Kyselina ursodeoxycholová a její síla v terapii

Kyselina ursodeoxycholová – sekundární žlučová kyselina vyskytující se ve žluči medvědovitých šelem, podle čehož dostala své jméno – se už řadu desetiletí používá při léčbě patologických stavů žlučových cest a chronických onemocnění jater. Na toto léčivo se zaměřilo sympozium společnosti PRO.MED.CS v rámci 52. májových hepatologických dnů, které se konaly 19.–21. května 2025 v Hotelu Thermal v Karlových Varech.

Žlučové kyseliny v centru pozornosti – od biochemie po mikrobiom

Souvislostmi mezi metabolismem žlučových kyselin a mikrobiomem se v úvodní prezentaci zabýval prof. MUDr. Libor Vítek, Ph.D., MBA, ze IV. interní kliniky a Ústavu lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky 1. LF UK a VFN v Praze.

Přednášející nejprve komentoval schéma biosyntézy žlučových kyselin, které vznikají z cholesterolu za pomoci dvou biosyntetických drah v lidském organismu – klasické (neutrální) a alternativní (kyselé). Produkty tohoto procesu jsou primárně žlučové kyseliny cholová a chenodeoxycholová. Metabolismus žlučových kyselin je velmi unikátní v tom smyslu, že jejich syntéza a exkrece stolicí jsou v rovnováze. Žlučový pool tvoří zhruba 3 g a žlučové kyseliny obíhají v enterohepatální cirkulaci prostřednictvím aktivního transportu konjugovaných žlučových kyselin v distálním ileu (obr. 1). V souvislosti se žlučovým poolem upozornil profesor Vítek na to, že při léčbě pacientů s různými cholestatickými syndromy kyselinou ursodeoxycholovou (UDCA) je běžně používána dávka až 1 500 mg (v závislosti na hmotnosti nemocného), jedná se tedy o 50% navýšení celkového poolu žlučových kyselin.

Žlučové kyseliny představují látky s detergentními účinky, podílejí se na digesci tuků a vzhledem ke svému charakteru mají i funkce „endokrinní“, působí na řadu nukleárních a současně také cytoplazmatických receptorů. Jejich působení se projevuje v trávicím traktu, především v játrech, pankreatu a střevě, ve štítné žláze, kardiovaskulárním systému, tukové tkáni atd.

Střevní mikrobiom

K našim znalostem o primárních, sekundárních a terciárních žlučových kyselinách přibyly v posledních letech na základě výzkumů poznatky o obrovském množství biochemických entit na bázi žlučových kyselin, které souvisejí se střevním mikrobiomem [1].

Lidské tělo se skládá ze zhruba 10 bilionů buněk a na každou lidskou buňku připadá 10 bakterií. Bakteriální genom je více než stokrát větší v porovnání s genomem svého hostitele. Bakterií máme v našem trávicím traktu v množství více než 1 kg v závislosti na tělesné hmotnosti. Člověk během svého života zkonzumuje 50–100 tun potravy a denně sníme 1–2 kg potravy, vypijeme 2 l tekutin a vyloučíme 0,5–1 l žluči do tenkého střeva. Všechny tyto procesy ovlivňují střevní mikrobiom a také jsou jím ovlivňovány. Symbióza člověka s mikroorganismy trvá přes 15 milionů let, tedy přibližně 300 000 lidských generací a miliardy generací mikroorganismů. Uvádí se, že tato symbióza (zejména rozvoj tolerance k mikroorganismům) je považována za hlavní důvod spektakulárního úspěchu savců v evolučním boji, především býložravců, protože mikrobiom masožravců a býložravců se významně liší [2].

Střevní bakterie mají mnoho funkcí. Produkují energii a spolupodílejí se na patogenezi obezity, hlavně prostřednictvím mastných kyselin s krátkým řetězcem (short chain fatty acids, SCFA). Střevní bakteriom ovlivňuje imunitní funkce přes toll‑like receptory a metabolismus žlučových kyselin, hovoří se dokonce o tzv. sterolbiomu. Střevní bakterie mají vliv na kancerogenezi kolorektálního a hepatocelulárního karcinomu i na steroidogenezi (některé jsou schopny produkovat steroidní hormony). V této oblasti existuje mnoho fyziologických a patofyziologických souvislostí s mozkem i s dalšími orgány. Jednoznačný je vztah tzv. gut‑brain osy k poruchám nálady, depresím, psychiatrickým nemocem. Receptory pro chuť a čich máme v tenkém i tlustém střevě (ale také v ledvinách a plicích). Aktivací receptorů pro SCFA dochází mimo jiné např. k produkci glukagonu podobného peptidu 1 (GLP‑1). Střevní mikrobiom se v neposlední řadě podílí na biotransformaci xenobiotik a produkuje vitamin K [3,4].

Zajímavý je také vztah mezi glykokonjugáty a taurokonjugáty žlučových kyselin. Například hlavní primární žlučová kyselina cholová vytváří komplexy s glycinem a taurinem v poměru 3 : 1. Avšak tento poměr neplatí zdaleka u všech jedinců – u nativních Afričanů s převahou rostlinné stravy činí 9 : 1 ve prospěch glycinu, u osob na tzv. Western diet, tedy západních populací, je tento poměr opačný: 0,1 : 1 [5,6].

Termínem archeon označujeme evolučně staré mikroorganismy, které mají své biologické funkce. Autoři práce, která zkoumala asi 1 200 takových archeobakterií, zjistili, že značná část z těchto bakterií má enzym označovaný jako BSH (bile salt hydrolase, hydroláza solí žlučových kyselin) [7]. Tento enzym štěpí soli žlučových kyselin a uvolňuje aminokyseliny (glycin, taurin) od steroidního jádra žlučových kyselin, což má svoje patofyziologické konsekvence.

Interakce žlučových kyselin a mikrobiomu

Žlučové kyseliny ovlivňují složení střevního mikrobiomu, a to přímými antimikrobiálními účinky a nepřímo indukcí produkce některých antimikrobiálních peptidů. Jak už bylo zmíněno, sekundární žlučové kyseliny deoxycholová a litocholová jsou ko‑kancerogeny pro kolorektální a hepatocelulární karcinom, ale mají také vztah k cholesterolové litiáze a k jaterní steatóze asociované s metabolickou dysfunkcí (metabolic dysfunction‑associated steatotic liver disease, MASLD) [8].

Žlučové kyseliny mají baktericidní účinky lišící se v závislosti na tom, o kterou kyselinu se jedná. Deoxycholát a chenodeoxycholát mají tyto účinky nejvyšší, zatímco u minoritních kyselin je efektivita nižší [9,10]. Jedna z publikovaných prací dokonce popsala souvislost UDCA a patogeneze infekce koronavirem, kdy UDCA blokuje angiotenzin konvertující enzym II a tím brání vychytávání viru hostitelskou buňkou [11].

Obrázek 2 znázorňuje, jak žlučové kyseliny interagují se střevním mikrobiomem [12]. Enzym cholesterol 7α‑dehydroxyláza vyrábí z cholátu a chenodeoxycholátu sekundární žlučové kyseliny v lumen trávicího traktu a vytváří z nich deoxycholát a litocholát. Tuto vlastnost má pouze zlomek všech bakterií [13]. Enzym 7α‑epimeráza z chenodeoxycholátu vyrábí endogenně vznikající UDCA. Existuje rovněž enzym, který dehydroxyluje UDCA v poloze 7β a transformuje ji na litocholát. S tím jsou spojeny patofyziologické konsekvence, kdy jedna z prací popsala u pacientů s primární sklerozující cholangitidou (PSC) léčených vysokou dávkou UDCA nepříznivý průběh choroby. V krevním séru těchto pacientů byly zjištěny vysoké koncentrace litocholátu, a to pravděpodobně právě z toho důvodu, že UDCA se metabolizovala na litocholát [14]. Také další práce uvádějí jako vhodnou blokaci metabolizace UDCA na litocholát a navrhují farmakologické postupy [3].

Bakterie metabolizují žlučové kyseliny různými způsoby. Například deoxycholát je metabolizován bakterií Ruminococcus gnavus na 3‑oxo‑deoxycholát, a posléze vzniká 3‑β‑hydroxydeoxycholát. Finální metabolit ovlivňuje tvorbu periferních regulačních T lymfocytů, uvažuje se tedy o tom, že je takto ovlivňován imunitní systém [15,16]. Dokonce také bilirubin působí na metabolismus žlučových kyselin – např. tvorbu tauroursodeoxycholové kyseliny z taurochenodeoxycholátu [17]. I zde jsou třeba další studie pro prozkoumání těchto procesů.

Kyselina ursodeoxycholová restauruje střevní mikrobiom, což bylo popsáno v řadě studií u dysbiózy asociované s primární biliární cholangitidou (PBC) i PSC, u pacientů s cholelitiázou i u pacientů s idiopatickými střevními záněty (inflammatory bowel disease, IBD) [18–20]. UDCA rovněž zlepšuje složení střevního mikrobiomu u pacientů s adenomatózními polypy, inhibuje růst Clostridium difficile, restauruje střevní mikrobiom u myší s MASLD (dle experimentální práce), zlepšuje střevní mikrobiom u pacientů s intrahepatální cholestázou [21–25].

Již bylo zmíněno, že existují tisíce a více biochemických entit a metabolitů žlučových kyselin a žlučové kyseliny jsou schopny vytvářet komplexitu s různými aminokyselinami [26,27]. Jedna z prací prokázala, že sérové koncentrace taurodeoxycholátu predikují klinicky signifikantní portální hypertenzi [28]. Ukazuje se, že žlučové kyseliny mohou být markery a pravděpodobně také patogenními faktory pro rozvoj těchto onemocnění. Jiná práce doložila, že určité spektrum sérových žlučových kyselin je asociováno s kardiální dysfunkcí u jaterní cirhózy [29].

Střevní mikrobiom lze tedy pojímat jako terapeutický cíl. Dietou je možné indukovat změny střevního mikrobiomu, stejně tak použitím prebiotik, probiotik a synbiotik [30,31]. Probiotikum celastrol, triterpen z rostliny Tripterygium wilfordii používané v tradiční čínské medicíně pro údajné protinádorové účinky, ovlivňuje metabolismus žlučových kyselin [32]. Probiotika fungují jako modulátory metabolismu žlučových kyselin v trávicím traktu – např. fermentované potraviny, které jsou dnes již považovány za superpotraviny [33].

Také antibiotika výrazně ovlivňují střevní mikrobiom a tím i některé patogenní mechanismy. Například polymyxin B a metronidazol mají antisteatotický efekt u totální parenterální výživou indukované steatózy, podobný účinek má rovněž rifaximin i amfotericin B [34–36]. Střevní mikrobiotu ovlivňuje dokonce i metformin [37] a samozřejmě v poslední době často diskutovaná fekální transplantace.

Shrnutí

Střevní mikrobiom hraje důležitou úlohu v patogenezi celé řady onemocnění, ovlivňuje metabolismus žlučových kyselin a je současně ovlivňován žlučovými kyselinami. Kyselina ursodeoxycholová má pozitivní vliv na složení střevního mikrobiomu, což se spolupodílí na jejích terapeutických účincích, je však třeba získat další data. Existuje řada možností modulujících metabolismus žlučových kyselin a mikrobiom má velký potenciál ovlivnit patogenezi MASLD, obezity, diabetes mellitus i kardiovaskulárních onemocnění.

Mechanismus účinku UDCA, terapeutické indikace a aktuální klinická data

Následné prezentace věnované UDCA se ujal MUDr. Václav Šmíd, Ph.D., ze IV. interní kliniky – kliniky gastroenterologie a hepatologie 1. LF UK a VFN v Praze.

Žlučové kyseliny mají mnohočetné účinky [38] a v posledních 20 letech jsou v oblasti nových poznatků popisovány dvě zásadní oblasti jejich fungování. Zaprvé je to vliv na imunitní děje, kdy žlučové kyseliny inhibují bakteriální translokaci, snižují riziko endotoxemie, zvyšují expresi defenzinů a zlepšují hojení tračníku po operacích [39–42]. Druhým významným objevem je, že žlučové kyseliny fungují jako endokrinní molekuly, které se váží na specifické receptory (nukleární, cytosolové nebo i membránové) a spouštějí celou řadu signalizačních kaskád. Vykazují tak pleiotropní účinky a zasahují do mnoha metabolických drah [43,44].

Kyselina ursodeoxycholová je tělu vlastní molekula a byla poprvé popsána a izolována ve žluči velkých savců. Naše žluč se skládá ze žlučových kyselin, primárně chenodeoxycholové, cholové a deoxycholové, UDCA je zastoupena 3–4 % z celkového poolu žlučových kyselin. Její zásadní vlastností je, že je výrazně hydrofilnější než ostatní žlučové kyseliny. Je to dáno její strukturou ve formě epimeru chenodeoxycholové kyseliny (pozice 7), obrázek 3. Struktura UDCA byla známa už před druhou světovou válkou, podrobněji byla popsána v padesátých letech. Začátek „zlatého věku“ UDCA se datuje k sedmdesátým letům, v průběhu osmdesátých let pak dosáhla klinického využití, prvně jako molekula, která je účinná v disoluci žlučových kamenů. Přelom nastal v roce 1998, kdy americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) schválil UDCA pro léčbu PBC [45–47].

K hlavním účinkům UDCA patří ochrana cholangiocytů, stimulace hepatobiliární sekrece a současně ochrana hepatocytů proti apoptóze, která je často indukována cytotoxičtějšími žlučovými kyselinami [48,49].

„Pokud u pacienta zahájíme léčbu pomocí UDCA, je třeba mít na paměti, že zásadním způsobem zasahujeme do složení jeho žluči. Podle literatury se podíl 3–4 % mění na 50–60 %. Klinická data z našeho pracoviště dokládají, že v séru to bývá ještě mnohem víc – 80–90 %. Ale je potřeba zdůraznit, že koncentrace původně dominantních žlučových kyselin zásadně klesá a mění se pouze podíl UDCA,“ vysvětlil MUDr. Šmíd.

Mezi nejvýznamnější důsledky změny poolu žlučových kyselin patří [48]:

1. změna hydrofilního indexu žluči bez změny celkové koncentrace žlučových kyselin v séru (UDCA snižuje toxicitu původně dominantních endogenních žlučových kyselin);
2. inhibice apoptózy a nekrózy na několika úrovních;
3. modulace exprese jaterních transportérů a enzymů zapojených do syntézy žlučových kyselin;
4. podpora tvorby bikarbonátového deštníku ve žlučových cestách;
5. protizánětlivé a imunoregulační účinky.

Indikace pro terapeutické využití UDCA v ČR

V České republice je léčba UDCA schválena pro disoluci nekalcifikovaných cholesterolových žlučových kamenů. Navíc UDCA v prevenci tvorby žlučových kamenů snižuje náklady na zdravotní péči [50] a funguje jako prevence vzniku litiázy u pacientů, kteří podstupují intervence k redukci hmotnosti [51].

Zcela zásadní je význam UDCA v léčbě PBC, u níž je lékem první volby a data o její prospěšnosti a efektivitě jsou nezpochybnitelná. Časné zahájení léčby pomocí UDCA maximalizuje její příznivé účinky. UDCA signifikantně zpomaluje progresi onemocnění (oproti placebu) a doporučuje se pacientům s abnormální aktivitou jaterních enzymů bez ohledu na histologické stadium [52,53].

V případě PSC je tento závěr nekonkluzivní, doporučené postupy UDCA v zásadě plošně nedoporučují, ale udávají, že bychom u těchto pacientů měli postupovat přísně individuálně, tzn. podle aktivity jaterních testů a dalších komplikací a komorbidit [54].

UDCA je indikována u hepatitid různé etiologie s cholestatickým syndromem a u reaktivní gastritidy při duodenogastrickém refluxu, při poruchách jater a žlučových cest u cystické fibrózy u dětí (6–18 let).

Při léčbě UDCA je třeba dodržet doporučené dávkování 12–15 mg/kg.

Použití v dalších oblastech

Existuje řada prací, které zkoumají UDCA i v jiných oblastech. Ukazuje se, že UDCA má vliv na periferní cévní rezistenci a zlepšuje periferní průtok krve [55]. Snižuje riziko lékového poškození jater a ovlivňuje mikrobiom a další parametry, zřejmě tedy může působit i na kardiometabolická rizika, to však vyžaduje další zkoumání [56]. UDCA působí chemopreventivně, u pacientů s chronickými střevními onemocněními zřejmě oddaluje vznik některých neoplazií, což je dáno úrovní snížení aktivace cytokinové kaskády a následně proonkogenních kaskád [47].

Často se diskutuje otázka terapie UDCA u MASLD. UDCA signifikantně snižuje hodnoty jaterních testů u řady chronických jaterních onemocnění. Je k dispozici řada prací, které studují vliv UDCA na vývoj MASLD [57–59]. Jedna z nich rozdělila pacienty s MASLD na tři skupiny dle aktivity, resp. zvýšených hodnot jaterních testů: s cholestatickým rysem, hepatocelulárním rysem (tedy se spíše vyšší hodnotou alaninaminotransferázy [ALT] a aspartátaminotransferázy [AST]) a se smíšeným vzorcem [60]. Autoři sledovali riziko výskytu hlavních komplikací spojených s játry a výsledky jsou velmi překvapivé. Pacienti s cholestatickým vzorcem se výrazně liší, přítomnost cholestatického vzorce předpovídá významně vyšší riziko jaterních komplikací. K potvrzení těchto závěrů jsou však třeba další, zejména prospektivní studie.

Kazuistika

V závěru prezentoval MUDr. Šmíd zajímavou kazuistiku mimo běžné indikace UDCA. Týkala se pacienta narozeného v roce 2000, dosud nestonajícího studenta vysoké školy. Pacient měl dlouhodobě vyšší hodnoty jaterních testů (minimálně dva roky). Ambulantní gastroenterolog provedl pouze základy vyšetření (opakování jaterních testů) a tranzientní elastografii a pacientovi doporučil vyšetření na imunologii. Pacienta mezitím postihly vysoké horečky, které ne­ode­zní­va­ly. Praktickým lékařem byl proto odeslán na infekční oddělení, kde široký panel všech vyšetření prokázal infekci virem Epsteina–Barrové (EBV) a zároveň „lehkou hepatopatii nejasné etiologie s výraznou poruchou autoprotilátek“ (pozitivita ANA, SMA) a nemocnému byla předepsána antibiotika. Po několika týdnech od odeznění horeček však přetrvávaly vysoké hodnoty jaterních testů a pacient byl praktickým lékařem odeslán do Všeobecné fakultní nemocnice. Zde bylo na základě doposud získaných výsledků vysloveno podezření na autoimunitní hepatitidu a byly provedeny kompletní odběry s cílem vyloučit jiné vzácné jaterní onemocnění. Následně bylo rozhodnuto o provedení necílené jaterní biopsie. Patolog nález jednoznačně uzavřel jako autoimunitní hepatitidu. Po zahájení kortikoterapie došlo u nemocného k zásadnímu poklesu aktivit ALT, AST a během několika měsíců i k poklesu sérových hodnot gamaglobulinů a poté k úplné normalizaci aktivity ALT, AST. Při dalších kontrolách však přetrvávala vysoká aktivita gama‑glutamyltransferázy (GGT), z tohoto důvodu byla zahájena léčba pomocí UDCA. Při dalších kontrolách pak u pacienta došlo k úplné normalizaci aktivity GGT a tento stav trvá.

Shrnutí

Kyselina ursodeoxycholová má klíčové místo v léčbě cholestatických jaterních onemocnění. Její pleiotropní mechanismus účinku zahrnuje cytoprotektivní, imunomodulační, protizánětlivý a anticholestatický efekt. Má široké terapeutické využití (disoluce nekalcifikovaných žlučových kamenů, PBC, cholestatické syndromy, hepatitida různé etiologie s cholestatickým syndromem, reaktivní gastritida při duodenogastrickém refluxu ad.). Podává se obvykle v dávce 12–15 mg/kg/den perorálně a má vynikající bezpečnostní profil a dobrou toleranci s minimem nežádoucích účinků.

Léčba cholestatických a metabolických jaterních onemocnění v kazuistikách

Interaktivními kazuistikami s možností hlasování o diagnóze a postupu terapie provedla publikum MUDr. Libuše Husová, Ph.D., z Centra kardiovaskulární a transplantační chirurgie Brno.

Kazuistika 1

Žena narozená v roce 1957 měla od roku 2009 zvýšené hodnoty jaterních testů zjištěné v rámci kontrol u praktického lékaře. Nebyla sledována ani odeslána na vyšetření, pouze v roce 2021 byla odeslána na alergologii z důvodu svědění kůže, alergie však nebyla prokázána. Žena se s ničím neléčila, léky neužívala, alkohol konzumuje pouze příležitostně (1 dcl vína měsíčně). Z objektivního nálezu zmiňujeme: hmotnost/výška 69 kg/170 cm (BMI 23,88 kg/m² – v normě), normostenická bez nadváhy, bez zjevné patologie. Podle odběrů u alergologa celkově převládal cholestatický rys. V laboratorním vyšetření zjištěn nález elevace hodnot ALT, alkalické fosfatázy (ALP), GGT.

Pacientka byla odeslána do hepatologické ambulance spolupracujícím alergologem a bylo provedeno došetření. Byly zjištěny výrazně pozitivní protilátky AMA‑M2 IgG 283 U/ml, vysoká hodnota IgM 4,3 g/l. Byla vyloučena etiologie virová a střádavé choroby, výsledky elastografie na hranici normy. Na ultrasonografii břicha bylo zjištěno: Játra normální velikosti, parenchym difuzně vyšší echogenity při steatóze v.s., bez ložiskových změn v přehledném rozsahu parenchymu jater. Žlučník přiměřené velikosti, s tenkou stěnou, bez patrných konkrementů. Žlučové cesty nejsou rozšířeny. Pankreas v přehledném rozsahu v oblasti těla lipomatózní, bez dilatace duktu. Slezina nezvětšená.

Z laboratorních hodnot bilirubin celkový 10,6 µmol/l, cholesterol celkový 5,06 mmol/l, triacylglyceroly 0,66 mmol/l, AST 0,82 µkat/l, ALT 1,34 µkat/l, ALP 3,66 µkat/l, GGT 5,99 µkat/l, bílkoviny celkové 70,4 g/l, albumin 45,0 g/l, C‑reaktivní protein (CRP) 2,7 mg/l, karbohydrát‑deficientní transferin (CDT) negativní. V jaterních testech tedy nadále přetrvávala cholestáza.

U pacientky byla stanovena diagnóza PBC (splnila dvě ze tří diagnostických kritérií – ALP > 1,5 × ULN, pozitivní antimitochondriální protilátky, AMA‑M2). Byla zahájena terapie UDCA v dávce 1 000 mg/den.

V únoru 2025 byly zjištěny tyto laboratorní hodnoty: sodík 137 mmol/l, draslík 4,3 mmol/l, chloridy 106 mmol/l, vápník 2,35 mmol/l, fosfáty 1,02 mmol/l, glukóza 5,2 mmol/l, močovina 3,2 mmol/l, kreatinin 71 µmol/l, glomerulární filtrace odhad dle CKD‑EPI 1,27 ml/s/1,73 m², kyselina močová 270 µmol/l, bilirubin celkový 11,6 µmol/l, cholesterol celkový 5,09 mmol/l, triacylglyceroly 1,07 mmol/l, HDL cholesterol 1,70 mmol/l, LDL cholesterol 2,88 mmol/l, non‑HDL cholesterol 3,39 mmol/l, AST 0,46 µkat/l, ALT 0,65 µkat/l, ALP 1,75 µkat/l, GGT 0,95 µkat/l, bílkoviny celkové 69,0 g/l, albumin 46,8 g/l. Pacientka tedy měla vyšší hodnoty cholesterolu, bylo ale téměř dosaženo normální hranice pro ALP, což je cílem v léčbě PBC, abychom zlepšili prognózu nemocného (graf 1).

Pacientka je pravidelně sledována, poslední elastografie byla provedena v únoru 2025, elasticita jater je stále v normě, zmírňuje se rovněž steatóza. Nemocná pokračuje v terapii UDCA (1 000 mg/den), v únoru byl k léčbě přidán fenofibrát (215 mg/den), jednou za šest měsíců je sledována laboratorně a klinicky a jednou ročně elastograficky.

Kazuistika 2

Muž narozený v roce 1974, u něhož byly v roce 2017 při preventivní prohlídce zachyceny vyšší hodnoty jaterních testů. Měl vysokou koncentraci cholesterolu, triglyceridů, v jaterním obraze opět převládala cholestáza (elevace hodnot ALP, GGT). Pacient je léčen pro hypertenzi ramiprilem, konzumuje maximálně jedno pivo denně. Pracuje jako vysokoškolský pedagog. Z objektivního nálezu zmiňujeme: hmotnost/výška 108 kg/189 cm (BMI 30,23 kg/m² – obezita I. stupně), bez ikteru, kromě obezity žádný patologický nález.

Pacientovi byla doporučena redukce hmotnosti ve spolupráci s ošetřujícím kardiologem, zhubl o 10 kg/4 měsíce, BMI 27,43 kg/m² (nadváha), dodržuje abstinenci, je plně spolupracující. Následně byl předán do hepatologické ambulance.

V rámci vyšetření v hepatologické ambulanci (2018) byla zjištěna těžká steatóza, elastograficky bez fibrózy. Díky redukci hmotnosti klesly u pacienta hodnoty cholesterolu a triglyceridů, obraz cholestázy ale stále přetrvával. Byla provedena jaterní biopsie, při níž byla odhalena difuzní velkokapénková steatóza jaterní tkáně a ojedinělá nekróza hepatocytů.

Na ultrasonografii břicha bylo zjištěno: Játra hraniční velikosti – v medioklavikulární čáře velikost přibližně 15 cm, jaterní parenchym difuzně zvýšené echogenity v.s. v rámci steatózy, v přehledném rozsahu bez ložisek. Intra‑ i extrahepatální žlučovody bez dilatace. Byla vyloučena jiná etiologie: střádací a autoimunitní choroby, virové hepatitidy. U pacienta byla zahájena terapie UDCA v dávce 1 500 mg/den. Diagnóza MASLD byla stanovena na základě steatózy a přítomnosti kardiometabolických rizik, příjem alkoholu byl méně než 30 g na den (obr. 4) [61].

Pacient měl stále poměrně těžkou steatózu, s normální elasticitou jater. Cholestáza u něj výrazně klesla, ale stále přetrvávala (cholesterol celkový 7,70 mmol/l, triacylglyceroly 3,97 mmol/l). U nemocného byla zahájena terapie hypolipidemiky (fenofibrát, rosuvastatin), zvýšila se však jeho hmotnost (105 kg/189 cm – BMI 29,39 kg/m² – nadváha). Při laboratorních odběrech 12. 5. 2021 byla zjištěna normalizace ALP a naměřeny tyto hodnoty: sodík 144 mmol/l, draslík 4,6 mmol/l, chloridy 109 mmol/l, vápník 2,53 mmol/l, fosfáty 0,88 mmol/l, glukóza 4,7 mmol/l, močovina 4,6 mmol/l, kreatinin 108 µmol/l, odhad glomerulární filtrace dle CKD‑EPI 1,18 ml/s/1,73 m², kyselina močová 284 µmol/l, bilirubin celkový 12,7 µmol/l, cholesterol celkový 3,72 mmol/l, triacylglyceroly 1,50 mmol/l, HDL cholesterol 0,96 mmol/l, LDL cholesterol 2,16 mmol/l, non‑HDL cholesterol 2,76 mmol/l, AST 0,74 µkat/l, ALT 1,26 µkat/l, ALP 1,28 µkat/l, GGT 1,48 µkat/l, alfa‑1‑fetoprotein 6,4 µg/l, bílkoviny celkové 69,1 g/l, albumin 50,4 g/l. Na ultrasonografii jater a žlučových cest bylo zjištěno: játra hraniční velikosti – v medioklavikulární čáře velikost přibližně 15 cm, jaterní parenchym difuzně zvýšené echogenity v.s. v rámci steatózy, v přehledném rozsahu bez ložisek. Intra‑ i extrahepatální žlučovody bez dilatace.

Při laboratorních odběrech 17. 12. 2024 byla hodnota A LP v normě, přetrvávaly mírně zvýšené hodnoty ALT a GGT (graf 2). Hmotnost byla u pacienta stabilní, alkohol negoval. Byl zjištěn pokles steatózy a elasticita byla stále v normě.

Pokračuje dispenzarizace pacienta, elastograficky je sledován jednou ročně, ultrasonograficky jednou za dva roky, laboratorně jednou za 3–4 měsíce.

Literatura

1. Capon E. Bile acids and the microbiome: revolutionising disease approaches. Drug Target Rev 12 March 2024. Dostupné na: https://www.drugtargetreview.com/article/143233/bile‑acids‑and‑the‑microbiome‑revolutionising‑disease‑approaches/
2. Basic Science Seminar: From Discovery to Therapy. International Liver Congress 2019. Dostupné na: https://2019.ilc‑congress.eu/basic‑science‑seminar/
3. Ridlon JM, Bajaj JS. The human gut sterolbiome: bile acid‑microbiome endocrine aspects and therapeutics. Acta Pharm Sin B 2015; 5: 99–105.
4. Pluznick J. A novel SCFA receptor, the microbiota, and blood pressure regulation. Gut Microbes 2014; 5: 202–207.
5. Karlson P, Gerok W, Gross W. Pathobiochemie. Stuttgart and New York: Georg Thime Verlag, 1982.
6. McGarr SE, Ridlon JM, Hylemon PB. Diet, anaerobic bacterial metabolism, and colon cancer. J Clin Gastroenterol 2005; 39: 98–109.
7. Chibani CM, Mahnert A, Borrel G, et al. A catalogue of 1,167 genomes from the human gut archaeome. Nat Microbiol 2022; 7: 48–61.
8. Ridlon JM, Kang DJ, Hylemon PB, Bajaj JS. Bile Acids and the Gut Microbiome. Curr Opin Gastroenterol 2014; 30: 332–338.
9. Inagaki T, Moschetta A, Lee Y‑K, Kliewer SA. Regulation of antibacterial defense in the small intestine by the nuclear bile acid receptor. Pharmacology 2006; 103: 3920–3925.
10. Watanabe M, Fukiya S, Yokota A. Comprehensive evaluation of the bactericidal activities of free bile acids in the large intestine of humans and rodents. J Lipid Res 2017; 58: 1143–1152.
11. Fiorucci S, Urbani G, Biagioli M, et al. Bile acids and bile acid activated receptors in the treatment of Covid‑19. Biochem Pharmacol 2024; 228: 115983.
12. Majait S, Nieuwdorp M, Kemper M, Soeters M. The Black Box Orchestra of Gut Bacteria and Bile Acids: Who Is the Conductor? Int J Mol Sci 2023; 24: 1816.
13. White BA, Fricke RJ, Hylemon PB. 7β‑Dehydroxylation of ursodeoxycholic acid by whole cells and cell extracts of the intestinal anaerobic bacterium, Eubacterium species V.P.I. 12708. J Lipid Res 1982; 23: 145–153.
14. Sinakos E, Marschall H‑U, Kowdley KV, et al. Bile Acid Changes After High‑Dose Ursodeoxycholic Acid Treatment in Primary Sclerosing Cholangitis: Relation to Disease Progression. Hepatology 2010; 52: 197–203.
15. Campbell C, McKenney PT, Konstantinovsky D, et al. Bacterial metabolism of bile acids promotes generation of peripheral regulatory T cells. Nature 2020; 581: 475–479.
16. Liston A, Whyte CE. Bile acids mediate signaling between microbiome and the immune system. Immunol Cell Biol 2020; 98: 349–350.
17. Ji Q, Chen J, Zhu L, et al. The Impact of Bilirubin on 7α‑ and 7β­‑Hydro­xy­ste­roid Dehydrogenases: Spectra and Docking Analyses. Catalysts 2023; 13: 965.
18. Tang R, Wei Y, Li Y, et al. Gut microbial profile is altered in primary biliary cholangitis and partially restored after UDCA therapy. Gut 2018; 67: 534–541.
19. Lee J, Lee S, Kim H, et al. Gut Microbial Profile Changes in Patients with Gallbladder Stones after UDCA/CDCA Treatment. Biomedicines 2023; 11: 777.
20. Lopez‑Siles M, Enrich‑Capó N, Aldegure X, et al. Alterations in the Abundance and Co‑occurrence of Akkermansia muciniphila and Faecalibacterium prausnitzii in the Colonic Mucosa of Inflammatory Bowel Disease Subjects. Front Cell Infect Microbiol 2018; 8: 281.
21. Pearson T, Caporaso JG, Yellowhair M, et al. Effects of ursodeoxycholic acid on the gut microbiome and colorectal adenoma development. Cancer Med 2019; 8: 617–628.
22. Weingarden AR, Chen C, Zhang N, et al. Ursodeoxycholic acid inhibits Clostridium difficile spore germination and vegetative growth, and prevents recurrence of ileal pouchitis associated with the infection. J Clin Gastroenterol 2016; 50: 624–630.
23. Li H, Wang Q, Chen P, et al. Ursodeoxycholic Acid Treatment Restores Gut Microbiota and Alleviates Liver Inflammation in Non‑Alcoholic Steatohepatitic Mouse Model. Front Pharmacol 2021; 12: 788558.
24. Ovadia C, Perdones‑Montero A, Fan HM, et al. Ursodeoxycholic acid enriches intestinal bile salt hydrolase‑expressing Bacteroidetes in cholestatic pregnancy. Sci Rep 2018; 10: 3895.
25. Lucangioli SE, Castaño G, Contin MD, et al. Lithocholic acid as the biomarker of intrahepatic cholestasis of pregnancy during ursodeoxycholic acid treatment. Ann Clin Biochem 2009; 46: 44–49.
26. Quinn RA, Melnik AV, Vrbanac A, et al. Global chemical effects on the microbiome include new bile‑acid conjugations. Nature 2020; 579: 123–129.
27. Ay Ü, Leníček M, Classen A, et al. New Kids on the Block: Bile Salt Conjugates of Microbial Origin. Metabolites 2022; 12: 176.
28. Žížalová K, Nováková B, Vecka M, et al. Serum concentration of taurochenodeoxycholic acid predicts clinically significant portal hypertension. Liver Int 2023; 43: 888–895.
29. Wiese S, Danielsen KV, Busk T, et al. Altered serum bile acid composition is associated with cardiac dysfunction cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther 2023; 58: 453–462.
30. Loguercio C, De Simone T, Federico A, et al. Gut‑liver axis: a new point of attack to treat chronic liver damage? Am J Gastroenterol 2002; 97: 2144–2146.
31. Parnell JA, Raman M, Rioux KP, Reimer RA. The potential role of prebiotic fibre for treatment and management of non‑alcoholic fatty liver disease and associated obesity and insulin resistance. Liver Int 2012; 32: 701–711.
32. Zeng D, Zhang L, Luo Q. Celastrol‑regulated gut microbiota and bile acid metabolism alleviate hepatocellular carcinoma proliferation by regulating the interaction between FXR and RXRα in vivo and in vitro. Front Pharmacol 2023; 14: 1124240.
33. Duche RT, Nwagu TN, Singh A, et al. Bile salt hydrolase and cholesterol assimilation potential of lactobacilli from Nigerian fermented foods and human sources. Ind J Dairy Sci 2022; 75: 314–325.
34. Pappo I, Becovier H, Berry EM, Freund HR. Polymyxin B reduces cecal flora, TNF production and hepatic steatosis during total parenteral nutrition in the rat. J Surg Res 1991; 51: 106–112.
35. Drenick EJ, Fisler J, Johnson D Hepatic Steatosis After Intestinal Bypass—Prevention and Reversal by Metronidazole, Irrespective of Protein‑Calorie Malnutrition. Gastroenterol 1982; 82: P535–548.
36. Gangarapu V, Ince AT, Baysal B, et al. Efficacy of rifaximin on circulating endotoxins and cytokines in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Eur J Gastro Hepatol 2015; 27: 840–845.
37. Lee H, Ko G. Effect of Metformin Metabolic Improvement and Gut Microbiota. Appl Environ Microbiol 2014; 80: 5935–5943.
38. Vítek L, Haluzík M. The role of bile acids in metabolic regulation. J Endocrin 2016; 228: R85–96.
39. Sipka S, Bruckner G. The immunomodulatory role of bile acids. Int Arch Allergy Immunol 2014; 165: 1–8.
40. Vavassori P, Mencarelli A, Renga B, et al. The bile acid receptor FXR is a modulator of intestinal innate immunity. J Immunol 2009; 183: 6251–6261.
41. Lajczak N, Saint‑Criq V, Oʼdwyer A, et al. Bile acids deoxycholic acid and ursodeoxycholic acid differentially regulate human β‐defensin‐1 and ‐2 secretion by colonic epithelial cells. FASEB J 2017; 31: pp.3848–3857.
42. Mroz MS, Lajczak NK, Goggins BJ, et al. The bile acids, deoxycholic acid and ursodeoxycholic acid, regulate colonic epithelial wound healing. Am J Physiol Gastroint Liver Physiol 2018; 314: G378–G387.
43. Shen H, Zhang Y, Ding H, et al. Farnesoid X Receptor Induces GLUT4 Expression Through FXR Response Element in the GLUT4 Promoter. Cell Physiol Biochem 2008; 22: 1–14.
44. Li T, Chiang JYL. Bile acid signaling in metabolic disease and drug therapy. Pharmacol Rev 2014; 66: 948–983.
45. Beuers U, Trauner M, Jansen P, Poupon R. New paradigms in the treatment of hepatic cholestasis: from UDCA to FXR, PXR and beyond. J Hepatol 2015; 62(1 Suppl): S25–37.
46. Hagey LR, Crombie DL, Espinosa E, et al. Ursodeoxycholic acid in the Ursidae: biliary bile acids of bears, pandas, and related carnivores. J Lipid Res 1993; 34: 1911–1917.
47. Goossens J‑F, Bailly C. Ursodeoxycholic acid and cancer: From chemoprevention to chemotherapy. Pharmacol Ther 2019; 203: 107396.
48. Roma MG, Toledo FD, Boaglio AC, et al. Ursodeoxycholic acid in cholestasis: linking action mechanisms to therapeutic applications. Clin Sci 2011; 121: 523–544.
49. Paumgartner G, Beuers U. Ursodeoxycholic acid in cholestatic liver disease: mechanisms of action and therapeutic use revisited. Hepatology 2002; 36: 525–531.
50. European Association for the Study of the Liver (EASL). EASL Clinical Practice Guidelines on the Prevention, Diagnosis and Treatment of Gallstones. J Hepatol 2016; 65: 146–181.
51. Bischoff SC, Ockenga J, Eshraghian A, et al. Practical Guideline on Obesity Care in Patients with Gastrointestinal and Liver Diseases – Joint ESPEN/UEG Guideline. Clin Nutr 2023; 42: 987–1024.
52. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: The Diagnosis and Management of Patients with Primary Biliary Cholangitis. J Hepatol 2017; 67: 145–172.
53. Lindor KD, Bowlus CL, Boyer J, et al. Primary Biliary Cholangitis: 2018 Practice Guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2019; 69: 394–419.
54. Bowlus CL, Arrivé L, Bergquist A, et al. AASLD Practice Guidance on Primary Sclerosing Cholangitis and Cholangiocarcinoma. Hepatology 2023; 77: 659–702.
55. von Haehling S, Schefold JC, Jankowska EA, et al. Ursodeoxycholic Acid in Patients With Chronic Heart Failure. J Am Coll Cardiol 2012; 59: 585–592.
56. Coskun O, Mehmet Y, Sebnem G, et al. Effects of ursodeoxycholic acid therapy on carotid intima media thickness, apolipoprotien A1, apolipoprotein B, and apolipoprotein B/A1 ratio in nonalcoholic steatohepatitis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2015; 27: 142–149.
57. Ratziu V. Treatment of NASH with ursodeoxycholic acid: pro. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2012; 36(Suppl 1): S41–45.
58. Nadinskaia N, Maevskaya M, Ivashkin V, et al. Ursodeoxycholic acid as a means of preventing atherosclerosis, steatosis and liver fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol 2021; 27: 959–975.
59. Reardon J, Hussaini T, Alsahafi M, et al. Ursodeoxycholic Acid in Treatment of Non‑cholestatic Liver Diseases: A Systematic Review. J Clin Transl Hepatol 2016; 4: 192–205.
60. Pennisi G, Pipitone RM, Cabibi D, et al. A cholestatic pattern predicts major liver‑related outcomes in patients with non‑alcoholic fatty liver disease. Liver Int 2022; 42: 1037–1048.
61. European Association for the Study of the Liver (EASL), European Association for the Study of Diabetes (EASD), European Association for the Study of Obesity (EASO). EASL‑EASD‑EASO Clinical Practice Guidelines on the management of metabolic dysfunction‑associated steatotic liver disease (MASLD). J Hepatol 2024; 81: P492–542.