Obezita – výzva při terapii inhibitory TNF a praktická řešení
Sympozium společnosti Biocon Biologics Germany GmbH se na letošních Zimních revmatologických dnech v Českých Budějovicích zaměřilo na obezitu a její vliv na chronická zánětlivá onemocnění z pohledu revmatologa a dermatologa. Doktorka Marta Olejárová a profesorka Monika Arenbergerová se ve svých prezentacích zabývaly tím, jak obezita ovlivňuje vznik a progresi těchto onemocnění, stejně jako odpověď na biologickou léčbu a dosažení remise onemocnění. Obezitolog profesor Martin Haluzík dále představil aktuální možnosti farmakoterapie obezity a diskutovala se praktická řešení při multidisciplinárním přístupu v léčbě obézních pacientů.
Obezita v revmatologické praxi
Jako první předstoupila před auditorium MUDr. Marta Olejárová, CSc., (Revmatologický ústav, Revmatologická klinika 1. LF UK, Praha). V úvodu vysvětlila, že tuková tkáň je hormonálně i imunologicky aktivní tkání. Nachází se zde většina typů imunitních buněk a s progresí obezity (a nárůstem tukové tkáně) se jejich počet zvyšuje. Zvýšená proliferace a aktivace některých rezidentních imunitních buněk tukové tkáně (makrofágy, mastocyty, neutrofily, T a B lymfocyty) vede k produkci prozánětlivých cytokinů a chemokinů. Aktivita jiných imunitních buněk (např. eozinofily, některé subsety T lymfocytů) je naopak snížená. Tato dysbalance vede k lokálnímu i systémovému zánětu a ke zvýšenému riziku rozvoje autoimunitních onemocnění, včetně revmatických.
Obezita je prokázaným rizikovým faktorem zánětlivých revmatických onemocnění. Na kauzální vliv výše indexu tělesné hmotnosti (BMI) na riziko rozvoje různých revmatických onemocnění (dna, revmatoidní artritida, spondyloartritidy, psoriatická artritida i osteoartróza) upozorňuje ve své práci Karlsson a kol. [1]. Rovněž práce Crowsona a kol. potvrdila, že rychle rostoucí prevalence obezity má dopad i na incidenci revmatoidní artritidy [2] a shodně s předchozí publikací doložila rovněž významnou asociaci s ženským pohlavím. U pacientů s axiální spondyloartritidou (axSpA) je vyšší BMI spojen s horšími výsledky, včetně odpovědi na biologické léky. Liew a kol. ve své analýze klinických studií prokázali, že BMI u axSpA má vliv na aktivitu onemocnění [3].
Nadměrná tělesná hmotnost zvyšuje mechanickou zátěž kloubů, což zpravidla vede ke zhoršení bolestí a funkce váhonosných kloubů. Při současném zánětlivém postižení daných kloubů pak musíme počítat s rychlejší progresí postižení. Opomenout nelze ani psychosociální aspekty obezity. Obezita ovlivňuje psychickou pohodu a kvalitu života, což může zhoršovat, resp. ovlivňovat hodnocení subjektivních symptomů revmatických onemocnění (bolest, únava…). Obezita je navíc často sdružena s dalšími rizikovými faktory (diabetes mellitus, kardiovaskulární onemocnění), což může zhoršit celkový zdravotní stav pacienta nebo komplikovat terapii.
V důsledku odlišné farmakokinetiky u obézního pacienta může být (a u většiny léčiv také je) snížena účinnost léčby. Abuhelwa a kol. ve své práci [4] dokládají, že obezita je spojena s nižší mírou dosažení remise u pacientů s revmatoidní artritidou (RA) posuzované indexy aktivity nemoci SDAI (Simplified Disease Activity Index) a CDAI (Clinical Disease Activity Index), graf 1A, B. Nejmenší vliv obezity na odpověď na léčbu byl pozorován u etanerceptu (při srovnání s adalimumabem a infliximabem) [5], graf 2.
Snížení terapeutické odpovědi na inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru (TNF) u obézních pacientů (a též kuřáků) bylo doloženo i u spondyloartritid [6]. Jones a kol. sledovali dopad faktorů životního stylu na odpověď na léčbu inhibitory TNF u pacientů s axSpA. Kouření a vysoký BMI byly spojeny s podstatným snížením pravděpodobnosti odpovědi na léčbu. Obézní pacienti (či s nadváhou) měli menší pravděpodobnost, že dosáhnou odpovědi BASDAI50 proti pacientům s normální hmotností – 44 % (53 %) vs. 60 %; poměr šancí [odds ratio, OR] 0,53 (0,76). U kuřáků byl poměr 50 % vs. 54 % (OR 0,77). Intervence směřující k úpravě hmotnosti a odvykání kouření mohou nabídnout potenciál ke zlepšení léčebných výsledků.
Obezita v dermatologické praxi
Pohled dermatologa na problematiku obezity připojila v navazující přednášce prof. MUDr. Monika Arenbergerová, Ph.D., (Dermatovenerologická klinika FN Královské Vinohrady, Praha). Psoriáza představuje chronické zánětlivé onemocnění, které postihuje zhruba 2–3 % populace. Rozsah postižení je variabilní, zhruba u 50 % pacientů je dostačující lokální léčba. Závažnou formou onemocnění, která vyžaduje systémovou léčbu a bývá spojena s řadou dalších komorbidit, trpí asi 15 % nemocných [7].
Již dávno je známo, že psoriáza není pouze kožním onemocněním. Jde o systémové onemocnění, které vedle kůže často postihuje také oči (uveitida, iritida), gastrointestinální trakt v podobě zánětlivých onemocnění (IBD – Crohnova choroba, ulcerózní kolitida), nehty a klouby (psoriatická artritida, PsA). Přednášející připomněla, že pacienti s nehtovou psoriázou jsou více predisponováni k tomu, aby se u nich rozvinula i PsA. Psoriáza je asociována se zvýšenou psychosociální zátěží (deprese, suicidální tendence, alkoholismus) a s metabolickým syndromem.
V patogenezi psoriázy a v rozvoji chronického zánětu se uplatňuje řada faktorů; vedle genetických a imunologických sem patří i faktory životního stylu, střevní dysbióza a rovněž obezita. Psoriáza patří mezi onemocnění, která jsou asociována s řadou závažných komorbidit. Patří mezi ně hypertenze, kardiovaskulární onemocnění, diabetes mellitus, dyslipidemie, obezita, malignity, renální onemocnění, IBD, poruchy nálady. Zánětlivé mediátory uvolněné z psoriatických lézí mohou mít systémový účinek a indukovat endoteliální dysfunkci a vaskulární zánět. Tímto způsobem je vysvětlován rozvoj komorbidit typu metabolického syndromu.
Obezita je považována za jednu z nejčastějších komorbidit psoriázy. Profesorka Arenbergerová uvedla, že data z registru biologické léčby BIOREP, kde je v současné době vedeno asi 4 500 pacientů s psoriázou, ukazují, že více než 29,5 % pacientů má hmotnost vyšší než 100 kg. Je rovněž doloženo, že konkomitantní výskyt psoriázy a PsA je asociován s vyšším rizikem komorbidit než samotná psoriáza [8,9]. Mezi nejčastější komorbidity, které se u těchto pacientů vyskytují, patří obezita, dyslipidemie, diabetes mellitus 2. typu, úzkost a hepatopatie. Léčba těchto pacientů by měla být intenzivnější. Ve srovnání s běžnou populací mají pacienti s psoriázou dvojnásobnou prevalenci metabolického syndromu a u pacientů se závažnější psoriázou je pravděpodobnost metabolického syndromu vyšší než u pacientů s mírnější psoriázou [10,11].
Jaký je tedy význam obezity u psoriázy?
Obezita představuje nezávislý rizikový faktor pro psoriázu, dále významnou komorbiditu a v neposlední řadě, jak již bylo uvedeno výše, ovlivňuje účinnost léčby. Klinická studie autorů Ko a kol. [12] u 1 163 pacientů s psoriázou ukázala, že prevalence psoriázy se s narůstajícím BMI zvyšuje. Existuje rovněž korelace mezi závažností psoriázy a hodnotou BMI. Ukazuje se význam intervence; s pravidelnou fyzickou aktivitou a s redukcí hmotnosti o 5 % se u sledovaných pacientů snížila aktivita nemoci a počet vzplanutí. Prospektivní analýza z Corrona Psoriasis Registry prezentovala, že obezita byla asociována s nižší léčebnou odpovědí na léčbu inhibitory TNF a inhibitory interleukinu 17. Obezita snížila pravděpodobnost dosažení odpovědi na léčbu (zlepšení dle Psoriasis Area and Severity Index) o 25–30 % (pro PASI75 OR 0,75; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,64–0,88, pro PASI90 OR 0,70; 95% CI 0,59–0,81) [13]. Ukazuje se, že stejně jako u dospělých psoriatiků je také u dětských pacientů přítomno zvýšené (dvojnásobné) riziko komorbidit. Oproti kontrolní skupině byl zaznamenán dvojnásobný výskyt hyperlipidemie, diabetu a hypertenze a čtyřikrát vyšší výskyt Crohnovy choroby [14].
Fenotypy obezity a jejich léčba
Třetí přednáškou navázal prof. MUDr. Martin Haluzík, DrSc., (Centrum diabetologie IKEM). Obezita představuje narůstající celosvětový problém, její prevalence se neustále zvyšuje. Podle dat Českého statistického úřadu z roku 2023 se průměrný BMI v České republice mezi lety 2017–2022 zvýšil z 25,2 na 26,2. Normální hodnoty BMI v ČR má zhruba 30 % dospělých mužů a 43 % žen. Obezitou trpí 21 % mužů a 18 % žen. Za ještě větší problém do budoucna považuje přednášející výrazný nárůst nadváhy a obezity u dětí.
Jak již bylo zmíněno, obezita je asociována s řadou metabolických, mechanických i psychických komorbidit. Asi nejtěsnější je její spojení s diabetes mellitus 2. typu. Pokles tělesné hmotnosti má význam v prevenci, zmírnění řady zdravotních komplikací. Může vést dokonce k jejich vymizení (obr. 1). Profesor Haluzík zdůraznil, že farmakoterapie obezity by měla být vždy podávána dobře edukovanému pacientovi, který se snaží dodržovat režimová opatření.
Trvalý úbytek hmotnosti zůstává v klinické praxi výzvou. Je třeba si uvědomit, že obezita je chronické onemocnění. Patofyziologická klasifikace obezity naznačuje, že vznik obezity se může u různých pacientů lišit. Heterogenita mezi pacienty je zjevná zejména v reakci na intervence s cílem snížit tělesnou hmotnost. Rozlišují se čtyři fenotypy (obr. 2): hladový mozek (nedostatečné zasycení a zvýšený příjem potravy), emocionální hlad (zvýšená úzkost a potlačování emocí jídlem), hladová střeva (nedostatečný pocit sytosti a rychlé vyprazdňování žaludku) a pomalé spalování (snížená rychlost metabolismu oproti normálu). Klinická studie Acosty a kol. doložila, že je žádoucí fenotypů obezity při farmakologickém zacílení využít [15]. Pacienti byli rozděleni do dvou kohort podle toho, zda antiobezitická medikace zohledňovala jejich fenotyp, či nikoliv. Ukázalo se, že farmakologické intervence cílené dle fenotypu dosahovaly lepších výsledků (graf 3A, B).
Jaké jsou aktuální možnosti farmakoterapie?
Cenově dostupným přípravkem je inhibitor střevní lipázy orlistat, jeho nevýhodou je riziko průjmu a omezená účinnost. Další možností je centrálně působící kombinace naltrexon/bupropion, která potlačuje chuť k jídlu a dobře funguje u emočního přejídání. Mechanismus účinku spočívá v antagonismu μ opioidního receptoru naltrexonem a v inhibici neuronálního zpětného vychytávání noradrenalinu a dopaminu bupropionem. V terapii obezity se využívá i agonista GLP‑1 receptorů liraglutid v dávkování do 3 mg denně subkutánně (s.c.). Farmakoterapie oběma přípravky je indikována u pacientů s BMI ≥ 30 kg/m² (obezita) nebo ≥ 27 kg/m² (nadváha) za přítomnosti alespoň jedné komorbidity související s hmotností (diabetes mellitus 2. typu, dyslipidemie, hypertenze, spánková apnoe).
Aktuálně nejúčinnějším antiobezitikem a neinzulinovým antidiabetikem je duální agonista GLP‑1/GIP receptorů tirzepatid. Aplikuje se 1× týdně s.c. a má stejné dávkování v antidiabetické i antiobezitické indikaci. V České republice zatím není hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění, pacient si jej musí hradit sám.
Profesor Haluzík zmínil i nefarmakologické možnosti léčby obezity. Bariatrická chirurgie je stále nejúčinnější léčbou obezity. Mezi bariatrickými výkony lze jmenovat například bandáž žaludku, plikaci žaludku, gastrický bypass aj.
Přednášející připomněl, že antiobezitika může předepsat lékař jakékoliv specializace. Připomněl také, že navzdory účinným lékům je základem léčby stále změna životního stylu. Pro každou návštěvu lékaře doporučuje vždy alespoň krátkou edukaci ohledně snížení hmotnosti, zvážení pacienta, a pokud je to možné, využití služeb nutriční terapeutky.
Profesor Haluzík v závěru shrnul, že obezita představuje heterogenní onemocnění vyvolané různými typy poruch regulace energetické homeostázy. Portfolio možností farmakoterapie obezity se postupně rozšiřuje. Výhodná může být individualizace léčby obezity dle fenotypu obezity konkrétního pacienta. Nejúčinnější možností farmakoterapie obezity jsou v současné době léky založené na agonismu střevních hormonů.
Tipy a doporučení, jak dosáhnout co nejlepších výsledků u obézních pacientů
V poslední části sympozia se přítomní odborníci společně zamysleli nad případem obézního pacienta. Muž, 36 let, který trpí těžkou psoriázou a PsA. Vývoj jeho onemocnění předkládá obrázek 3.
Pro diagnózu séronegativní revmatoidní artritidy v roce 2011 nejprve v rámci klinické studie užíval 12 měsíců adalimumab spolu s metotrexátem (MTX), po skončení studie pokračoval v monoterapii MTX. V roce 2017 byla léčba pro suboptimální efekt a intoleranci (mírná hepatopatie, GIT intolerance) změněna na leflunomid 20 mg denně. V roce 2020 byla diagnostikována plaková psoriáza a revmatologický nález byl překlasifikován na oligoartikulární PsA. V tomto případě tedy rozvoj PsA předcházel psoriáze. Z komorbidit pacient trpí arteriální hypertenzí a obezitou (BMI 55,55). Byla u něj zaznamenána lehká hyperglykemie, chronicky zvýšené hodnoty C‑reaktivního proteinu a hypovitaminóza D (bývá častá u pacientů se závažnou psoriázou). Pacient má masivní psoriatické postižení ve kštici a v klasických lokalizacích a je indikován k biologické léčbě. V plánu je zahájit léčbu inhibitorem TNF, navržena byla právě pro lepší výsledky u obézních pacientů terapie etanerceptem.
Co se týče obezitologické anamnézy, pacient je obézní od dětství, občas se mu podařilo trochu zhubnout, pak zase přibral. V posledních letech výrazně přibral. Nikdy nebyl vyšetřen obezitologem ani neužíval léky na hubnutí. Z fyzických aktivit zvládá chůzi na 5 km s obtížemi, rotoped, plavání. Má sedavé zaměstnání. Přednášející se zamysleli nad vhodnou fyzickou aktivitou pro tohoto pacienta. Pacienti s psoriázou jsou nezřídka stigmatizováni a obávají se z důvodu kožního postižení odhalit se v bazénu, posilovně. Vzhledem k pokročilému stupni obezity by ale u tohoto pacienta bylo z důvodu nezatížení kloubů vhodné právě například plavání.
U takto obézních pacientů změna životního stylu obvykle nepřináší kýžené výsledky a je třeba přidat farmakoterapii. Farmakoterapie zde může pomoci, ale vzhledem k hmotnosti je pacient kandidátem pro bariatrickou operaci. Profesor Haluzík zdůraznil, že pacienty je třeba k léčbě obezity motivovat a podporovat je v jejich rozhodnutí. Právě na dostatečné edukaci závisí úspěšnost léčby, včetně bariatrické chirurgie.
Literatura
[1] Karlsson T, Hadizadeh F, Rask‑Andersen M, et al. Body Mass Index and the Risk of Rheumatic Disease: Linear and Nonlinear Mendelian Randomization Analyses. Arthritis Rheumatol 2023; 75: 2027–2035.
[2] Crowson CS, Matteson EL, Davis JM, Gabriel SE. Contribution of obesity to the rise in incidence of rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res 2013; 65: 71–77.
[3] Liew JW, Huang IJ, Louden DN, et al. Association of body mass index on disease activity in axial spondyloarthritis: systematic review and meta‑analysis. RMD Open 2020; 6: e001225.
[4] Abuhelwa AY, Hopkins AM, Sorich MJ, et al. Association between obesity and remission in rheumatoid arthritis patients treated with disease‑modifying anti‑rheumatic drugs. Sci Rep 2020; 10: 18634.
[5] Gremese E, Carletto A, Padovan M, et al. Obesity and reduction of the response rate to anti‑tumor necrosis factor α in rheumatoid arthritis: an approach to a personalized medicine. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013; 65: 94–100.
[6] Jones G, Rotariu O, Michelsen B, et al. Modifying Lifestyle Factors May Offer the Potential to Enhance the Outcome of Tumour Necrosis Factor Inhibitors in Axial Spondyloarthritis – Data from 14 European Countries. ACR Convergence, Abstr. N. 1510.
[7] Gisondi P, Galvan A, Idolazzi L, Girolomoni G. Management of moderate to severe psoriasis in patients with metabolic comorbidities. Front Med (Lausanne) 2015: 2: 1.
[8] Pérez‑Plaza A, Carretero G, Ferrandiz C, et al. Comparison of phenotype, comorbidities, therapy and adverse events between psoriatic patients with and without psoriatic arthritis. Biobadaderm registry. J Eur Acad Dermatol Venereol 2017; 31: 1021–1028.
[9] Narayanan S, Franceschetti A. Prevalence Of Comorbidites Among Patients With Psoriasis (Pso) With And Without Psoriatic Arthritis (Psa) In European Union (Eu). Value Health 2014; 17: PMS3.
[10] Armstrong AW, Harskamp CT, Armstrong EJ. Psoriasis and metabolic syndrome: a systematic review and meta‑analysis of observational studies. J Am Acad Dermatol 2013; 68: 654–662.
[11] Gisondi P, Tessari G, Conti A, et al. Prevalence of metabolic syndrome in patients with psoriasis: a hospital‑based case‑control study. Br J Dermatol 2007; 157: 68–73.
[12] Ko SH, Chi CC, Yeh ML, et al. Lifestyle changes for treating psoriasis. Cochrane Database Syst Rev 2019; 7: CD011972.
[13] Enos CW, Ramos VL, McLean RR, et al. Comorbid obesity and history of diabetes are independently associated with poorer treatment response to biologics at 6 months: A prospective analysis in Corrona Psoriasis Registry. J Am Acad Dermatol 2022; 86: 68–76.
[14] Augustin M, Glaeske G, Radtke MA, et al. Epidemiology and comorbidity of psoriasis in children. Br J Dermatol 2010; 162: 633–636.
[15] Acosta A, Camilleri M, Dayyeh BA, et al. Selection of Antiobesity Medications Based on Phenotypes Enhances Weight Loss: A Pragmatic Trial in an Obesity Clinic. Obesity 2021; 29: 662–671.