Nová doporučení EULAR/PReS pro diagnostiku a léčbu Stillovy nemoci

Systémová juvenilní idiopatická artritida (sJIA) a Stillova choroba s nástupem v dospělosti (adult‑onset Still’s disease, AOSD) jsou považovány za stejné onemocnění, ale společný přístup pro diagnostiku a vedení léčby dosud chyběl. V květnu 2022 byl Evropskou aliancí revmatologických asociací (EULAR) a Evropskou společností pro dětskou revmatologii (PReS) schválen návrh na vytvoření společné pracovní skupiny, která se měla zaměřit na vytvoření doporučení pro diagnostiku a léčbu sJIA a AOSD.

Systémová juvenilní idiopatická artritida a AOSD sdílejí společné rysy. Mezi ně patří čtyři hlavní příznaky: recidivující horečka, kožní vyrážka, artralgie a/nebo artritida a vysoké hodnoty ukazatelů zánětu (sedimentace erytrocytů [ESR], C‑reaktivní protein [CRP] a zvýšený počet bílých krvinek s vysokým počtem neutrofilů). Dalšími společnými rysy, které jsou běžné, ale nespecifické pro dané onemocnění, jsou serozitida, zvýšené hodnoty jaterních testů, velmi vysoká sérová koncentrace feritinu i riziko syndromu aktivace makrofágů (MAS). Rychlá diagnostika sJIA/AOSD je proto výzvou.

Vzácnost onemocnění i jeho heterogenní prezentace v dospělosti vedly často pacienty s AOSD k hospitalizaci na odděleních různých oborů (revmatologie, dermatologie, infekční onemocnění nebo vnitřní lékařství) a k opožděné a suboptimální léčbě. U dětských pacientů byla uskutečněna klinická hodnocení, která vedla ke schválení několika molekul v indikaci sJIA, nicméně léčba byla dostupná pouze pro děti a dospělé, u nichž onemocnění začalo před dosažením věku 16 let, a znamenala propast v léčbě pro pacienty s AOSD.

Do centra zájmu odborníků pracujících na doporučení se dostala čtyři hlavní témata: podobnost mezi sJIA a AOSD, diagnostické biomarkery, terapeutické cíle a strategie léčby, včetně jejích komplikací. Mezi život ohrožující komplikace patří MAS, fulminantní hepatitida, myokarditida nebo diseminovaná intravaskulární koagulace (DIC). MAS je život ohrožující komplikací Stillovy choroby, která se může objevit bez ohledu na věk pacienta. Může se rozvinout na počátku onemocnění, během léčby i v období remise (relaps Stillovy nemoci se může projevit přímo jako MAS zejména v souvislosti s infekcí). Vzhledem k jeho závažnosti a prognostickému dopadu by si lékaři pečující o pacienty se Stillovou nemocí měli být vědomi tohoto specifického rizika, pacienty monitorovat a být připraveni rychle přizpůsobit léčbu.

Co přinášejí nová doporučení

Následující stati prezentují nově publikovaná doporučení, která představují první konsenzus pro diagnostiku a léčbu dětí a dospělých se Stillovou chorobou [1]. Doporučení jsou založena na čtyřech zastřešujících principech (tab. 1), které zdůrazňují zejména to, že sJIA a AOSD jsou jedna nemoc označovaná jako Stillova nemoc. Vydáno bylo čtrnáct konkrétních doporučení s definováním dvou terapeutických cílů: klinicky neaktivní onemocnění (clinically inactive disease, CID) a remise, tedy CID trvající minimálně šest měsíců. Optimální terapeutická strategie spoléhá na časné použití inhibitorů interleukinu (IL) 1 nebo IL‑6 spojené s krátkodobou kortikoterapií. Léčba MAS by se měla opírat o vysoké dávky glukokortikoidů (GK), inhibitory IL‑1, cyklosporin a inhibitory interferonu gama (IFNγ). V poslední době se objevily specifické obavy týkající se případů závažného plicního onemocnění u dětí se Stillovou chorobou, pro které jsou navržena imunosupresiva zaměřená na T buňky. Doporučení zdůraznila klíčovou roli expertních center pro obtížně léčitelné pacienty. Všechny zastřešující principy a doporučení byly schváleny s vysokou mírou shody (> 80 %) odborníků.

Doporučení týkající se diagnózy

Klinická exprese onemocnění může být heterogenní, neexistuje žádný biologický rys specifický pro Stillovu chorobu, nicméně některé projevy jsou klíčové a mohou usnadnit identifikaci pacientů se Stillovou nemocí a pomoci rychle zahájit léčbu. Definovány jsou tyto ukazatele:

• Horečka typicky ≥ 39 °C po dobu alespoň 7 dnů.
• Přechodná vyrážka, jejíž výsev se často shoduje s vrcholy horečky, přednostně postihuje trup. Je obvykle erytematózní (lososově růžová), ale konzistentní s diagnózou mohou být i jiné vyrážky (např. kopřivka).
• Obvykle je přítomno postižení muskuloskeletálního systému s artralgií/myalgií. Diagnózu podporuje zjevná artritida, nicméně pro stanovení diagnózy není nutná, může se objevit později.
• Na vysokou úroveň zánětu ukazují zvýšené hodnoty reaktantů akutní fáze zánětu – neutrofilní leukocytóza, zvýšená ESR i sérové koncentrace ​​CRP a feritinu.
• V mnoha případech je přítomna řada prozánětlivých molekul, proto jejich přítomnost byla navržena jako další diagnostický biomarker. Diagnózu Stillovy nemoci silně podporuje výrazné zvýšení sérových koncentrací IL‑18 a/nebo proteinů S100 (např. kalprotektinu). Z tohoto důvodu, pokud je to možné, by měly být jejich hodnoty měřeny.

Pečlivě zvážit je třeba i další možné diagnózy, jako jsou malignity, infekční onemocnění, jiná imunitně podmíněná zánětlivá onemocnění a monogenní autoinflamatorní poruchy. Diagnostika Stillovy nemoci se opírá o kombinaci klinických a biologických nálezů, přičemž žádný není specifický pro toto onemocnění. Publikovaná doporučení proto zdůrazňují i diferenciální diagnostiku a zvážení dalších diagnóz, které mohou Stillovu nemoc napodobovat.

Doporučení týkající se cílů léčby

Klinicky neaktivní onemocnění (CID) je definováno jako nepřítomnost příznaků souvisejících se Stillovou chorobou, včetně všech měřených hodnot reaktantů akutní fáze zánětu. Remise je vymezena jako období s CID trvající minimálně šest měsíců bez ohledu na status léčby (tj. na léčbě i bez léčby). V uskutečněných klinických studiích byly použity různé skórovací systémy aktivity onemocnění (např. dle asociací ILAR, CARRA, PRINTO, klasifikační kritéria dle Fautrela a kol. z roku 2002 aj.). Odborníci ve shodě podporují použití stejného nástroje pro kvantifikaci aktivity onemocnění u dětí i dospělých se Stillovou chorobou, ale uznávají, že vědecké důkazy nejsou dostatečně robustní k tomu, aby v tuto chvíli doporučili jeden jediný nástroj.

Léčba by měla být přizpůsobena aktivitě onemocnění. Implementován by měl být postupný přístup T2T (treat‑to‑target). K dosažení konečného cíle (remise bez léků) se doporučují následující průběžné cíle:

• 7. den: vymizení horečky a snížení hodnoty CRP > 50 %,
• 4. týden: žádná horečka, snížení počtu aktivních (nebo oteklých) kloubů o > 50 %, normální hodnota CRP a celkové hodnocení lékaře a pacienta/rodiče < 20 na vizuální analogové škále (VAS) 0–100,
• 3. měsíc: CID s dávkou GK < 0,1 nebo 0,2 mg/kg/den,
• 6. měsíc: CID bez GK.

Doporučení týkající se léčby

Aby se předešlo dlouhodobému systémovému užívání GK, mělo by být k dosažení a udržení cíle vzhledem k výborným dokladům o účinnosti upřednostněno použití inhibitorů IL‑1 a IL‑6. Zavedení inhibitorů IL‑1 a IL‑6 změnilo průběh onemocnění tak, že v dnešní době lze použití GK výrazně omezit, nebo se mu dokonce vyhnout, přestože je účinnost GK v léčbě Stillovy choroby nadále uznávána. Dosavadní zkušenosti naznačují, že vysoké dávky GK (tj. ≥ 1 mg/kg/den ekvivalentu prednisonu) jsou účinnější než dávky nízké. Vysoká dávka GK by měla být zvážena při nástupu onemocnění a zvláště v přítomnosti závažných symptomů, hrozícího MAS a těžké perikarditidy. Pokud lze zahájit podávání biologických antirevmatických chorobu modifikujících léků (biologic disease‑modifying antirheumatic drugs, bDMARDs) cílených na IL‑1 nebo IL‑6, nemusejí být GK nasazeny.

Zatímco krátkodobé užívání GK (po dobu několika týdnů) nemusí být nutně spojeno s klinicky relevantními vedlejšími účinky, jejich dlouhodobé užívání často způsobuje závažné nežádoucí účinky. Některé jsou společné pro děti i dospělé, zatímco jiné jsou více specifické pro děti (např. zpomalení růstu a poruchy mineralizace kostí) nebo dospělé (např. metabolický syndrom). Odborníci zdůraznili, že použití GK k udržení cíle během léčby je třeba se vyhnout. V případě závislosti na GK by měly být přidány další terapie, aby bylo dosaženo cílové kontroly onemocnění bez GK. Velké množství důkazů z reálného prostředí o účinnosti při kontrole všech aspektů onemocnění podporuje použití inhibitorů IL‑1 nebo IL‑6 s cílem omezit expozici GK. Jejich bezpečnostní profil je dobře zmapován a celkový poměr přínosů a rizik je mimořádně příznivý. Zdá se, že závažné nežádoucí příhody i infekční nežádoucí příhody jsou častější při inhibici IL‑6 než při inhibici IL‑1.

Terapie inhibitorem IL‑1 nebo IL‑6 by měla být zahájena co nejdříve po stanovení diagnózy. Časné zahájení léčby je spojeno s příznivými výsledky. Mluví se o tzv. terapeutickém oknu příležitosti. Řada pacientů dosahuje při léčbě trvalé remise. Velmi málo studií se ale věnuje léčbě po dosažení remise. Prvním povinným krokem je vysazení GK, řada lékařů i pacientů se snaží také o postupné snižování (tzv. tapering) či ukončení podávání bDMARDs. Odborníci se shodují na postupném snižování dávky bDMARDs, podobně jako je tomu u jiných zánětlivých onemocnění. Nedostatečná kontrola onemocnění by se při progresivním snižování dávky bDMARD pravděpodobně projevila ztrátou účinnosti v posledních hodinách nebo dnech před další injekcí, zatímco úplné a náhlé vysazení by mohlo vést k závažnějšímu vzplanutí onemocnění. Aktuální doporučení uvádějí, že tapering bDMARD je možné zvážit u pacientů, u nichž bylo dosaženo udržení CID bez GK po dobu 3–6 měsíců. Měl by se provádět postupně po 3–6 měsících buď snížením dávky, nebo prodloužením dávkového intervalu. Druhá varianta se zdá být vhodnější, protože snižuje počet injekcí.

Doporučení týkající se komplikací

Odborníci považují za důležité zdůraznit, že závažné/život ohrožující komplikace, včetně MAS nebo plicního postižení, se mohou vyvinout kdykoliv v průběhu onemocnění (i v období, kdy je onemocnění dobře kontrolováno, nebo během snižování dávek léčiv). Pacienti by měli být aktivně vyšetřováni a sledováni. Nejčastější komplikací vyskytující se u 15–20 % pacientů se Stillovou chorobou je MAS. Kromě toho byly popsány další, vzácnější komplikace včetně srdečního postižení (tamponáda, myokarditida), plicního postižení (plicní onemocnění asociované se Stillovou nemocí, plicní hypertenze, syndrom akutní respirační tísně), fulminantní hepatitida, DIC nebo trombotická mikroangiopatie.

Diagnóza MAS by měla být zvažována u pacientů s přetrvávající horečkou, splenomegalií, zvýšenými nebo rostoucími sérovými koncentracemi feritinu, nepřiměřeně nízkým počtem buněk, abnormálními hodnotami jaterních testů, intravaskulární aktivací koagulace, zvýšenými nebo stoupajícími sérovými koncentracemi triglyceridů. Termín MAS označuje sekundární hemofagocytární lymfohistiocytózu vyskytující se v souvislosti s revmatickým onemocněním. Jde o hyperzánětlivé syndromy způsobené nadměrnou aktivací vrozené a adaptivní imunitní odpovědi. Žádná z laboratorních abnormalit samostatně není specifická pro MAS. Odborníci zdůrazňují, že pro časnou identifikaci MAS je důležité věnovat pozornost celkovému obrazu a zejména vývoji laboratorních parametrů v čase.

Léčba MAS musí zahrnovat vysoké dávky GK. Kromě toho je třeba jako součást počáteční terapie zvážit léčbu zahrnující anakinru, cyklosporin a/nebo inhibitory IFNγ. Spouštěcím faktorem bývají nejčastěji infekce. Pokud jsou identifikovány, měly by být agresivně léčeny vhodnou antimikrobiální terapií, protože jejich kontrola usnadňuje terapii MAS. Přítomnost aktivní infekce by neměla oddálit zahájení léčby MAS.

Základem léčby u pacientů s MAS jsou vysoké dávky GK; obvykle se podávají intravenózní pulzy metylprednisolonu (15–30 mg/kg/den, maximální dávka 1 g/infuze). V případě postižení centrálního nervového systému by měl být zvážen dexamethason, protože lépe prochází hematoencefalickou bariérou. Při nedostatečné odpovědi na vysoké dávky GK a u pacientů se závažným a rychle progredujícím MAS lze dále zvážit cyklosporin, případně další inhibitor kalcineurinu (takrolimus), anakinru a IFNγ neutralizující monoklonální protilátku (emapalumab).

Dalším bodem doporučení je aktivní screening plicních onemocnění – hledání klinických příznaků (např. přetrvávající kašel, dušnost), plicní funkční testy (pulzní oxygenometrie, měření difuzní kapacity oxidu uhelnatého [DLCO]) a vyšetření výpočetní tomografií s vysokým rozlišením u všech pacientů s klinickými příznaky. Echokardiografie je užitečná pro screening a detekci plicní hypertenze nebo jiných vzácnějších komplikací (např. myokarditida). Za rizikové faktory plicního postižení se považují nástup onemocnění v nižším věku, Downův syndrom, vysoké sérové koncentrace IL‑18, přítomnost MAS a obzvláště jeho opětovný výskyt.

Jedna ze současných hypotéz patogeneze plicního postižení u pacientů se Stillovou nemocí je založena na hypersenzitivní reakci na inhibitory IL‑1 a/nebo IL‑6, nicméně tato hypotéza nebyla prokázána. Na základě dostupných dat by přítomnost rizikových faktorů pro plicní postižení nebo jeho rozvoj neměly být považovány za kontraindikaci léčby inhibitory IL‑1 nebo IL‑6 a v léčbě by se mělo pokračovat. Inhibitory IL‑1 a IL‑6 potvrdily u pacientů se Stillovou nemocí velmi dobrou účinnost a výrazné zlepšení kvality života. Jejich vysazení nebylo u velké většiny pacientů spojeno s výrazným zmírněním plicního postižení, pacienti by navíc byli vystaveni významnému riziku závažného vzplanutí nemoci, příp. MAS.

Obtížně léčitelní pacienti, tj. pacienti s nedostatečnou odpovědí na standardní léčbu, se závažným MAS a s plicním postižením, by měli být léčeni ve spolupráci s expertními centry pro Stillovu nemoc. Terapeutické strategie u obtížně léčitelných pacientů mohou zahrnovat opakované intraartikulární injekce GK, periodické pulzy GK, inhibitory Janus kináz, kombinaci konvenčních syntetických DMARDs a bDMARDs a nové inhibitory IL‑18 nebo IFNy. Některé terapeutické přístupy jsou experimentální a neexistují žádné důkazy podporující jednu konkrétní strategii. Během posledních desetiletí byla v Evropě (Evropská referenční síť, ERN) i mimo Evropu vytvořena síť center pro vzácná onemocnění a lékařům je doporučeno se na tato centra s odbornými znalostmi obrátit (v Evropě prostřednictvím ERN‑RITA; https://ern‑rita.org/).

Jaký je tedy léčebný algoritmus

Na začátku nebo při vzplanutí nemoci by měl pacient co nejdříve dostat inhibitor IL‑1 nebo IL‑6. Vzhledem k tomu, že neexistuje jasný prediktor, který by identifikoval pacienty, u nichž se vyvine chronický průběh onemocnění, je doporučeno zvážit biologickou léčbu v první linii bez ohledu na závažnost onemocnění. Inhibitor IL‑1 se upřednostňuje často v případě bakteriální infekce v rámci diferenciální diagnostiky. Anakinra bývá volena jako iniciální terapie z důvodu krátkého biologického poločasu a dobrého bezpečnostního profilu. Vysoké dávky GK jsou indikovány u pacientů s vysokou závažností onemocnění (vysoká horečka, polyartritida, vysoká úroveň bolesti [VAS > 6–7/10], perikarditida, hrozící MAS – zvýšené hodnoty jaterních testů a/nebo vysoké sérové koncentrace feritinu). Při mírnější prezentaci onemocnění mohou být GK použity v nízkých nebo středních dávkách. V případě zahájení kortikoterapie by dávka GK měla být co nejdříve postupně snižována s cílem dosáhnout CID při nízké dávce GK za tři měsíce a následně CID bez GK za šest měsíců od zahájení léčby. Nedosažení jednoho z těchto dvou cílů by mělo vést k rotaci inhibitorů IL‑1 nebo IL‑6, během níž by mělo pokračovat pomalé progresivní snižování dávky GK. Pokud ani pak není dosaženo CID, je pacient považován ze obtížně léčitelného a měl by být konzultován v rámci multidisciplinárního týmu se specializací na Stillovu nemoc (ERN). Pak by mohly být využity další terapeutické možnosti.

Pokud je kdykoliv dosaženo CID bez GK, mělo by být v léčbě inhibitory IL‑1 nebo IL‑6 nebo v experimentální terapii pokračováno po dobu 3–6 měsíců (do dosažení remise). Před zahájením snižování dávky bDMARDS nebo experimentální terapie by měla CID bez GK trvat alespoň šest měsíců. Pacient, u něhož dojde během CID bez GK k opětovnému vzplanutí nemoci, by měl být znovu léčen indukční terapií jako na začátku. Pacient, u kterého se rozvine MAS kdykoliv před zahájením léčby nebo během ní, by měl být okamžitě léčen (viz výše). Terapeutický algoritmus Stillovy nemoci shrnuje obrázek 1.

Literatura

[1]    Fautrel B, Mitrovic S, De Matteis A, et al. EULAR/PReS recommendations for the diagnosis and management of Still’s disease, comprising systemic juvenile idiopathic arthritis and adult‑onset Still’s disease. Ann Rheum Dis 2024; 83: 1614–1627.