Ofatumumab, úloha B lymfocytů a regulace imunitní odpovědi u pacientů s roztroušenou sklerózou

Souhrn

Thon V. Ofatumumab, úloha B lymfocytů a regulace imunitní odpovědi u pacientů s roztroušenou sklerózou. Remedia 2025; 35: 192–194.

Roztroušená skleróza (RS) je chronické autoimunitní onemocnění centrálního nervového systému charakterizované demyelinizací a neurodegenerací. Autoreaktivní lymfocyty prostupují hematoencefalickou bariérou a napadají nervový systém. Článek se zaměřuje na roli B lymfocytů v patofyziologii RS, na komplexitu jejich funkce a regulace. Rozebrány jsou imunitní mechanismy depleční léčby monoklonálními protilátkami, které umožňují repopulaci nově vytvářenými naivními B lymfocyty a nastolení fyziologických funkcí u pacientů s RS.

Klíčová slova: roztroušená skleróza – B lymfocyty – anti‑CD20 – biologická léčba – ofatumumab.

Summary

Thon V. Ofatumumab, the role of B‑lymphocytes and the regulation of the immune response in patients with multiple sclerosis. Remedia 2025; 35: 192–194.

Multiple sclerosis (MS) is a chronic autoimmune disease of the central nervous system characterized by demyelination and neurodegeneration. Autoreactive lymphocytes penetrate the blood‑brain barrier to attack the nervous system. The article focuses on the role of B cells in MS pathophysiology, the complexity of their function and regulation. The immune mechanisms of monoclonal antibody depletion treatment are analysed, allowing repopulation with newly generated naive B‑lymphocytes and restoration of physiological functions in patients with MS.

Key words: multiple sclerosis – B‑lymphocytes – anti‑CD20 – biological therapy – ofatumumab.

Úvod

Roztroušená skleróza (RS) je chronické zánětlivé autoimunitní onemocnění centrálního nervového systému (CNS). Jedná se o neurodegenerativní demyelinizační proces. Roztroušenou sklerózou trpí přibližně 2,5 milionu lidí. Poměr zastoupení mužů a žen je typický pro autoimunitní choroby, převaha žen je u RS 2–3 : 1. V Evropě se odhadují počty pacientů s RS na statisíce. Údaje ze Spojených států amerických jsou řádově srovnatelné s množstvím postižených v Evropě (250 000–400 000 s RS) [1]. Roztroušená skleróza je nejčastější příčinou netraumatické neurologické invalidity mladých lidí [2]. S vývojem moderní imunomodulační léčby se dostávají do popředí také zásadní praktické imunologické otázky, včetně relabujících forem RS [3].

Klinická pozorování s prokázáním účinnosti a s vypracováním dobrého bezpečnostního profilu selektivní deplece B lymfocytů vedou k zásadnímu rozšíření porozumění komplexním imunopatologickým interakcím a funkcím B buněk. Využití monoklonálních protilátek namířených proti CD20 znaku B lymfocytů významně přispívá k terapeutickým možnostem léčby pacientů s RS.

Úloha B lymfocytů

B lymfocyty mají v rámci komplexních imunitních mechanismů více funkcí. Nejedná se pouze o tvorbu protilátek. Dokáží prezentovat antigen T lymfocytům, přičemž molekuly hlavního histokompatibilního komplexu (major histocompatibility complex, MHC) II. třídy, jež jsou vyjádřeny na B lymfocytech konstitutivně, poskytují tzv. první signál potřebný pro aktivaci T buněk. B lymfocyty dále exprimují řadu kostimulačních molekul, jež zajišťují potřebný druhý aktivační signál a tím účinnou stimulaci T buněk. Pro diferenciaci T buněk jsou důležité také solubilní cytokinové signály, které zprostředkují třetí signál. Aktivované B lymfocyty uvolňují řadu cytokinů, včetně interleukinu (IL) 6, tumor nekrotizujícího faktoru (TNF) a faktoru stimulujícího kolonie granulocytů a makrofágů (GM‑CSF), které mohou zvýšit aktivaci T buněk a myeloidních buněk a dále přispívat k proliferaci a diferenciaci B buněk [4–6].

Regulační mechanismy zprostředkované B lymfocyty

B lymfocyty mohou regulovat humorální a buněčnou imunitu uvolňováním protizánětlivých cytokinů, včetně IL‑10, transformujícího růstového faktoru beta (TGFβ), granzymu B a IL‑35. Byly charakterizovány podskupiny regulačních B lymfocytů (Breg), které mohou potlačovat zánětlivé imunitní reakce. CD19+CD24hiCD38hi tranzitorní B buňky a CD19+CD24+CD27+ B buňky jsou primárními producenty IL‑10 [5,6]. Také v imunopatologických dějích se vyjevuje role B lymfocytů. Při rozvoji autoimunitního onemocnění RS se rozšiřuje tradiční pohled na aktivitu RS jako na převážně zprostředkovanou T lymfocyty. Jedná se o významnou skutečnost, kdy patologické procesy související s RS zahrnují obousměrné interakce mezi několika typy imunitních buněk, včetně B buněk, jak na periferii, tak v CNS. Například u časných a aktivních ložiskových demyelinizačních lézí jsou CD20+ B buňky umístěny především fokálně v perivaskulárním prostoru pouze jedné nebo několika větších žil a mají prozánětlivé funkce [7,8]. Dále lze hojnější infiltrát plazmatických buněk nalézt v perivaskulárním prostoru a v mozkových plenách pacientů s progresivní RS. Tyto nálezy poukazují na postupnou diferenciaci B buněk do stabilní populace plazmatických buněk, která vykazuje expresi znaků podílejících se na přežití B buněk a diferenciaci plazmablastů (CD27 a CD38), obrázek 1 [4–6].

Biologická léčba namířená proti B lymfocytům u RS

Zapojení B lymfocytů do patogeneze RS však bylo zřejmé již dříve. Poukazují na to abnormality imunoglobulinů, včetně záchytu oligoklonálních pásů v CNS. Také modifikující léčba RS má ve své komplexitě vliv na funkci B lymfocytů (například dimetylfumarát, teriflunomid, interferon beta, glatiramer acetát, natalizumab, fingolimod a kladribin). Současně s tím byla v posledních letech, i se získanými zkušenostmi s rituximabem u pacientů s hematologickými malignitami, u RS v klinických studiích testována léčba zaměřená přímo na B buňky, včetně rituximabu, okrelizumabu, ofatumumabu, ataciceptu a inhibitorů Brutonovy tyrozinkinázy. Při biologické léčbě monoklonálními protilátkami se významným způsobem uplatňuje ofatumumab. Jedná se o plně humánní monoklonální protilátku namířenou proti molekule CD20 [5,6,9–15].

Mechanismus účinku a cesta podání

Účelem moderní léčby RS je zavčas ovlivnit progresi rozvoje patologického autoimunitního zánětu. Tomu slouží zabránění přestupu autoreaktivních lymfocytů, včetně B lymfocytů, hematoencefalickou bariérou do cílového orgánu – CNS.

Princip s deplecí lymfocytů nalezneme u monoklonálních protilátek namířených proti buněčným receptorům, jako je anti‑CD20 humanizovaná monoklonální protilátka okrelizumab. Je namířená proti B lymfocytům a byla vyvinuta z chimérické anti‑CD20 monoklonální protilátky rituximabu [9–11].

V současné době však dokážeme připravit přímo plně humánní monoklonální protilátky s nízkou imunogenicitou. K nim náleží IgG₁ anti‑CD20 monoklonální protilátka ofatumumab, která se podává u pacientů s RS subkutánně. Jedná se o protilátku třetí generace. Mechanismus účinku je dán především komplementem zprostředkovanou cytotoxicitou (complement‑dependent cytotoxicity, CDC) a buněčnou cytotoxicitou závislou na protilátkách (antibody‑dependent cellular cytotoxicity, ADCC), jež vedou k cílené depleci B lymfocytů a jejich následné novotvorbě [12–16].

Repopulace a vývoj de novo naivních lymfocytů

Deplecí vytvořený prostor pro vývoj de novo B lymfocytů má důsledek také imunoregulační a terapeutický. Následuje po odstranění zvýšeně autoimunitně reagujících buněčných klonů mechanismy popsanými výše. U monoklonální protilátky ofatumumabu je cílem epitop struktury znaku CD20, který je odlišný od epitopů, na něž se vážou rituximab a okrelizumab [6,11,13–15]. Tím je u ofatumumabu kromě mechanismu ADCC umožněna také vyšší funkční aktivita protilátky v rámci aktivování komplementu in situ, projevující se účinností mechanismu ADCC na úrovni cílových buněk. Tato je následována repopulací nových naivních B lymfocytů s možností fyziologické regulace.

Ofatumumab je plně humánní monoklonální protilátka podtřídy IgG₁, která po navázání na CD20 indukuje depleci B lymfocytů primárně prostřednictvím CDC a sekundárně také pomocí ADCC. Díky této depleci dochází ke snížení počtu periferních B lymfocytů pod dolní hranici normy, což vede k potlačení patologické autoreaktivní imunitní odpovědi, která se uplatňuje v patogenezi RS.

Monoklonální protilátka ofatumumab se aplikuje subkutánně. Distribuuje se lymfatickým systémem, což zajišťuje vysokou koncentraci v lymfatických uzlinách, kde probíhá interakce mezi B a T lymfocyty. Tím efektivně zasahuje do imunitních procesů spojených s autoimunitním procesem u pacientů s RS. Z imunologického hlediska platí, že po subkutánním podání se protilátky dostávají přímo do spádových lymfatických uzlin, které jsou místem imunitní odpovědi. Po intravenózní aplikaci se protilátka dostává do krevního oběhu a nejprve prochází slezinou [16–20].

Specifickou vlastností ofatumumabu je tedy jeho subkutánní podávání v nízkých dávkách umožňující efektivní depleci B buněk v lymfatických uzlinách, přičemž dochází k relativnímu zachování populace B lymfocytů ve slezině, což může snižovat riziko infekčních komplikací. Tímto, formou podání i farmakokinetikou se liší od jiných anti‑CD20 protilátek [16–27].

Ofatumumab je unikátní v porovnání s jinými anti‑CD20 protilátkami díky následujícím vlastnostem:

• Jedná se o plně humánní monoklonální protilátku s vysokou afinitou a pevnou vazbou na jedinečný epitop CD20, který zahrnuje jak malou, tak velkou extracelulární „smyčku“. Tato vazba je silnější a má pomalejší disociaci než u rituximabu, což vede k efektivnější aktivaci CDC.
• Subkutánní aplikace ofatumumabu umožňuje pacientům léčbu a podání doma, což zvyšuje komfort a snižuje nutnost návštěv zdravotnických zařízení. Podává se v nižších dávkách než intravenózní anti‑CD20 terapie a snižuje tak riziko rozvoje nežádoucích účinků.
• Podkožní aplikací je zajištěna specifická farmakokinetika a farmakodynamika. Ofatumumab dosahuje efektivní deplece B lymfocytů v krvi i lymfatických uzlinách, ale na rozdíl od intravenózní biologické léčby nezpůsobuje rozsáhlou depleci B buněk ve slezině, což může snižovat riziko výskytu infekcí.
• Ofatumumab je plně humánní protilátka, která zajištuje nižší imunogenicitu a lepší tolerabilitu při dlouhodobé léčbě, jež jsou důležité pro udržení adherence a kvality života pacientů.
• Z provedených studií (ASCLEPIOS I/II, APLIOS, APOLITOS a ALITHIOS) dále vyplývá, že sérové koncentrace imunoglobulinu M (IgM) klesají rychleji než koncentrace IgG. Celková sérová koncentrace IgG zůstává v případě léčby ofatumumabem déle stabilní, což snižuje riziko výskytu infekcí [25–27].
• U terapie anti‑CD20 protilátkami se monitorování sérových koncentrací IgM a IgG stává praktickým biomarkerem, který může být využit při sledování dlouhodobé léčby a vyhodnocení rozvoje případné sekundární imunodeficience.

Závěr

Léčba, která se zaměřuje na B lymfocyty, je u pacientů s roztroušenou sklerózou účinná, což ukazuje na významnou roli B lymfocytů v patofyziologii onemocnění. B lymfocyty přitom nemají pouze funkci buněk produkujících protilátky, nýbrž se uplatňují také jako buňky prezentující antigen a v rámci zánětlivé odpovědi i jako buňky regulační. V případě narušení rovnováhy autoimunitním procesem umožňuje depleční léčba vytvoření prostoru pro repopulaci naivními buňkami s možností opětovného nastolení fyziologického vývoje imunitní odpovědi.

Díky podkožnímu podání a tím distribuci ofatumumabu lymfatickým systémem se dosahuje zvýšených koncentrací anti‑CD20 monoklonální protilátky v lymfatických uzlinách, kde jsou autoreaktivní B a T lymfocyty lokalizovány a kde dochází k patologické imunitní aktivitě u pacientů s roztroušenou sklerózou. Tím ofatumumab efektivně zasahuje do rezervoárů autoreaktivních B buněk a snižuje jejich počet, což vede k potlačení zánětlivé autoimunitní odpovědi a následnému snížení aktivity onemocnění.

Prof. MUDr. Vojtěch Thon, Ph.D.
RECETOX, Masarykova univerzita
Kamenice 5, 625 00 Brno
e-mail: vojtech.thon@recetox.muni.cz

Literatura

1. Selmi C, Mix E, Zettl UK. A clear look at the neuroimmunology of multiple sclerosis and beyond. Autoimmun Rev 2012; 11: 159–162.
2. Noseworthy JH, Lucchinetti C, Rodriguez M, et al. Multiple sclerosis. N Engl J Med 2000; 343: 938–952.
3. Thon V. Imunologický náhled na moderní terapii roztroušené sklerózy. Neurol praxi 2016; 17: 310–314.
4. Greenfield AL, Hauser SL. B‑cell Therapy for Multiple Sclerosis: Entering an era. Ann Neurol 2018; 83: 13–26.
5. Cencioni MT, Mattoscio M, Magliozzi R, et al. B cells in multiple sclerosis – from targeted depletion to immune reconstitution therapies. Nat Rev Neurol 2021; 17: 399–414.
6. Roach CA, Cross AH. Anti‑CD20 B Cell Treatment for Relapsing Multiple Sclerosis. Front Neurol 2021; 11: 595547.
7. Lisak RP, Nedelkoska L, Benjamins JA, et al. B cells from patients with multiple sclerosis induce cell death via apoptosis in neurons in vitro. J Neuroimmunol 2017; 309: 88–99.
8. Jelcic I, Al Nimer F, Wang J, et al. Memory B Cells Activate Brain‑Homing, Autoreactive CD4+ T Cells in Multiple Sclerosis. Cell 2018; 175: 85–100.e23.
9. Dörr J, Paul F. The transition from first‑line to second‑line therapy in multiple sclerosis. Curr Treat Options Neurol 2015; 17: 354–365.
10. Longbrake EE, Cross AH. Effect of Multiple Sclerosis Disease‑Modifying Therapies on B Cells and Humoral Immunity. JAMA Neurol 2016; 73: 219–225.
11. Margoni M, Preziosa P, Filippi M, et al. Anti‑CD20 therapies for multiple sclerosis: current status and future perspectives. J Neurol 2021; 1–19.
12. Negron A, Stüve O, Forsthuber TG. Ectopic Lymphoid Follicles in Multiple Sclerosis: Centers for Disease Control? Front Neurol 2020; 11: 607766.
13. Negron A, Robinson RR, Stüve O, et al. The role of B cells in multiple sclerosis: Current and future therapies. Cell Immunol 2019; 339: 10–23.
14. Milo R. Ofatumumab – A Potential Subcutaneous B‑cell Therapy for Relapsing Multiple Sclerosis. Eur Neurol Rev 2020; 15: 27–35.
15. Hauser SL, Bar‑Or A, Cohen JA, et al. ASCLEPIOS I and ASCLEPIOS II Trial Groups. Ofatumumab versus Teriflunomide in Multiple Sclerosis. N Engl J Med 2020; 383: 546–557.
16. Kang C, Blair HA. Ofatumumab: A Review in Relapsing Forms of Multiple Sclerosis. Drugs 2022; 82: 55–62.
17. Delgado SR, Faissner S, Linker RA, et al. Key characteristics of anti‑CD20 monoclonal antibodies and clinical implications for multiple sclerosis treatment. J Neurol 2024; 271: 1515–1535.
18. Awada Z, Hameed N, Harel A. Profile of Ofatumumab in the Treatment of Multiple Sclerosis: Design, Development and Place in Therapy. Drug Des Devel Ther 2024; 18: 5985–5996.
19. Cree BAC, Berger JR, Greenberg B. The Evolution of Anti‑CD20 Treatment for Multiple Sclerosis: Optimization of Antibody Characteristics and Function. CNS Drugs 2025; 39: 545–564.
20. Dalla Costa G, Leocani L, Comi G. Ofatumumab subcutaneous injection for the treatment of relapsing forms of multiple sclerosis. Expert Rev Clin Immunol 2022; 18: 105–114.
21. Hersh CM, Gorritz M, Chen CC, et al. Real‑world persistence and adherence of ofatumumab versus oral and injectable disease‑modifying therapies in patients with multiple sclerosis. Mult Scler Relat Disord 2024; 91: 105888.
22. Amin M, Harvey T, Pineda DM, et al. Real world effectiveness, persistence, tolerability, and safety of ofatumumab in clinical practice. Neurodegener Dis Manag 2025; 15: 27–36.
23. Di Napoli R, Balzano N, Rafaniello C, et al. Hypogammaglobulinemia in patients with multiple sclerosis receiving disease modifying therapies: disproportionality analysis using the EudraVigilance database. Expert Opin Drug Saf 2025; 23: 1–8.
24. Karl AS, Klimas R, Katsimpoura M, et al. Quality of life and tolerability of B‑cell directed therapy of multiple sclerosis with ofatumumab in a patient‑centered real‑world observational study. J Neurol 2024; 271: 6080–6088.
25. Meuth SG, Wolff S, Mück A, et al. Different Treatment Outcomes of Multiple Sclerosis Patients Receiving Ocrelizumab or Ofatumumab. Ann Neurol 2025; 97: 583–595.
26. Gärtner J, Hauser SL, Bar‑Or A, et al. Efficacy and safety of ofatumumab in recently diagnosed, treatment‑naive patients with multiple sclerosis: Results from ASCLEPIOS I and II. Mult Scler 2022; 28: 1562–1575.
27. Alvarez E, Longbrake EE, Rammohan KW, et al. Secondary hypogammaglobulinemia in patients with multiple sclerosis on anti‑CD20 therapy: Pathogenesis, risk of infection, and disease management. Mult Scler Relat Disord 2023; 79: 105009.