASA, naopak tromboxanová aktivace je stále dostatečná. Svou roli zde hraje fenomén endoteliálního zánětu, který je charakteristický vzestupem hodnot volných radikálů a aktivací receptorů na povrchu trombocytu. Současně klesá tvorba oxidu dusnatého, což vede k nežádoucímu zvýšení tromboxanové aktivity, zvýšení obratu trombocytů a k další expresi trombocytárních receptorů. Hyperaktivace trombocytů je tedy klíčová, zároveň se snižuje účinnost v ochranné složce – oxidu dusnatém nebo PGI₂. Tyto procesy vedou v první fázi k vyšší adhezivitě a posléze k vyšší agregabilitě. U diabetických pacientů je dlouhodobě známo, že mají vyšší obrat destiček (3–4 dny vs. 5–7 dnů), který je příčinou kratšího efektu ASA i blokátorů ADP [25]. Pokud bychom se tedy u těchto nemocných rozhodovali pro léčbu ASA, nabízí se otázka, zda nezvážit její vyšší dávku, s ohledem na vyvážení přínosů a rizik.

Primární prevence u pacientů s diabetem

V primární prevenci je dle výsledků metaanalýzy uváděno při podávání ASA 12% snížení výskytu vážných vaskulárních příhod, v sekundární prevenci se uvádí redukce kolem 25 % [26].

V rámci primární prevence by měla být řešena otázka, zda by diabetik neměl být zohledňován v jiném režimu než nediabetik. K dispozici je řada publikací, doporučení a klíčových studií [24,27]. Avšak ve studiích se zařazením pacientů s diabetes mellitus 1. nebo 2. typu nebyly přesvědčivě potvrzeny výhody léčby ASA, tato hodnocení byla malá a neměla dostatečnou statistickou sílu. Nevýhodou velkých studií bylo pak použití ecASA [7,28].

Studie ASCEND, která porovnávala léčbu ASA s placebem, zařadila téměř 16 tisíc nemocných s diabetes mellitus 1. nebo 2. typu s mediánem sledování 7,4 roku. Zařazení pacienti neměli žádné KV onemocnění. Ukázalo se, že výskyt vážných vaskulárních příhod byl redukován o 12 %, ale došlo k jistému vzestupu výskytu krvácení (4,1 % ve skupině s ASA vs. 3,2 % v placebové skupině) [7].

Při rozhodování o léčbě je důležité zhodnotit, čemu chceme u konkrétního pacienta s diabetem zabránit. Nemocné lze zařadit do určitého rizikového pásma podle skórovacího systému Evropské kardiologické společnosti (ESC – SCORE2­‑Diabetes). Pokud se pacient nachází v pásmu s rizikovostí 10 % a více, hrozí mu v dalších letech vysoký podíl vaskulárních příhod (obr. 1) [27]. Pro tyto účely je možné využít konkrétní kalkulátor na www.mdcalc.com, do něhož se zadávají příslušné hodnoty (např. hodnoty krevního tlaku, celkový cholesterol, glykovaný hemoglobin, odhadovaná glomerulární filtrace atd.).

Podle výsledků studie ASCEND by u pacientů s diabetes mellitus bez symptomatiky aterosklerotického KV onemocnění měla být zvažována léčba ASA (75–100 mg) např. u nemocných s ≥ 50% stenózou vnitřní karotidy. Asymptomatičtí diabetičtí pacienti s dokumentovaným aterosklerotickým postižením (ve vyšším KV riziku) mohou mít z terapie ASA prospěch, je tedy klíčové indikovat tuto léčbu individuálně [7].

Sekundární prevence u pacientů s diabetem

V sekundární prevenci jsou důležitým vodítkem doporučené postupy, především pro léčbu PAD [15]. Mimo oblast periferního arteriálního řečiště zmínila docentka Karetová např. problematiku stenóz, jež jsou považovány za signifikantní při podílu 70 % a více, a je tedy u nich zahajována léčba, pouze u karotických stenóz činí tento podíl 50 % a více. V případě ischemické choroby srdeční (ICHS) je velice důležité rozlišovat, jestli je pacient ve fázi akutního stavu, nebo se jedná o pacienta chronického. Léčba je modifikována v situaci, kdy má nemocný indikaci pro perorální antikoagulační léčbu z důvodu fibrilace síní nebo stavu po plicní embolii.

Co zvažujeme u antitrombotické léčby

Akutní stavy jsou protrombogenní především na počátku, volí se tedy intenzivnější medikace (DAPT), zejména po AKS (perkutánní koronární intervence i koronární bypass), po dobu jednoho roku. Po periferní intervenci se DAPT podává dočasně po dobu jednoho měsíce (např. v případě iktu).

U chronických stavů je většinou dlouhodobě podávána jen monoterapie, pokud je u pacienta indikována perorální an­ti­ko­agu­la­ce, většinou tato postačuje (antiagregans je užíváno pouze po výkonu a krátce). Rizikové stavy z důvodu reischemie (reokluze) vyžadují DAPT (ASA + klopidogrel, ASA + rivaroxaban).

Pokud existuje vysoké riziko krvácení, je třeba se pokusit o odstranění jeho příčiny. Dále je důležité hledání bezpečných postupů (volba přípravku), ev. snížení dávky léku, případně zkrácení délky podávání medikace.

Neméně významnou oblastí je u pacientů s diabetem prevence GI krvácení. Podle doporučených postupů se IPP u těchto nemocných podávají rutinně pouze při nutné kombinaci antitrombotik, avšak v případě monoterapie je třeba je zvažovat velmi individuálně. Klopidogrel by neměl být kombinován s omeprazolem a esomeprazolem [27]. Je třeba brát v úvahu také určitá rizika navození krvácení, k nimž patří věk nad 65, resp. 75 let, předchozí GI krvácení, známá vředová choroba, komedikace s nesteroidními antiflogistiky, kortikosteroidy, antikoagulancii a selektivními inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, konzumace alkoholu, kuřáctví, hepatopatie, renální dysfunkce a anémie.

Shrnutí

Diabetes mellitus 2. typu představuje prokoagulační stav, který je spojen s endoteliální dysfunkcí, hyperkoagulačním stavem a poruchou fibrinolýzy a u něhož dominuje vyšší aktivace a zvýšený obrat trombocytů. V případě diabetes mellitus 1. typu se KV riziko rozvíjí pozvolněji.

V primární prevenci má být podávání protidestičkové léčby (ASA) zváženo u vysoce rizikových pacientů. V sekundární prevenci je ASA základním pilířem léčby. Lépe je preferovat běžné formy ASA, které se snáze absorbují v žaludku, mají rychlý nástup účinku a vyšší dostupnost. Duální antiagregační terapie podávaná u ICHS musí být v souladu s doporučenými postupy. U diabetických pacientů s PAD je léčba chronických stavů realizována ASA nebo klopidogrelem a duální léčba pouze dočasně, např. po stentingu. U vysoce rizikových nemocných je ke zvážení kombinace ASA a rivaroxabanu v dávce 2× 2,5 mg (dle studie COMPASS s výrazným benefitem pro diabetiky), pokud není přítomno vyšší riziko krvácení. Antikoagulační léčba se u diabetes mellitus podává podle zavedených doporučení. U pacientů s diabetem je žádoucí častěji sledovat komedikaci, krevní obraz, funkci ledvin, hmotnost a další parametry.

Literatura

1. Charlot M, Grove EL, Hansen PR, et al. Proton pump inhibitor use and risk of adverse cardiovascular events in aspirin treated patients with first time myocardial infarction: nationwide propensity score matched study. BMJ 2011; 342: d2690.
2. Lone A, Khan S, Riaz H, et al. Meta‑analysis of use of proton pump inhibitors with dual antiplatelet therapy after acute coronary syndrome. Eur Heart J 2018; 39(Suppl 1): ehy563.3355.
3. Levine GN, Bates ER, Blankenship JC, et al. 2011 ACCF/AHA/SCAI Guideline for Percutaneous Coronary Intervention: A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions. Circulation 2011; 124: e576–e649.
4. Ikeda Y, Shimada K, Teramoto T, et al. Low‑dose aspirin for primary prevention of cardiovascular events in Japanese patients 60 years or older with atherosclerotic risk factors: a randomized clinical trial. JAMA 2014; 312: 2510‒2520.
5. Studie ARIVE. Dostupné na: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr‑search/trial/2006‑003622‑29/results
6. Studie ASPREE. Dostupné na: https://aspree.org/aus/
7. Bowman L, Mafham M, Wallendszus K, et al. Effects of Aspirin for Primary Prevention in Persons with Diabetes Mellitus. N Engl J Med 2018; 379: 1529–1539.
8. Fowkes FG, Price JF, Stewart MCW, et al. Aspirin for Prevention of Cardiovascular Events in a General Population Screened for a Low Ankle Brachial Index. A Randomized Controlled Trial. J Am Med Assoc 2010; 303: 841–848.
9. Antithrombotic Trialistsʼ Collaboration. Collaborative meta‑analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002; 324: 71–86.
10. Hennekens CH. Update on aspirin in the treatment and prevention of cardiovascular disease. Am J Manag Care 2002; 8(22 Suppl): S691–700.
11. Bartolucci AA, Tendera M, Howard G. Meta‑Analysis of Multiple Primary Prevention Trials of Cardiovascular Events Using Aspirin. Am J Cardiol 2011; 107: 1796 –1801.
12. Joseph P, Roshandel G, Gao P, et al. Fixed‑dose combination therapies with and without aspirin for primary prevention of cardiovascular disease: an individual participant data meta‑analysis. Lancet 2021; 398: 1133–1146.
13. Byrne RA, Rossello X, Coughlan JJ, et al. 2023 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes: Developed by the task force on the management of acute coronary syndromes of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2023; 44: 3720–3826.
14. Vrints C, Andreotti F, Koskinas KC, et al. 2024 ESC Guidelines for the management of chronic coronary syndromes: Developed by the task force for the management of chronic coronary syndromes of the European Society of Cardiology (ESC) Endorsed by the European Association for Cardio‑Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J 2024; 45: 3415–3537.
15. Mazzolai L, Teixido‑Tura G, Lanzi S, et al. 2024 ESC Guidelines for the management of peripheral arterial and aortic disease. Eur Heart J 2024; 45: 3538–3700.
16. Van Gelder IC, Rienstra M, Bunting KV, et al. 2024 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio‑Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J 2024; 45: 3314–3414.
17. Sundström J, Hedberg J, Thuresson M, et al. Low‑Dose Aspirin Discontinuation and Risk of Cardiovascular Events A Swedish Nationwide, population‑Based Cohort Study. Circulation 2017; 136: 1183–1192.
18. Schleinitz MD, Weiss JP, Owens DK. Clopidogrel versus aspirin for secondary prophylaxis of vascular events: a cost‑effectiveness analysis. Am J Med 2004; 116: P797–806.
19. Brighton TA, Eikelboom JW, Mann K, et al. Low‑dose aspirin for preventing recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med 2012; 367: 1979–1987.
20. Chan AT, Ladabaum U. Where Do We Stand With Aspirin for the Prevention of Colorectal Cancer? The USPSTF Recommendations. Gastroenterology 2016; 150: 14–18.
21. Bibbins‑Domingo K, U.S. Preventive Services Task Force. Aspirin Use for the Primary Prevention of Cardiovascular Disease and Colorectal Cancer. Ann Intern Med 2016; 164: 836–845.
22. Elwood PC, Pickering J, Morgan G, et al. Systematic review update of observational studies further supports aspirin role in cancer treatment: Time to share evidence and decision‑making with patients? PLoS ONE 2018; 13: e0203957.
23. Burn J, Sheth H, Elliott F, et al. Cancer prevention with aspirin in hereditary colorectal cancer (Lynch syndrome), 10‑year follow‑up and registry‑based 20‑year data in the CAPP2 study: a double‑blind, randomised, placebo‑controlled trial. Lancet 2020; 395: 1855–1863.
24. Ajjan RA, Kietsiriroje N, Badimon L, et al. Antithrombotic therapy in diabetes: which, when, and for how long? Eur Heart J 2021; 42: 2235–2259.
25. Rivas Rios JR, Franchi F, Rollini F, Angiolillo DJ. Diabetes and antiplatelet therapy: from bench to bedside. Cardiovasc Diagn Ther 2018; 8: 594–609.
26. Baigent C, Blackwell L, Collins R, et al. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta‑analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2009; 373: 1849–1860.
27. Marx N, Federici M, Schütt K, et al. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiovascular disease in patients with diabetes: Developed by the task force on the management of cardiovascular disease in patients with diabetes of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2023; 44: 4043–4140.
28. Del Bianco‑Rondeau M, Robert‑Halabi M, Bloom S, et al. Aspirin for Primary Cardiovascular Prevention in Patients with Diabetes: Uncertainties and Opportunities. Thromb Haemost 2022; 122: 1443–1453.