Od prodromální roztroušené sklerózy po radiologicky izolovaný syndrom

V rámci loňské RS Akademie profesorka Eva Kubala Havrdová, DrSc., z Neurologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze ve své charakteristicky futurologické prezentaci představila současné progresivní trendy ve výzkumu, diagnostice, léčebných možnostech a vizi preventivních opatření s potenciálním dopadem pro praktickou neurologii.

Roztroušenou sklerózu (RS) včlenila přednášející do kontextu dalších autoimunitních onemocnění. „O prodromální roztroušené skleróze se v posledních pěti letech stále více hovoří a objevují se i četné publikace. Existují signály, že prevalence autoimunitních chorob celosvětově narůstá, zejména v ekonomicky rozvinutých zemích. Klinický fenotyp onemocnění se pak odvíjí od přítomnosti změn v postižených orgánech. Autoimunitní onemocnění mají mnoho společného, včetně prodromálního stadia,“ řekla profesorka Kubala Havrdová.

Existuje prodromální stadium autoimunitních chorob?

K povědomí o prodromech u RS výrazně přispěla kanadská profesorka Helen Tremlett, která ve vyzvané přednášce na virtuálním kongresu ACTRIMS/ECTRIMS 2022 prezentovala epidemiologická data výskytu nespecifických symptomů před první klinickou atakou RS. V její prezentaci kromě jiného zaznělo: Od roku 2017 se v odborné literatuře objevují zmínky, že již několik let před diagnózou RS mohou být přítomny poruchy kognitivních funkcí a nálad [1]. Z výzkumu dvou velkých populačních kohort (Health Administrative Cohort a MS Clinical Cohort) vyplynulo, že v období pěti let před první demyelinizační příhodou stoupá počet hospitalizací (o 78 %), počet návštěv ambulantních lékařů (o 88 %) i počet předepsaných léků (o 49 %), a to z jakýchkoliv příčin. Následně byla práce na toto téma uveřejněna v časopise Nature Reviews Neurology [2].

Podobnost čistě náhodná?

Profesorka Kubala Havrdová porovnala časná prodromální stadia RS, revmatoidní artritidy (RA), systémového lupus erythematodes (SLE) a diabetes mellitus 1. typu (T1D) [3]. K významným podobnostem přiřadila severojižní gradient snižující se prevalence, převahu žen (kromě T1D), genetické riziko (na úrovni HLA) spočívající v přítomnosti vícera zodpovědných genů. U RS a jmenovaných autoimunitních onemocnění (AIO) se částečně překrývají cytokinový profil a rizikové faktory životního stylu, jako jsou obezita, kouření a stres.

Prodromální období bez příznaků nebo jen s minimálními symptomy může trvat řadu let, kdy pozvolna dochází k interakci mezi genetickým profilem a faktory z prostředí. AIO se mohou sdružovat v rodinách, což vede k hypotéze o možné preventivní strategii u příbuzných pacientů. Asymptomatická preklinická fáze AIO s aktivací imunitního systému a spuštěním autoimunitních procesů trvá různě dlouhou dobu. Často následují nespecifické příznaky a tato fáze AIO může trvat roky, než dojde ke specifické klinické manifestaci. „Kdybychom šli hlouběji do retrospektivního šetření, možná bychom zjistili, že pacienti vyhledávali častěji než jejich zdraví vrstevníci lékařskou péči pro nespecifické potíže možná až desítky let před prvními klinickými projevy autoimunitního onemocnění,“ uvedla profesorka.

Revmatoidní artritida

Prevalence RA činí 0,5–1 % populace, s dvoj‑ až trojnásobnou převahou žen. Familiární výskyt zvyšuje pravděpodobnost RA 3–10krát. Výhodou pro diagnostiku je existence biomarkerů (revmatoidní faktor, RF; protilátky proti citrulinovaným proteinům, ACPA). V preklinické fázi dochází k aktivaci imunitního systému, produkci autoprotilátek, zvýšení produkce a šíření ACPA, anti‑acetylovaných peptidových protilátek (AAPA), anti‑karbonylovaných protilátek (anti‑CarP) a RF, což představuje epitopové šíření, které posiluje aktivaci imunitního systému. V měsících před klinickým nástupem podléhají ACPA glykosylačním změnám jak Fc části, tak Fab fragmentu ACPA‑IgG, což vede k více prozánětlivému fenotypu RA. Byla vyslovena hypotéza, že expozice znečištěnému životnímu prostředí v dýchacím traktu (kouření, prach, respirační infekce) se může podílet na produkci protilátek a patogenezi onemocnění. Tyto environmentální spouštěče mohou způsobit mírný zánět sliznic dásní a dýchacího traktu, který vede k citrulinaci bílkovin a lokální tvorbě protilátek. Po jejich transferu do kloubů přispívají k zánětlivým změnám a závažnějšímu průběhu RA [3]. „Možná tu hraje určitou roli přítomnost konkrétního mikrobiomu ústní dutiny a dýchacího traktu,“ komentovala profesorka Kubala Havrdová.

Prodromy u RA jsou nespecifické muskuloskeletální potíže, únava, bolest a přechodné otoky kloubů, ztuhlost, nízké koncentrace omega‑3 mastných kyselin. Tato fáze trvá asi pět let, ale zobrazovacími metodami již lze mnohdy v této době prokázat patologický nález.

Systémový lupus erythematodes

Podle profesorky Kubala Havrdové se SLE „plete“ i do diferenciální diagnostiky RS zejména pro svůj vysoce variabilní průběh a manifestaci. Prevalence je 20–150 lidí na 100 000 obyvatel, vyšší u Afroameričanů. K rizikovým faktorům patří kouření (67 %), hypovitaminóza D a nedostatek spánku. Přítomnost alel HLA‑DRB1*1501 nebo HLA‑DRB1*0301 představuje dvakrát až třikrát vyšší pravděpodobnost rozvoje SLE. Úzce spojenými jsou též geny kódující komplementový systém a Fc‑γ receptor, interferonovou dráhu (interferonový regulační faktor 8) a další. SLE se vyskytuje devětkrát častěji u žen než u mužů; u monozygotního dvojčete pacienta dosahuje riziko 24–35 %.

Existuje přesné pořadí, ve kterém se protilátky u SLE objevují: první jsou antinukleární (ANA), antifosfolipidové (APLA), anti‑SS‑A/Ro a anti‑SSB/La protilátky IgG (součásti cytoplazmatického ribonukleoproteinového komplexu ze skupiny extrahovatelných nukleárních antigenů). Anti‑Ro protilátky jsou detekovatelné v séru přibližně čtyři roky před klinickými projevy SLE. Protilátky anti‑dsDNA jsou přítomny měsíce před klinickou diagnózou, následované protilátkami anti‑Sm a antinukleárními ribonukleoproteiny (anti­‑RNP), jejichž koncentrace začínají exponenciálně stoupat až rok před diagnózou a jsou nejvyšší těsně před manifestací vedoucí k diagnostice onemocnění. Určité kožní a kloubní potíže se mohou manifestovat několik let před diagnózou SLE [3].

Roztroušená skleróza

Prevalence RS v České republice přesahuje 200 pacientů na 100 000 obyvatel. Za rizikové faktory jsou uznávány infekce virem Epsteina–Barrové (EBV), zeměpisná šířka, s níž souvisí hypovitaminóza D, následuje kouření, obezita a stres. Nejčastějším genotypem je HLA‑DRB1*1501 haplotyp, je známo více než 500 polymorfismů malých nukleotidů (SNP). U monozygotního dvojčete pacienta je 25% riziko vzniku RS, zatímco u dizygotního dosahuje toto riziko 5 %. Poměr výskytu u žen a mužů je 2–3 : 1. U RS dochází k aktivaci T i B lymfocytů, k produkci protilátek proti myelinovým antigenům a ke zvýšeným koncentracím lehkých řetězců neurofilament (až šest let před klinicky izolovaným syndromem). Prodromální příznaky se objevují mnoho let před první atakou [3].

Diabetes mellitus 1. typu

Autoimunitní procesy u T1D ničí beta buňky pankreatu, a tím působí deficienci inzulinu. Také u T1D existuje závislost na zeměpisné šířce, prokázána je souvislost s obezitou, virovými infekcemi, nedostatkem pohybu, psychologickým stresem a psychologickým traumatem; možná je i přítomnost hypovitaminózy D. U monozygotního dvojčete pacienta je 25–50% pravděpodobnost vzniku T1D, příbuzní mají 15–20krát vyšší pravděpodobnost vývoje T1D při genetických dispozicích v HLA systému (v non‑HLA systému klesá riziko až k 1 %). Uplatňují se však i geny pro metabolismus inzulinu. T1D nastupuje obvykle ve věku 4–7 let, druhým peakem nástupu T1D je věkové rozmezí 10–14 let. Prevalence v ČR činí 25 pacientů na 100 000 obyvatel. Diabetes 1. typu má dvě presymptomatická stadia: v prvním dochází k destrukci beta buněk, v druhém k poruše inzulinové produkce. Symptomatické stadium nastává, je‑li zničeno 80 % beta buněk. Současně jsou tvořeny protilátky proti inzulinu a Langerhansovým ostrůvkům a zmenšuje se objem pankreatu [3].

Co je prodromální stadium RS

„Také bychom je mohli nazvat i normálním stadiem roztroušené sklerózy. Jde o zhoršování zdravotního stavu předtím, než se objeví první klinická ataka,“ glosovala profesorka Kubala Havrdová.

Kanadské populační studie, které využívaly záznamy o čerpání zdravotních služeb pacienty s RS, prokázaly, že nemocní, u nichž se následně rozvinula RS, významně častěji čerpali zdravotní péči již pět let před diagnózou RS. Autoři již zmíněné práce [2] vycházeli z několika nejen kanadských sledování a shrnují:

• Návštěvy psychiatra pro zhoršení duševního zdraví byly o 50 % častější před začátkem symptomů RS než u kontrolních osob.
• Únava, bolest, fibromyalgie, migréna, obtíže s močením a stolicí, obtíže se spánkem a anémie byly také častější u osob, které vyvinuly RS, než u kontrolních osob v letech před prvními symptomy RS.
• Ženy s RS méně často otěhotněly a častěji měly předepsánu hormonální antikoncepci.
• Britská data [4] prokazují, že pacienti s RS měli významně vyšší riziko, že se u nich až 10 let před datem diagnózy objeví žaludeční, střevní, močové a anorektální poruchy, úzkost, deprese, nespavost, únava, bolest hlavy a různé typy bolesti. Riziko RS se progresivně zvyšovalo s každým dalším příznakem.
• Nižší kognitivní výkon před začátkem typických symptomů RS byl zjištěn v tzv. vnořené studii případů a kontrol (nested case‑control study) [5] více než 20 000 norských mužů, kteří nastoupili povinnou vojenskou službu ve věku 18–19 let.

Prodromy a měřitelné biomarkery

„V současnosti je radiologicky izolovaný syndrom jediným objektivním nálezem u prodromálního stadia. V praxi se s ním nesetkáváme příliš často, protože u mladých lidí s nespecifickými příznaky postrádáme důvod k provedení magnetické rezonance,“ uvedla problematiku profesorka Kubala Havrdová.

Prevalence radiologicky izolovaného syndromu (RIS) je asi 0,15 % u osob ve věku 15–40 let, u nichž bylo provedeno vyšetření magnetickou rezonancí (MR) z různých příčin, hlavně pro bolesti hlavy; RIS tedy může být biomarkerem prodromálního stadia.

Vyšetření kognice u osob s RIS přineslo výsledky podobné jako u RS: asi jedna čtvrtina pacientů má poruchy jako u RS.

Magnetická rezonance má větší potenciál detekce než nález lezionální patologie bílé hmoty. Může určit celkový a regionální objem mozku, zobrazit tenzory difuze (DTI) a nalézt kortikální léze. K objektivizaci prodromálního RIS přispívá i likvorový nález, zejména lehké řetězce neurofilament, oligoklonální pásy a IgG index (hodnocení poměru imunoglobulinů k albuminu v likvoru i séru).

U dětí vypadají prodromy velmi podobně, ale jsou ještě hůře detekovatelné. „Zajímavé by bylo i sledování vztahu rizikových faktorů a prodromů. Rodinní příslušníci pacientů s RS mají ve 3–10 % nález na magnetické rezonanci, takže bychom měli začít monitorací rodinných příslušníků,“ upozornila profesorka Kubala Havrdová.

Prodromální stadium a RIS

Práce kanadské epidemioložky profesorky Helen Tremlett z roku 2022 [6] ukazuje, že ke genetickým faktorům se přidávají environmentální vlivy a pak se rozvíjí RS, jejímž prvním objektivním nálezem je RIS a v té době nastupující prodromální příznaky: únava, špatná nálada, úzkostnost, bolesti hlavy, problémy s močovým měchýřem, časté infekce (obr. 1).

Většina pacientů má v době diagnostiky vysoké titry protilátek proti EBV, které jsou velmi dobrým diagnostickým markerem. Koncentrace lehkých řetězců neurofilament je zvýšena až šest let před prvním příznakem a typická je nízká koncentrace vitaminu D.

Katharine Harding ve své práci [7] srovnala stadia RS s vývojem Alzheimerovy choroby, která sice není autoimunitním onemocněním, ale mezi oběma nozologickými jednotkami existují paralely: v prodromální fázi jsou detekovatelné biomarkery, které představují příležitost ke screeningu (obr. 2). V práci uvedený hypotetický algoritmus při screeningu prodromů u RS označila profesorka Kubala Havrdová za nepříliš praktický. V první fázi screeningu se posuzují prodromální symptomy a rizikové faktory. Na základě jejich vyhodnocení se přistoupí k druhé fázi – posouzení familiárního rizika, dětské obezity, ke genetickému testování a EBV sérologii. Při pozitivitě dvou z těchto čtyř znaků se provádí vyšetření MR mozku a míchy. V české praxi se do RS center dostávají pacienti s nejasným či suspektním nálezem na MR, tedy až po třetí fázi navrhovaného schématu screeningu.

Sekundární prevence v časných stadiích neurozánětu

Profesorka Kubala Havrdová připomněla výrok imunoložky profesorky Terezie Fučíkové, která již před minimálně 30 lety tvrdila, že zahájení léčby RS v době příznaků je pozdním zásahem proti onemocnění ve stadiu orgánové autoimunity. „Takže nyní se dostáváme k naplnění její vize,“ pronesla profesorka.

Profesorka Maria Pia Amato s kolegy uveřejnila strategii sekundární prevence RS [8]. Pro účinnou prevenci (je‑li možná) je zapotřebí včas detekovat prodromální RS a časná stadia neurozánětu. Následně by měly být modifikovány rizikové faktory: optimalizace fyzické aktivity a tělesné hmotnosti, odstranění nedostatku vitaminu D a snaha přimět ohroženého, aby přestal kouřit. Identifikace „terapeutického okna“ prodromální RS je předpokladem k potenciálnímu zvrácení procesu nemoci. Prodromální symptomy jsou nespecifické, proto je třeba je klinicky hodnotit opatrně, aby nedošlo ke stigmatizaci a psychologické traumatizaci pacienta. K tomu patří pečlivě odebraná anamnéza, vyšetření a diferenciální diagnostika.

U RIS nebyly preventivní strategie ovlivněním faktorů životního stylu zkoumány, ale jsou známy výsledky dvou klinických studií s chorobu modifikující terapií (DMT) první linie, v nichž došlo ke snížení rizika první klinické demyelinizační příhody o 70–80 % ve srovnání s placebem. „Tyto údaje naznačují přínos včasné léčby ve stadiu RIS a nyní musíme vytvořit nová diagnostická kritéria, aby tito pacienti mohli být léčeni. Připojili jsme se k mezinárodnímu projektu, který vede profesorka Christine Lebrun‑Frénay, v němž jsou data pacientů s RIS z celého světa zadávána do registru. Avšak naší vizí je shromáždit data českých pacientů v registru ReMuS,“ prohlásila profesorka Kubala Havrdová.

Závěr

Závěrem profesorka Kubala Havrdová zdůraznila význam včasné detekce prodromálních příznaků RS. Je nutná edukace praktických lékařů a radiologů, aby si uvědomili, že patologické procesy jsou přítomny již v tomto stadiu onemocnění. Čas, o který se oddálí léčba, je nepřítelem pacientova centrálního nervového systému. K urychlení léčby poslouží i jednotný diagnostický MR protokol, který je již součástí Klinického doporučeného postupu pro diagnostiku a léčbu RS a NMOSD (neuromyelitis optica spectrum disorders).

Literatura

1. Wijnands JMA, Kingwell E, Zhu F, et al. Health‑care use before a first demyelinating event suggestive of a multiple sclerosis prodrome: a matched cohort study. Lancet Neurol 2017; 16: 445–451.
2. Makhani N, Tremlett H. The multiple sclerosis prodrome. Nat Rev Neurol 2021; 17: 515–521.
3. Frazzei G, van Vollenhoven RF, de Jong BA, et al. Preclinical Autoimmune Disease: a Comparison of Rheumatoid Arthritis, Systemic Lupus Erythematosus, Multiple Sclerosis and Type 1 Diabetes. Front Immunol 2022; 13: 899372.
4. Disanto G, Zecca C, MacLachlan S, et al. Prodromal symptoms of multiple sclerosis in primary care. Ann Neurol 2018; 83: 1162–1173.
5. Cortese M, Riise T, Bjørnevik K, et al. Preclinical disease activity in multiple sclerosis: a prospective study of cognitive performance prior to first symptom. Ann Neurol 2016; 80: 616–624.
6. Tremlett H, Munger KL, Makhani N, et al. The Multiple Sclerosis Prodrome: Evidence to Action. Front Neurol 2022; 12: 761408.
7. Harding KE, Kreft KL, Ben‑Shlomo Y, et al. Prodromal multiple sclerosis: considerations and future utility. J Neurol 2024; 271: 2129–2140.
8. Amato MP, De Stefano N, Inglese M, et al. Secondary Prevention in Radiologically Isolated Syndromes and Prodromal Stages of Multiple Sclerosis. Front Neurol 2022; 13: 787160.