Novinky v léčbě a novorozenecký screening spinální svalové atrofie

Informace o spinální svalové atrofii a novorozeneckém screeningu zazněly na 37. českém a slovenském neurologickém sjezdu v rámci sympozia společnosti Novartis také od odborníků z Kliniky dětské neurologie 2. LF UK a FN Motol v Praze. Této přednášky se ujala MUDr. Anežka Dolanská.

Spinální svalová atrofie (spinal muscular atrophy, SMA) patří do skupiny hereditárních motorických neuropatií, což jsou dědičná progresivní onemocnění charakterizovaná nevratnou ztrátou motoneuronů předních rohů míšních a motorických jader hlavových nervů v dolním kmeni. U pacientů dochází k atrofii kosterních svalů a ke svalové slabosti, avšak při normálním intelektu [1].

Genetika a epidemiologie

V genetice SMA se uplatňuje autozomálně recesivní dědičnost. V případě setkání dvou přenašečů je 25% šance na manifestaci onemocnění u potomka. Jedná se o bialelickou inaktivační mutaci/deleci v genu SMN1 chromozomu 5q, která je příčinou nízké syntézy proteinu SMN (survival motor neuron) potřebného pro inhibici apoptózy motoneuronů předních rohů míšních. Většinou jde o homozygotní deleci exonu 7 genu SMN1 nebo exonu 7 a 8. V některých případech můžeme pozorovat složenou heterozygozitu. Gen SMN2 je pak modifikujícím pro průběh onemocnění – čím více kopií tohoto genu pacient má, tím mírnější rozvine fenotyp. Gen SMN2 je schopen exprimovat přibližně 10 % proteinu SMN, který by zvládl vytvořit gen SMN1, např. dítě se třemi kopiemi SMN2 vytvoří přibližně 30 % proteinu SMN. V populaci se gen SMN2 vyskytuje v počtu kopií 0–8. Incidence přenašečů je v naší populaci asi 1 : 40, incidence SMA 1 : 6–10 tisícům. V České republice je v současnosti přibližně 200 pacientů s diagnózou SMA. Každým rokem se v ČR narodí při porodnosti okolo 100 000 asi 10 dětí s genetickou predispozicí k tomuto onemocnění nebo s již manifestním onemocněním SMA [1–3].

Fenotypy SMA při přirozeném průběhu onemocnění

Fenotypy uvedené v tabulce 1 jsou odvozeny od maxima motorických schopností pacienta a takto platily do objevení kauzální léčby [4–7]. Nyní s vývojem kauzální terapie vznikají fenotypy nové.

Se zvyšujícím se počtem kopií genu SMN2 dochází k manifestaci lehčího fenotypu onemocnění.

Symptomy a diagnostika

K příznakům SMA patří difuzní symetrická progresivní svalová slabost především v oblasti proximálního svalstva dolních končetin, svalová hypotonie, hyporeflexie až areflexie, svalové kontraktury, fascikulace (např. jazyka), restriktivní respirační nedostatečnost a normální intelekt [1].

Při diagnostice jsou hodnoceny klinické obtíže a poté se provádí molekulárněgenetické vyšetření, při němž je detekována homozygotní delece exonu 7 a/nebo 8 genu SMN1. V případě nálezu jedné delece přistupujeme k sekvenování genu SMN1 pro detekci bodové mutace (složení heterozygoti). Molekulárněgenetické vyšetření je metodou volby u SMA typu 1 a 2, u SMA typu 3 lze nejprve provést elektromyografii (axonální léze s vysokou amplitudou), následně s doplněním genetického vyšetření. Vyšetření svalů magnetickou rezonancí je spíše doplňkovou metodou [1].

Kauzální terapie

Historickými milníky ve výzkumu choroby byly popis fenotypu SMA 1 v roce 1891, popis fenotypu SMA 3 v roce 1956, objev genu SMN1 v roce 1995 [1]. V poslední dekádě došlo k obrovskému pokroku stran vývoje kauzální terapie. Prvním lékem schváleným Evropskou lékovou agenturou (EMA) v roce 2017 byl nusinersen – anti‑sense oligonukleotid, který zvyšuje podíl zařazení exonu 7 v transkriptech mRNA SMN2. Podává se intratekálně v dávce 5 ml (12 mg) každé čtyři měsíce a léčba je hrazena pro všechny pacienty s maximálně čtyřmi kopiemi genu SMN2 [8]. Dalším schváleným přípravkem byl onasemnogen abeparvovek (EMA v květnu 2020) – genová terapie, která dodává plně funkční kopii genu SMN1 pomocí adenovirového vektoru. Podává se ve formě jednorázové intravenózní infuze, v ČR je léčba hrazena pro všechny pacienty před třetími narozeninami a do hmotnosti 13,5 kg bez rozdílu typu SMA, ale maximálně se třemi kopiemi genu SMN2 [9]. V březnu 2021 byl EMA schválen risdiplam – selektivní modifikátor sestřihu SMN2, který se podává denně perorálně ve formě sirupu. Je určen pro všechny dětské a dospělé pacienty bez rozdílu věku s maximálně čtyřmi kopiemi genu SMN2 [10].

Genová terapie

Onasemnogen abeparvovek představuje první systémovou genovou terapii v medicíně. Přípravek je podáván intravenózní infuzí po dobu 60 minut do periferního žilního katétru. Při terapii dochází k průniku látky do buňky, formou endozomu následně pronikne do jádra. Zde terapeutická DNA vytvoří cirkulární epizom, takže přímo neinterferuje s genetickou informací pacienta, a následně exprimuje protein SMN, čímž kauzálně řeší příčinu onemocnění. Dávka virového vektoru závisí na hmotnosti pacienta a činí přibližně 1,1 × 10¹⁴ virového vektoru na 1 kg tělesné hmotnosti. Z toho plyne riziko nežádoucích účinků, které se objevují většinou v podobě imunitních reakcí na tento vektor. Z tohoto důvodu volíme při aplikaci imunomodulační režim s podáváním prednisonu v dávce 1 mg/kg/den po dobu jednoho měsíce, a pokud je pacient bez komplikací, s postupným snižováním v následujícím měsíci. Pacient musí být intenzivně sledován minimálně po dobu tří měsíců [9,11,12].

Nejčastějšími nežádoucími účinky genové léčby jsou subfebrilie a febrilie (60,7 %) nebo zvracení (28,5 %), dále možnost elevace hodnot aminotransferáz a trombocytopenie, kdy se výskyt těchto nežádoucích reakcí významně zvyšuje v závislosti na dávce zejména u pacientů, kteří jsou starší osmi měsíců. Vzácně jsou popisovány trombotické mikroangiopatie, které můžeme monitorovat pomocí přítomnosti anémie a schistocytů, pomocným znakem může být snížení hodnoty haptoglobinu. Počet úmrtí není přesně znám, ale dává se do souvislosti s akutním selháním jater a trombotickou mikroangiopatií [11,12].

Onemocnění SMA je v současné době zachycováno v rámci novorozeneckého screeningu. Ještě tentýž den je kontaktován pediatr a rodina pacienta a v následujících dnech probíhají konzultace s genetikem a genetické vyšetření se stanovením počtu kopií genu SMN2. Poté je zajištěna konzultace na specializovaném neurologickém pracovišti, kde jsou rodině nabídnuty možnosti kauzální terapie v závislosti na počtu kopií genu SMN2.

Pokud je rozhodnuto o podání genové terapie, je následně indikována screeningová hospitalizace jeden týden před podáním léku, kdy pacient musí být jednak uschopněn specialisty (kardiologem, pneumologem, hepatologem), jednak u něj musí být prokázána negativita protilátek proti adeno­asociovanému viru 9 (AAV9). Příprava léku trvá přibližně 5–6 dní. V rámci screeningové hospitalizace se v našem centru provádějí základní laboratorní odběry včetně rozšířených jaterních testů, svalových enzymů, kardiomarkerů, imunologických parametrů a sérologie cytomegaloviru a viru Epsteina–Barrové. V případě novorozeneckého screeningu se doplňuje vyšetření matky na virus hepatitidy B a C. U dětí se dále provádí sonografie břicha, rentgenologické vyšetření srdce a plic, ev. noční monitorace saturací a videofluoroskopie, jsou‑li indikovány. Při diagnostické hospitalizaci jsou provedeny též vstupní neurorehabilitační testy.

Po schválení podání genové terapie následuje druhá hospitalizace k aplikaci této léčby, jejíž průběh v Neuromuskulárním centru Kliniky dětské neurologie FN Motol ukazuje obrázek 1.

V případě uspokojivých výsledků kontrolního vyšetření následuje propuštění pacienta do domácího prostředí a pečlivá monitorace. Prvních čtrnáct dní je vhodné pacienty kontrolovat dvakrát týdně, především kvůli laboratorním odběrům, navazující měsíc jednou týdně, druhý a třetí měsíc každých čtrnáct dní. Poté jsou indikovány kontroly v měsíčních intervalech do půl roku od podání terapie. Do jednoho roku probíhají kontroly od podání léčby každé tři měsíce a po dvou letech lze kontrolu provádět každý půlrok, u asymptomatických pacientů je možné i jednou za rok.

Aktuálně je v péči tohoto centra 81 pacientů, z nichž přibližně polovina je odléčena genovou terapií, 37 % pacientů je na léčbě risdiplamem a 16 % nusinersenem.

Symptomatická terapie

Vedle kauzální terapie je důležitá také léčba symptomatická. V jejím rámci je nutné řešit výživové problémy, např. poruchy polykání až s nutností zavedení PEG (perkutánní endoskopické gastrostomie), obstipaci atp. Dále jsou řešeny respirační obtíže pro slabost dýchacích svalů (opakované respirační infekty, nutnost neinvazivní plicní ventilace nebo umělé plicní ventilace). Je indikována dechová rehabilitace či kašlací asistent. V oblasti ortopedických a muskuloskeletálních obtíží se zpravidla objevuje neurogenní skolióza nezřídka s nutností korzetoterapie či operační korekce. Děti jsou indikovány k fyzioterapii, ergoterapii, logopedii a užívají kompenzační pomůcky (vozíky, ortézy, vertikalizační stojany). Z medikamentózní léčby může být využit salbutamol – sympatomi­metikum, které má vliv na nervosvalový přenos a může sloužit jako doplňková terapie.

Význam presymptomatické terapie a budoucnost léčby SMA

Většina dětí se SMA typu 1 bez léčby umírá do dvou let věku a nikdy nejsou schopny samostatného sedu. Ve dvou letech až 80 % pacientů při přirozeném průběhu onemocnění vyžaduje dechovou podporu. Kauzální léčbou nelze příznakové pacienty zcela vyléčit, odumřelé motoneurony nelze nahradit, je však možné mírně zlepšit svalovou sílu a zejména onemocnění stabilizovat. Časnost podání kauzální terapie je proto hlavním prediktorem efektu léčby.

Klinická studie SPR1NT s pacienty s geneticky potvrzenou vlohou pro SMA a dvěma kopiemi genu SMN2 léčenými genovou terapií ještě před rozvojem klinických příznaků doložila, že po 18 měsících od podání bylo 100 % dětí schopno samostatného sedu, 10 ze 14 dětí bylo schopno samostatného stoje a 10 ze 14 dětí samostatné chůze, navíc žádný z pacientů nevyžadoval dechovou podporu či podporu polykání. V pokračovací studii LT‑002 bylo 100 % dětí schopno samostatného sedu, samostatného stoje i samostatné chůze [13,14].

S kauzální léčbou vznikají nové fenotypy, které mají možnost reprodukce, čímž se pravděpodobně zvýší počet přenašečů tohoto onemocnění v populaci. Jsou pouze omezená data stran fertility a embryotoxicity kauzálních léků pro SMA. V případě nusinersenu nebyla prokázána embryotoxicita na zvířatech, při léčbě risdiplamem se doporučuje antikoncepce a konzervace semene u mužů. Pro genovou terapii, tedy onasemnogen abeparvovek, jsou zatím k dispozici údaje o její účinnosti a bezpečnosti pro období osmi let.

Novorozenecký screening

Celorepublikový pilotní projekt novorozeneckého screeningu pro odhalení SMA a těžké kombinované deficience (severe combined immunodeficiency, SCID) byl v České republice spuštěn 1. ledna 2022 na dobu trvání dvou let. Podmínkou bylo podepsání informovaného souhlasu a byla zaznamenána 90% účast. Součástí standardního novorozeneckého screeningu je SMA od 1. ledna 2024. Diagnostikuje se ze suché kapky ve VFN Praha a FN Brno, konfirmace diagnózy a léčba probíhají v neuromuskulárních centrech ve FN Motol a FN Brno. V pilotním projektu bylo vyšetřeno asi 185 000 novorozenců, z toho 23 bylo pozitivních, což odpovídá přibližné incidenci SMA v populaci. Byl zachycen jeden falešně pozitivní výsledek, dva pacienti byli diagnostikováni před odběrem suché kapky na základě těžkých klinických známek onemocnění, pročež u nich byla volena paliativní péče (zemřeli do tří měsíců věku), proběhlo jedno vyšetření dítěte narozeného před 1. 1. 2022 na žádost rodičů.

Graf 1 ukazuje léčbu pacientů v pilotním projektu. V některých případech je nutné zahájit tzv. přemosťovací („bridging“) terapii, a to zejména u pacientů se dvěma kopiemi genu SMN2, neboť zprostředkování genové léčby může trvat několik týdnů a je zde riziko z prodlení. Rovněž se mohou vyskytnout dočasné kontraindikace k podání genové léčby (např. infekce, zvýšený titr anti‑AAV9 protilátek atp.). V období od 1. 1. 2022 do 31. 12. 2023 byla tato bridging terapie použita ve FN Motol u čtyř pacientů (dva pacienti dočasně léčeni risdiplamem, jeden nusinersenem, a jeden pacient byl léčen nejprve nusinersenem a pro komplikace při aplikaci následně též risdiplamem).

Novorozenecký screening neznamená vždy presymptomatický záchyt. Další postup a terapie se odvíjejí od počtu kopií genu SMN2 – u dvou a tří kopií může být volena jakákoliv terapie z dostupné kauzální, u dvou kopií je někdy nutno přistoupit k paliativní péči, u čtyř kopií je volen nusinersen nebo risdiplam, při pěti a více kopiích je pacient pouze sledován.

Je nutné si uvědomit, že pacienti se SMA se budou vyskytovat i přes zavedení novorozeneckého screeningu, což je dáno jeho metodikou, kdy přibližně 5 % pacientů není zachyceno (tzv. složení heterozygoti). Pacienti narození před zavedením novorozeneckého screeningu s typem SMA 3 a 4 budou vyvíjet klinické příznaky ve vyšším věku, proto je třeba myslet na SMA a při podezření zajistit akutní neurologické vyšetření. Mezi příznaky SMA patří chudý motorický projev v kontrastu s plně zachovaným sociálním kontaktem, hypotonie, hypo/areflexie, poruchy polykání, ztráta motorických dovedností, svalová slabost s kořenovým maximem, fascikulace jazyka, dále také poruchy sání, dýchání a deformity hrudníku.

Shrnutí

Spinální svalová atrofie představuje dříve fatální onemocnění, nyní již osm let kauzálně léčitelné. K dispozici jsou tři kauzální léky, z nichž jedním je jednorázová genová terapie. Časnost zahájení je hlavním prediktorem efektu léčby. V tom má svoji úlohu novorozenecký screening, který dává naději na normální motorický vývoj, avšak negativní novorozenecký screening ještě nevylučuje pozitivitu diagnózy SMA, což je dáno limity metodiky screeningu.

Redakčně zpracovala PhDr. Nikola Homolová Richtrová

Literatura

[1]   Nevšímalová S, Komárek V, Hadač J, Kršek P. Dětská neurologie. Praha: Galén, 2021.
[2]   Haberlová J, Slabá A, Hedvičáková P, Doušová T. Spinal muscular atrophy – diagnostics, therapy, research. Neurol Praxi 2016; 17: 349–353.
[3]   Butchbach MER. Copy Number Variations in the Survival Motor Neuron Genes: Implications for Spinal Muscular Atrophy and Other Neurodegenerative Diseases. Front Mol Biosci 2016; 3: 7.
[4]   Mercuri E, Finkel RS, Muntoni F, et al. Diagnosis and management of spinal muscular atrophy: part 1: recommendations for diagnosis, rehabilitation, orthopedic and nutritional care. Neuromuscul Disord 2017; 28: 103–115.
[5]   Kolb SJ, Kissel JT. Spinal Muscular Atrophy. Neurol Clin 2015; 33: 831–846.
[6]   D’Amico A, Mercuri E, Tiziano FD, Bertini E. Spinal muscular atrophy. Orphanet J Rare Dis 2011; 6: 71.
[7]   Lunn MR, Wang CH. Spinal muscular atrophy. Lancet 2008; 371: 2120–2133.
[8]   SPC Spinraza. Dostupné na: https://www.ema.europa.eu/cs/documents/product‑information/spinraza‑epar‑product‑information_cs.pdf
[9]   SPC Zolgensma. Dostupné na: https://www.ema.europa.eu/cs/documents/product‑information/zolgensma‑epar‑product‑information_cs.pdf
[10] SPC Evrysdi. Dostupné na: https://www.ema.europa.eu/cs/documents/product‑information/evrysdi‑epar‑product‑information_cs.pdf
[11] Yang D, Ruan Y, Chen Y. Safety and efficacy of gene therapy with onasemnogene abeparvovec in the treatment of spinal muscular atrophy: A systematic review and meta‑analysis. J Paediatr Child Health 2023; 59: 431–438.
[12] Ruggiero R, Balzano N, Nicoletti MM, et al. Real‑World Safety Data of the Orphan Drug Onasemnogene Abeparvovec (Zolgensma^®) for the SMA Rare Disease: A Pharmacovigilance Study Based on the EMA Adverse Event Reporting System. Pharmaceuticals (Basel) 2024; 17: 394.
[13] Strauss KA, et al.Onasemnogene Abeparvovec for Presymptomatic Infants with Spinal Muscular Atrophy and 2 Copies of SMN2: A Phase III Study. 2021 EAN European Academy of Neurology Conference (June 19–22, 2021).
[14] Strauss KA, Farrar MA, Muntoni F, et al. Onasemnogene abeparvovec for presymptomatic infants with two copies of SMN2 at risk for spinal muscular atrophy type 1: the Phase III SPR1NT trial. Nat Med 2022; 28: 1381–1389.