Možnosti léčby alopecia areata

Souhrn

Sokolová K. Možnosti léčby alopecia areata. Remedia 2025; 35: 226–230.

Alopecia areata je zánětlivé autoimunitní onemocnění způsobující ložiskovou ztrátu ochlupení. Lokální terapie zůstává u alopecia areata základem léčby ložiskových či mírně pokročilých forem choroby. Ze systémové léčby se používají inhibitory Janus kináz baricitinib a ritlecitinib. Data z klinických studií potvrzují jejich účinnost i příznivý dlouhodobý bezpečnostní profil. Ostatní možnosti celkové terapie představují léčiva, která jsou podávána off‑label s nižším účinkem na areátní alopecii a vyšším rizikem výskytu nežádoucích účinků plynoucích z více širokospektré imunosuprese.

Klíčová slova: alopecia areata – lokální léčba – inhibitory JAK – off‑label terapie.

Summary

Sokolova K. Treatment options in alopecia areata. Remedia 2025; 35: 226–230.

Alopecia areata is an inflammatory autoimmune disease leading to focal hair loss. Local therapy remains the mainstay of treatment in limited and mild forms. As for the systemic treatment, Janus kinase (JAK) inhibitors baricitinib a ritlecitinib are being used. Data from clinical studies confirm their effectiveness and favorable safety profile in the long term. Other, off‑label drugs may also be used for systemic therapy of alopecia areata. However, their effectiveness is lower and the risk associated with their use higher since they cause a broader‑spectrum immunosuppression.

Key words: alopecia areata – local therapy – JAK inhibitors – off‑label therapy.

Úvod

Alopecia areata je zánětlivé autoimunitní onemocnění způsobující ložiskovou ztrátu ochlupení. Nejčastěji postihuje oblast kštice, může však také způsobit výpad pubického nebo axilárního ochlupení, obočí, vousů či řas. Onemocnění postihuje pacienty napříč všemi věkovými skupinami včetně dětí a dospívajících a bývá spojeno s výrazným psychosociálním dopadem, včetně stigmatizace, úzkosti a deprese [1].

Patogeneze

Onemocnění vzniká v důsledku poruchy imunitní tolerance k autoantigenům vlasového folikulu. Dochází k aktivaci CD8+ T lymfocytů, které produkcí prozánětlivých cytokinů, zejména interleukinu 15 (IL‑15) a interferonu gama (IFNγ), spouštějí imunopatologickou reakci, jež vede k útlumu mitotické aktivity v anagenním vlasovém folikulu, jeho předčasnému přechodu do telogenní fáze a k následnému výpadu vlasu [2]. Včasná kontrola zánětlivého procesu umožní obnovení mitotické aktivity a opětovný růst vlasů.

V patogenezi areátní alopecie se uplatňují genetické a environmentální faktory, jako jsou emoční či fyzický stres, UV záření či infekce, a to u dospělých i dětských pacientů [3].

Klinický obraz

Typickým projevem je náhle vzniklé ostře ohraničené ložisko ztráty vlasů ve kštici, u těžších forem dochází k rozsáhlejšímu postižení – úplná ztráta vlasů v kapiliciu je označována jako alopecia totalis, výpad vlasů včetně řas, obočí a pubického ochlupení jako alopecia universalis.

Závažnost postižení se klinicky hodnotí pomocí skórování dle škály závažnosti SALT (Severity of Alopecia Tool), jež vyjadřuje procentuální rozsah alopecie v oblasti kštice. Skóre SALT vyšší než 20 představuje obvykle indikaci k systémové terapii [4].

Pacienti s alopecia areata mohou mít přidružená autoimunitní onemocnění, jako jsou onemocnění štítné žlázy či vitiligo, mají také vyšší riziko rozvoje metabolických a kardiovaskulárních chorob [5,6].

Léčba alopecia areata

Lokální léčba

Lokální terapie zůstává u alopecia areata základem léčby ložiskových či mírně pokročilých forem a slouží také jako adjuvans k systémové léčbě.

Kortikosteroidy

Kortikosteroidy redukují zánětlivý perifolikulární infiltrát. Lze použít lokální kortikosteroidy III. a IV. třídy, případně intralezionální kortikosteroidy jako triamcinolon nebo v České republice více užívaný methylprednisolon. Některé doporučené postupy uvádějí intralezionální i topické kortikosteroidy jako léčbu první volby u dospělých i dětí s preferencí intralezionální aplikace [7].

Difencypron

Mechanismus účinku difencypronu není přesně znám. Předpokládá se, že senzibilizací navozuje kontaktní dermatitidu a tímto „přesměruje“ imunopatologickou reakci, čímž oslabuje osu IFNγ/IL‑15. Randomizovaná studie u 50 pacientů se středně těžkou až těžkou areátní alopecií prokázala ≥ 75% zarůstání vlasů u 25 % nemocných po šesti měsících léčby [8].

I přes relativně časté nežádoucí účinky, jako jsou závažná ekzematická dermatitida, lymfadenopatie, hypopigmentace a chřipkovité příznaky, se jedná o další možnost léčby u dospělých i dětských pacientů. V ČR však tato léčba není registrována [7].

Lokální léčba inhibitory JAK

Topické inhibitory Janus kináz (JAK) představují slibnou možnost léčby alopecia areata zejména proto, že lokální aplikací můžeme snížit riziko nežádoucích účinků spojených se systémovým podáváním. Výsledky studií však zatím nejsou jednoznačné. V prospektivní, placebem kontrolované, dvojitě zaslepené studii Bokhariho a kol. byly na čtyři oblasti pokožky kapilicia 16 pacientů s alopecia universalis po dobu 28 týdnů aplikovány: 2% tofacitinib, 1% ruxolitinib, 0,05% klobetasol dipropionát a vehikulum (placebo). Částečný růst vlasů byl zaznamenán u oblastí léčených tofacitinibem (6/16), ruxolitinibem (5/16) a klobetasolem (10/16), nikoliv však v oblasti s aplikovaným placebem (0/16) [9].

Systémová léčba on‑label

Inhibitory JAK

Rodinu JAK tvoří čtyři intracelulární tyrozinkinázy (JAK1, JAK2, JAK3 a TYK2), které hrají klíčovou roli v přenosu signálu z cytokinových receptorů 1. a 2. typu do buněčného jádra. Po navázání ligandu (např. interleukinu nebo interferonu) dochází k aktivaci JAK, fosforylaci STAT (signal transducer and activator of transcription) proteinů a jejich translokaci do jádra, kde ovlivňují expresi genů regulujících buněčnou proliferaci, diferenciaci, migraci a apoptózu [10,11].

Tato signální dráha se podílí na řadě fyziologických procesů, jako jsou hematopoeza, imunologická odpověď a obrana proti infekcím [12]. U alopecia areata hrají zásadní roli cytokiny jako IL‑15 a IFNγ. Interferon gama indukuje expresi IL‑15 ve vlasových folikulech prostřednictvím aktivace JAK1 a JAK2. Interleukin 15 následně stimuluje T lymfocyty k další produkci IFNγ přes JAK1 a JAK3, čímž vzniká zpětnovazebná smyčka zesilující zánětlivou odpověď v okolí vlasového folikulu [2,5].

Tento mechanismus přispívá k porušení imunitní tolerance vůči buňkám vlasového folikulu a k jeho destrukci cytotoxickými T lymfocyty, což vede k přechodu vlasu do telogenní fáze a jeho následnému výpadu. Cílená inhibice signální dráhy JAK může přerušit cytokinem zprostředkovanou aktivaci T lymfocytů a potlačit autoimunitní zánět ve vlasovém folikulu. Na rozdíl od konvenčních imunosupresiv s nespecifickým a více širokospektrým účinkem umožňují inhibitory JAK zacílit na konkrétní signální osu klíčovou pro patogenezi alopecia areata.

Baricitinib, perorální inhibitor JAK1 a 2, je prvním registrovaným systémovým lékem pro těžkou formu alopecia areata u dospělých pacientů. V klinických studiích fáze III (BRAVE‐AA1 a BRAVE‐AA2) dosáhlo při léčbě baricitinibem 4 mg denně přibližně 35–39 % pacientů významného dorostu vlasů (SALT ≤ 20, tj. ≤ 20% výpadu vlasů) po 36 tý­dnech ve srovnání s pouhými 3–6 % pacientů s placebem. Nižší dávka 2 mg byla méně účinná (přibližně 20–23 % pacientů dosáhlo SALT ≤ 20) [13]. Baricitinib prokázal efekt i na růst obočí a řas a při pokračování léčby do 52 týdnů podíl pacientů s odpovědí dále vzrostl [14].

Dlouhodobá data (104 týdnů) navíc ukazují u většiny pacientů udržení nebo další zlepšení růstu vlasů při pokračující terapii – např. 90 % pacientů, kteří dosáhli SALT ≤ 20 po 52 týdnech s dávkou 4 mg, si tento efekt udrželo i ve 104. týdnu [15].

Nejčastější nežádoucí účinky baricitinibu ve studiích zahrnovaly infekce (např. covid‑19, nazofaryngitida, močové infekce), akné, bolesti hlavy a zvýšení hodnot kreatinkinázy. Nežádoucí účinky byly mírné až středně závažné; vážnější nežádoucí příhody jako těžké infekce či trombózy se vyskytly vzácně [13].

Ritlecitinib je selektivní inhibitor JAK3 a rodiny tyrozinkináz exprimovaných v hepatocelulárním karcinomu, který byl v roce 2023 schválen pro léčbu těžké alopecia areata u dospělých a mladistvých pacientů starších 12 let. V randomizované, placebem kontrolované studii fáze IIb/III (ALLEGRO) dosáhlo při léčbě ritlecitinibem významné obnovy vlasů v závislosti na dávce 23–31 % pacientů během 24 týdnů ve srovnání s 2 % ve skupině s placebem. Účinnost byla prokázána i u adolescentů a zahrnovala také zlepšení růstu obočí a řas. Ritlecitinib byl v klinickém hodnocení dobře snášen; celkový výskyt nežádoucích účinků byl obdobný jako u placeba. Mezi častější nežádoucí účinky patřily mírné infekce a akné; vážné nežádoucí účinky hlášeny nebyly [16].

Ve studii ALLEGRO byl dále hodnocen dopad léčby ritlecitinibem na kvalitu života pacientů. Bylo prokázáno, že léčba ritlecitinibem významně zvyšuje míru pacientské spokojenosti s růstem vlasů ve srovnání s placebem, a to ve třech základních oblastech: celková spokojenost, množství a kvalita nově narostlých vlasů [17].

Kromě klinického zlepšení ve smyslu skóre SALT byla zaznamenána i silná korelace mezi růstem vlasů a vnímáním zlepšení ze strany pacientů. Tato spokojenost se ukázala jako stabilní i při dlouhodobé léčbě, přičemž přetrvávala nebo se zvyšovala i po 48 týdnech kontinuálního užívání. Významným aspektem hodnocení byla i kvalita nově narostlých vlasů, která může u pacientů s alopecia areata představovat zvláštní výzvu – vlasy totiž nemusejí mít stejnou barvu či texturu jako původní porost. V tomto kontextu je důležité, že i v této oblasti vykazovali pacienti léčení ritlecitinibem vyšší míru spokojenosti oproti placebu. Studie rovněž ukázala, že pozitivní vnímání účinnosti léčby bylo patrné i u pacientů s velmi dlouhým trváním onemocnění (průměrně > 3 roky) a bez předchozího růstu vlasů v posledních šesti měsících [17].

Tyto výsledky byly dále podpořeny daty z dlouhodobé nezaslepené studie ALLEGRO‑LT, ve které více než 80 % pacientů udávalo pozitivní změnu v celkovém stavu onemocnění po 24 měsících léčby ritlecitinibem [18]. Tato data potvrzují, že efekt léčby nekončí po několika měsících, ale že pokračující terapie může vést k dalšímu zlepšení růstu vlasů i subjektivní pohody pacienta.

Skutečná hodnota těchto zjištění se ukazuje zejména ve srovnání s realitou běžné klinické praxe, kde mnoho pacientů vyjadřuje hlubokou nespokojenost s dostupnými možnostmi léčby. Podle dat Národní nadace pro alopecia area­ta v USA (NAAF) bylo více než 75 % pacientů nespokojeno s předchozí léčbou [19]. Ritlecitinib tak představuje významný pokrok ve smyslu individualizované, cílené terapie, která má pozitivní dopad na psychosociální aspekt života pacientů (obr. 1A–E).

Systémová léčba off‑label

Vzhledem k autoimunitnímu podkladu alopecia areata lze v praxi použít i jiná imunosupresiva mimo schválené indikace, avšak s omezenými důkazy o účinnosti a bezpečnosti.

Systémové kortikosteroidy

Krátkodobé podávání kortikosteroidů může vést k zárůstu alopetických ložisek. Navázáním kortikoidního hormonu na glukokortikoidní receptor dochází k potlačení produkce prozánětlivých cytokinů (IFNγ, IL‑2, IL‑17 a tumor nekrotizující faktor alfa [TNFα]) a ke zvýšení exprese protizánětlivých mediátorů jako IL‑10 a transformující růstový faktor beta (TGFβ). Dochází k posunu z Th1 k Th2 zánětlivé odpovědi, přerušení zpětnovazebné cytokinové smyčky, útlumu proliferace autoreaktivních T lymfocytů a k obnovení imunologického privilegia vlasového folikulu [19,20].

V jedné randomizované studii dosáhlo 40 % pacientů léčených prednisonem v pulzním režimu 1× týdně po dobu tří měsíců více než 30% zárůstu vlasů, zatímco ve skupině s placebem žádný pacient (0 %). Po vysazení terapie však často dochází k relapsu onemocnění. V jiných studiích s celkově podávaným dexamethasonem dosáhlo až 70 % pacientů s alopecia totalis alespoň částečné obnovy zárůstu vlasů, avšak trvalé udržení růstu vlasů po vysazení léčby bylo pozorováno jen u části z nich – relaps byl popsán u 25–100 % pacientů. Dlouhodobé podávání kortikosteroidů není vhodné pro četné systémové nežádoucí účinky (Cushingův syndrom, hypertenze, hyperglykemizující efekt, osteoporóza aj.), proto se využívají spíše ve formě krátkých pulzů u akutních těžkých případů [21].

Cyklosporin A

Kalcineurinový inhibitor cyklosporin vykazuje u části pacientů s alopecia areata imunosupresivní efekt vedoucí k částečnému zarůstání vlasů. Cyklosporin A specificky inhibuje kalcineurinovou fosfatázu, čímž potlačuje transkripci IL‑2 a IFNγ. Dojde k přerušení zpětnovazebné osy IFNγ « IL‑15, která udržuje perifolikulární zánět, a k zastavení klonální proliferace CD8+ T lymfocytů. Následně dojde k regresi perifolikulárního infiltrátu a obnově anagenní fáze vlasového folikulu. Cyklosporin dále snižuje expresi hlavního histokompatibilního komplexu I (major histocompatibility complex, MHC I) na keratinocytech vlasového bulbu, a tím dochází k navození opětovné imunitní tolerance před CD8+ T lymfocyty. Inhibice kalcineurinu v keratinocytech folikulu také vede k indukci katagenových genů, z čehož vyplývá i častý nežádoucí účinek cyklosporinu v podobě hypertrichózy [22,23].

V placebem kontrolované studii (36 dospělých pacientů) dosáhlo po třech měsících léčby cyklosporinem ≥ 50% zlepšení skóre SALT 31 % pacientů oproti 6 % s placebem [18]. Některé otevřené studie však uvádějí klinickou odpověď (≥ 50% dorost vlasů) u zhruba 50–70 % pacientů léčených cyklosporinem, zejména při kombinaci s krátkodobým podáváním kortikosteroidů. Přerušení léčby však často vede k opětovnému výpadu vlasů (relapsy u 40–55 % pacientů) [24].

Nežádoucí účinky cyklosporinu (hypertenze, nefrotoxicita, hypertrichóza, infekce) jsou časté a limitují dlouhodobé užívání. V průběhu léčby se doporučuje pečlivá monitorace krevního tlaku, renálních a jaterních funkcí [21].

Metotrexát

Cytostatikum a imunomodulans metotrexát se užívá samostatně nebo adjuvantně v kombinaci se systémovými kortikosteroidy jako kortikosteroid šetřící léčivo. Metotrexát zvyšuje intracelulární i extracelulární koncentraci adenosinu, který navázáním na A₂A/A₃ receptory T lymfocytů tlumí uvolňování prozánětlivých cytokinů, snižuje lymfocytární infiltrát perifolikulárně a prodlužuje anagenní fázi vlasového folikulu [25].

Dále inhibicí syntézy purinů a tetrahydrofolátu tlumí proliferaci aktivovaných CD8+ T lymfocytů. Inhibice kalcineurinové fosfatázy vede k poklesu transkripce IL‑2, IFNγ, TNFα, IL‑17 a dalších mediátorů Th1/Th17 odpovědi [26].

Důkazy o účinnosti pocházejí z retrospektivních studií a menších souborů. Data z metaanalýzy naznačují dobrou efektivitu metotrexátu u těžké formy alopecia areata, přičemž dospělí pacienti reagují lépe než dětští pacienti a kombinace se systémovými kortikosteroidy dosahuje vyššího podílu úplných remisí než samotný metotrexát. Celkově dle dat alespoň částečné zlepšení růstu vlasů vykázalo zhruba 20–60 % pacientů léčených metotrexátem, nicméně kritéria hodnocení se liší. Úplné zhojení alopecie je vzácné a po vysazení metotrexátu dochází často k relapsu onemocnění [27].

Metotrexát je obecně dobře tolerován; nejčastějšími nežádoucími účinky jsou gastrointestinální obtíže, elevace hodnot jaterních testů a leukopenie, proto je nutné pravidelné laboratorní sledování a suplementace kyseliny listové [21].

Azathioprin

Imunosupresivní thiopurin azathioprin se používá u alopecia areata méně často. Azathioprin blokuje de novo syntézu purinů, čímž selektivně tlumí proliferaci rychle se dělících T a B lymfocytů [28]. Dále indukuje apoptózu aktivovaných T lymfocytů, čímž klesá produkce IL‑2, IFNγ a dalších Th1/Th17, snižuje expresi MHC I/II na keratinocytech, a tím dochází k obnovení imunologického privilegia vlasového folikulu, což umožní návrat vlasu do anagenní fáze [29].

Dostupná data jsou omezena na kazuistiky a malé studie. V jedné prospektivní studii u 14 pacientů s alopecia universalis vedla léčba azathioprinem k ≥ 75% obnově růstu vlasů u šesti pacientů (43 %), avšak po vysazení došlo u dvou z nich k relapsu. Nežádoucí účinky (např. průjmy, hepatotoxicita, pankreatitida, myelosuprese) se objevily u pěti pacientů a vedly k přerušení terapie ve čtyřech případech. Pro riziko rozvoje závažných nežádoucích účinků a nejednoznačnou účinnost je azathioprin považován za rezervní možnost u těžkých, na jinou léčbu nereagujících forem alopecia areata [21].

Závěr

Čtyřletá data o baricitinibu a tříletá data o ritlecitinibu potvrzují příznivý dlouhodobý bezpečnostní profil obou inhibitorů JAK bez nově se objevivších rizik. Za důsledného sledování rizikových pacientů (pacienti starší 65 let, kuřáci, pacienti s kardiovaskulárním onemocněním, rizikem onkologického onemocnění či výskytu hluboké žilní trombózy), dodržení pravidelné laboratorní monitorace a časné identifikace non‑respondérů představují obě molekuly klinicky prověřené možnosti dlouhodobé cílené léčby areátní alopecie. Ostatní možnosti celkové terapie představují léčiva, která jsou podávána off‑label s nižším účinkem na areátní alopecii a vyšším rizikem výskytu nežádoucích účinků plynoucích z více širokospektré imunosuprese.

MUDr. Kristýna Sokolová
Dermatovenerologická klinika 2. LF UK a FN Bulovka
Budínova 67/2, 180 00 Praha 8
e-mail: kristyna.sokolova@lfmotol.cuni.cz

Literatura

1. Villasante Fricke AC, Miteva M. Epidemiology and burden of alopecia areata: a systematic review. Clin Cosmet Investig Dermatol 2015; 8: 397–403.
2. Xing L, Dai Z, Jabbari A, et al. Alopecia areata is driven by cytotoxic T lymphocytes and is reversed by JAK inhibition. Nat Med 2014; 20: 1043–1049.
3. Islam N, Leung PS, Huntley AC, et al. The autoimmune basis of alopecia areata: a comprehensive review. Autoimmun Rev 2015; 14: 81–89.
4. Rudnicka L, Arenbergerova M, Grimalt R, et al. European expert consensus statement on the systemic treatment of alopecia areata. J Eur Acad Dermatol Venereol 2024; 38: 687–694.
5. Petukhova L, Duvic M, Hordinsky M, et al. Genome‑wide association study in alopecia areata implicates both innate and adaptive immunity. Nature 2010; 466: 113–117.
6. Conic RZ, Tamashunas NL, Damiani G, et al. Association of alopecia areata with comorbidities: A meta‑analysis. JAMA Dermatol 2018; 154: 1149–1156.
7. Park H, Kim JE, Choi JW, et al. Guidelines for the Management of Patients with Alopecia Areata in Korea: Part I Topical and evice‑based Treatment. Ann Dermatol 2023; 35: 190–204.
8. Ghandi N, Daneshmand R, Hatami P, et al. A randomized trial of diphenylcyclopropenone (DPCP) combined with anthralin versus DPCP alone for treating moderate to severe alopecia areata. Int Immunopharmacol 2021; 99: 107971.
9. Bokhari L, Sinclair R. Treatment of alopecia universalis with topical Janus kinase inhibitors – a double blind, placebo, and active controlled pilot study. Int J Dermatol 2018; 57: 1464–1470.
10. OʼShea JJ, Holland SM, Staudt LM. JAKs and STATs in immunity, immunodeficiency, and cancer. N Engl J Med 2013; 368: 161–170.
11. Schwartz DM, Kanno Y, Villarino A, et al. JAK inhibition as a therapeutic strategy for immune and inflammatory diseases. Nat Rev Drug Discov 2017; 16: 843–862.
12. Murray PJ. The JAK‑STAT signaling pathway: input and output integration. J Immunol 2007; 178: 2623–2629.
13. King B, Ohyama M, Kwon O, et al. Two Phase 3 Trials of Baricitinib for Alopecia Areata. N Engl J Med 2022; 386: 1687–1699.
14. Kwon O, Senna MM, Sinclair R, et al. Efficacy and Safety of Baricitinib in Patients with Severe Alopecia Areata over 52 Weeks of Continuous Therapy in Two Phase III Trials (BRAVE‑AA1 and BRAVE‑AA2). Am J Clin Dermatol 2023; 24: 443–451.
15. Senna M, Mostaghimi A, Ohyama M, et al. Long‑term efficacy and safety of baricitinib in patients with severe alopecia areata: 104‑week results from BRAVE‑AA1 and BRAVE‑AA2. J Eur Acad Dermatol Venereol 2024; 38: 583–593.
16. King B, Zhang X, Harcha WG, et al. Efficacy and safety of ritlecitinib in adults and adolescents with alopecia areata: a randomised, double‑blind, multicentre, phase 2b–3 trial. Lancet 2023; 401: 1928.
17. Tziotzios C, Sinclair R, Lesiak A, et al. Long‑term safety and efficacy of ritlecitinib in adults and adolescents with alopecia areata and at least 25% scalp hair loss: Results from the ALLEGRO‑LT phase 3, open‑label study. J Eur Acad Dermatol Venereol. Published online January 23, 2025.
18. Sinclair R, Law EH, Zhang X, et al. Patient‑Reported Satisfaction with Hair Regrowth in a Study of Ritlecitinib in Alopecia Areata: Results from ALLEGRO‑2b/3. Dermatology 2024; 240: 767–777.
19. De Bosscher K, Beck IM, Dejager L, et al. Selective modulation of the glucocorticoid receptor can distinguish between transrepression of NF‑κB and AP‑1. Cell Mol Life Sci 2014; 71: 143–163.
20. Šutić Udović I, Hlača N, Massari LP, et al. Deciphering the Complex Immunopathogenesis of Alopecia Areata. Int J Mol Sci 2024; 25: 5652.
21. Egeberg A, Linsell L, Johansson E, et al. Treatments for Moderate‑to‑Severe Alopecia Areata: A Systematic Narrative Review. Dermatol Ther (Heidelb) 2023; 13: 2951–2991.
22. Bertolini M, McElwee K, Gilhar A, et al. Hair follicle immune privilege and its collapse in alopecia areata. Exp Dermatol 2020; 29: 703–725.
23. Wißfeld J, Hering M, ten Bosch N, Cui G. The immunosuppressive drug cyclosporin A has an immunostimulatory function in CD8+ T cells. Eur J Immunol 2024; 54: 2350825.
24. Park H, Kim JE, Choi JW, et al. Guidelines for the Management of Patients with Alopecia Areata in Korea: Part II Systemic Treatment. Ann Dermatol 2023; 35: 205–216.
25. Friedman B, Cronstein B. Methotrexate mechanism in treatment of rheumatoid arthritis. Joint Bone Spine 2019; 86: 301–307.
26. Gerards AH, de Lathouder S, de Groot ER, et al. Inhibition of cytokine production by methotrexate. Studies in healthy volunteers and patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2003; 42: 1189–1196.
27. Phan K, Ramachandran V, Sebaratnam DF. Methotrexate for alopecia areata: A systematic review and meta‑analysis. J Am Acad Dermatol 2019; 80: 120–127.e2.
28. Mohammadi O, Kassim TA. Azathioprine. In: StatPearls. Treasure ­Island (FL): StatPearls Publishing; May 1, 2023.
29. Poppe D, Tiede I, Fritz G, et al. Azathioprine suppresses ezrin‑radixin‑moesin‑dependent T cell‑APC conjugation through inhibition of Vav guanosine exchange activity on Rac proteins. J Immunol 2006; 176: 640–651.