Rezistence bakterií na antibiotika – současná situace, role omezení preskripce
Souhrn
Adámková V. Rezistence bakterií na antibiotika – současná situace, role omezení preskripce. Remedia 2025; 35: 328–334.
Narůstající bakteriální rezistence představuje celospolečenský problém. Geny rezistence jsou detekovány nejen v humánním mikrobiomu, ale též v prostředí včetně mořské vody, ledovců, půdy i v potravinovém řetězci. Nadměrná spotřeba antibiotik zvyšuje pravděpodobnost selekce rezistentních kmenů nejen u léčeného jedince, ale následně vede i k nárůstu rezistence na lokální úrovni. Adekvátní preskripce antibiotik je jedním z nástrojů antimikrobiálního stewardshipu. Světová zdravotnická organizace s cílem pomoci při vývoji nástrojů pro dohled nad antibiotiky na místní, národní a globální úrovni a ke snížení antimikrobiální rezistence vyvinula WHO klasifikaci antibiotik AWaRe. Klasifikace AWaRe má být používána jako nástroj pro tvůrce politik, výzkumné pracovníky a poskytovatele zdravotní péče, aby lépe podporovali činnosti v oblasti předepisování, monitorování a dohledu nad antibiotiky. V rámci České republiky vytvořila Kancelář zdravotního pojištění databázi, z níž mohou lékaři čerpat unikátní údaje o své vlastní preskripci hlavních skupin antibiotik a porovnávat tyto údaje s vykázanými hodnotami v daném okrese a v celé ČR. Většina uváděných ukazatelů je odvozena od mezinárodně uznávaných ukazatelů „správné“ preskripce antibiotik. Hodnoty prahů kvality byly stanoveny konsenzuálně. Největší problém činí preskripce chráněných aminopenicilinů, kde od roku 2020 je ve všech krajích překračován horní práh 16% podílu chráněných aminopenicilinů z celkové preskripce.
Klíčová slova: bakteriální rezistence – spotřeba antibiotik – klasifikace AWaRe – preskripce antibiotik.
Summary
Adamkova V. Bacteria resistant to antibiotics – current situation and role of limited prescription. Remedia 2025; 35: 328–334.
Growing bacterial resistance is a society‑wide problem. Resistance genes are detected not only in the human microbiome, but also in the environment, including seawater, glaciers, soil and the food chain. Excessive consumption of antibiotics increases the likelihood of selection of resistant strains not only in the treated individual, but subsequently also leads to an increase in resistance at the local level. Adequate prescription of antibiotics is one of the tools of Antimicrobial stewardship. The World Health Organization aims to help create tools for antibiotic surveillance at local, national and global levels, and to reduce antimicrobial resistance, having developed the AWaRe antibiotic classification in order to achieve this. AWaRe is intended to be used as a tool for policymakers, researchers and healthcare providers to better support antibiotic prescribing, monitoring and surveillance activities. Within the Czech Republic, the Health Insurance Office has created a database from which doctors can draw unique data on their own prescription of the main groups of antibiotics and compare these data with the reported values in the district and in the whole Czech Republic. Most of the indicators presented are derived from internationally recognized indicators of "correct" antibiotic prescription. The values of the quality thresholds were set by consensus. The biggest problem is the prescription of protected aminopenicillins – since 2020, the upper threshold of 16% (protected aminopenicillins out of total prescription) has been exceeded in all regions.
Key words: bacterial resistance – antibiotic consumption – AWaRe classification – antibiotic prescription.
Úvod
Objev penicilinu a jeho uvedení do praxe během druhé světové války znamenaly obrovský průlom v medicíně. Avšak již Sir Alexander Fleming v roce 1945 během své přednášky u příležitosti udělení Nobelovy ceny upozornil na fakt, že není obtížné „udělat“ bakterii rezistentní na penicilin. Ta doba prý nastane, až si lidstvo bude moci koupit penicilin v obchodě a člověk kvůli své neznalosti a ignorantství si antibiotikum poddávkuje, přičemž tato expozice subinhibičním dávkám povede k selekci rezistentních bakterií [1]. Jeho slova se záhy potvrdila. Objevení se a rychlé šíření rezistentních bakterií během posledních dvou dekád nám odkrylo hloubku našich neznalostí o evoluci bakteriální rezistence a ekologických procesech uvnitř mikrobiální populace. Masivní nárůst rezistence v posledních letech spolu s omezeným spektrem nových účinných antibiotik je důvodem zamyslet se nad racionálním přístupem k antiinfekční terapii [2].
Determinanty rezistence cirkulují v mikrobiomu miliony let a existovaly i před érou komerčně připravovaných antibiotik, jak dokládají metagenomické analýzy pravěké DNA z permafrostu, které identifikovaly geny kódující rezistenci na betalaktamy, tetracykliny a glykopeptidy; a tyto geny jsou velmi podobné genům dnes izolovaným z rezistentních bakterií vyvolávajících infekce spojené s poskytovanou zdravotní péčí [3].
Problém narůstající rezistence je alarmující o to více, že v preklinickém výzkumu je jen velmi málo nových účinných molekul, a nelze proto v blízké budoucnosti očekávat zásadní rozšíření současného spektra dostupných antibiotik [4].
Geny rezistence jsou detekovány nejen v humánním mikrobiomu, ale též v prostředí včetně mořské vody, ledovců, půdy a v neposlední řadě i v potravinovém řetězci. Masivní používání antibiotik je jednou z hlavních příčin rychlého šíření genů rezistence. Nejedná se přitom pouze o nadužívání antibiotik v terapii infekcí u člověka, ale též o používání antibiotik jako růstových faktorů v živočišné výrobě či při chovu ryb [5]. Některá z těchto antibiotik jsou stejná nebo strukturálně podobná molekulám, které se používají v terapii humánních infekcí, jako jsou erytromycin, gentamicin, enrofloxacin, neomycin či streptomycin. Selekce rezistentních bakterií v zemědělství se tak stává závažným problémem, protože se tyto bakterie přenesou potravinovým řetězcem na člověka a geny rezistence snadno v rámci lidského mikrobiomu přestoupí na další bakterie. Přenos se děje jak vertikálně, tak horizontálně pomocí mobilních genetických elementů, jako jsou plazmidy, integrony a transpozony. To by mohlo vysvětlovat fakt, že geny rezistence bývají izolovány i od jedinců, kteří nikdy antibiotika neužívali. Studie se zdravými kojenci a dětmi, kteří nikdy neužívali antibiotika, uvádějí přítomnost genů rezistence na peniciliny, fluorované chinolony, tetracykliny, makrolidy nebo sulfonamidy. Mezi nejčastější a nejvýznamnější bakterie nesoucí tyto geny patří Enterococcus sp., Staphylococcus sp., Klebsiella sp., Streptococcus sp. a Escherichia coli [6].
Narůstající problém s antibakteriální rezistencí vede k potřebě a nutnosti správné klasifikace a definice jednotlivých rezistentních infekčních agens, proto Evropská společnost klinické mikrobiologie a infekčních chorob (ESCMID) vydala návrh standardních definičních kritérií pro bakterie se získanou rezistencí. Jako MDR (multidrug‑resistant) jsou definovány bakterie, které získaly necitlivost alespoň ke třem různým skupinám antibiotik, do kategorie XDR (extensively drug‑resistant) patří bakterie se zachovanou citlivostí k jedné, maximálně dvěma skupinám antibiotik a PDR (pandrug‑resistant) zahrnují bakterie necitlivé ke všem stávajícím kategoriím antibiotik [7].
Počet infekcí vyvolaných bakteriemi rezistentními na běžně užívaná antibiotika se celosvětově zvyšuje [8]. Aby byla zachována účinnost stávajících antibiotik a s tím související možnost efektivní léčby, je nezbytná aktivní spolupráce kliniků a mikrobiologů v monitorování a predikci výskytu rezistence. Systematicky prováděná surveillance umožňuje sledovat dlouhodobé trendy vývoje rezistence i vyhodnotit dopady intervenčních opatření zaměřených na snížení výskytu a šíření rezistentních bakterií [9]. V roce 2015 Světová zdravotnická organizace (WHO) připravila globální akční plán, kde surveillance antimikrobiální rezistence (AMR) je zmiňována jako základní kámen kontroly AMR [10].
Nadměrná spotřeba antibiotik zvyšuje pravděpodobnost selekce rezistentních kmenů nejen u léčeného jedince, ale následně vede i k nárůstu rezistence na lokální úrovni. Za hlavní příčinu antibiotické polypragmazie je považována obava z prodlení zahájení empirické terapie nebo podání neúčinných antibiotik, neboť neadekvátní a pozdě zahájená antibiotická terapie je faktorem zvyšujícím morbiditu i mortalitu nejen kriticky nemocných. Proto je u pacientů s předpokládanou nebo prokázanou infekcí doporučováno časné zahájení léčby antibiotikem s co nejširším spektrem účinku (iniciální terapie), nicméně je třeba se vyvarovat neadekvátně dlouhého podávání širokospektrých antibiotik bez provedení cílené úpravy dle mikrobiologických nálezů [11,12].
Adekvátní a racionální antibiotická terapie proto vyžaduje:
- senzitivní a specifickou laboratorní diagnostiku k potvrzení infekční etiologie stavu (biomarkery infekce);
- včasně a správně provedené mikrobiologické vyšetření k časné identifikaci vyvolávajícího agens (případně molekulární diagnostika patogenu);
- odpovídající iniciální antibiotickou léčbu (širokospektré antibiotikum a/nebo jejich kombinace, časná aplikace, adekvátní dávkování, úměrná doba podávání);
- a v neposlední řadě identifikaci pacientských rizikových faktorů spojených s vyšším výskytem infekcí vyvolaných multirezistentními kmeny [13].
Spotřeba antibiotik a rezistence
Faktorů podílejících se na vzniku a rozvoji rezistence bakterií na antibiotika je celá řada, ale zcela nepopiratelný vliv má spotřeba antibiotik [14].
Pravděpodobný vliv na enormní nárůst rezistence E. coli na potencované aminopeniciliny v našich národních datech lze spatřovat i v nárůstu spotřeby chráněných penicilinů v ČR, kdy v roce 2008 byla jejich spotřeba 3,7 definované denní dávky (DDD)/1 000 obyvatel/den a v roce 2018 již 5 DDD/1 000 obyvatel/den. V porovnání s některými jinými evropskými státy je tento nárůst až padesátinásobně vyšší, například v Norsku v roce 2018 byla spotřeba chráněných penicilinů pouze 0,1 DDD/1 000 obyvatel/den a v Německu 0,58 DDD/1 000 obyvatel/den [15].
Dne 13. června 2023 přijala Rada EU doporučení Rady o zintenzivnění opatření EU v boji proti AMR v rámci přístupu Jedno zdraví (2023/C 220/01) [16]. Doporučení obsahuje i tři cíle, které jsou konkrétní a měřitelné, jsou tedy dobrým nástrojem sledování pokroku souvisejícího s prevencí a snižováním AMR do roku 2030. Doporučené cíle na úrovni členských států zohledňují situaci ve výskytu rezistence v každém státě. Česká republika by měla i v souladu s doporučením Rady EU snížit incidenci infekcí krevního řečiště způsobených meticilin‑rezistentními Staphylococcus aureus (MRSA), Escherichia coli rezistentními na 3. generaci cefalosporinů a karbapenem‑rezistentními Klebsiella pneumoniae o 6 %, resp. 5 %, resp. 2 % do roku 2030 ve srovnání s výchozím rokem 2019.
Adekvátní preskripce antibiotik je tedy jedním z nástrojů antimikrobiálního stewardshipu (programu podpory správného užívání antimikrobiálních léčiv a redukce šíření rezistence). Avšak v reálné praxi je, na rozdíl od surveillance bakteriální rezistence, obtížně hodnotitelným parametrem. Jednou z možností je sledování preskripce jednotlivých skupin antibiotik vzhledem k indikacím a doporučeným postupům.
Světová zdravotnická organizace prostřednictvím Globálního akčního plánu pro antimikrobiální rezistenci pracuje na podpoře účinných programů dohledu nad antimikrobiálními látkami, zlepšení dohledu nad AMR a snížení nevhodné spotřeby antibiotik. S cílem pomoci při vývoji nástrojů pro dohled nad antibiotiky na místní, národní a globální úrovni a ke snížení antimikrobiální rezistence vyvinula WHO klasifikaci antibiotik AWaRe, ve které jsou antibiotika klasifikována do tří různých skupin – Access, Watch a Reserve – na základě jejich klinického významu a rizika jejich použití podporujícího rezistenci, aby se zdůraznila důležitost jejich vhodného použití (tab. 1–3) [10,17].
Klasifikace AWaRe byla poprvé zavedena v roce 2017. V roce 2019 výbor odborníků doporučil, aby se klasifikace AWaRe uplatňovala nad rámec seznamů modelů WHO na všechna běžně používaná antibiotika na celém světě. Na základě doporučení Pracovní skupiny pro antimikrobiální látky EML (Essential Medicines List) a doporučení Expertního výboru pro výběr a použití základních léků jsou nyní všechna antibiotika, která se běžně klinicky používají na celém světě, klasifikována pomocí rámce AWaRe. Podrobnosti o metodice a důkazech, na nichž jsou doporučení založena, lze nalézt v technických zprávách Expertního výboru WHO pro výběr a používání základních léčivých přípravků (WHO Technical Report Series). Klasifikace AWaRe má být používána jako nástroj pro tvůrce politik, výzkumné pracovníky a poskytovatele zdravotní péče, aby lépe podporovali činnosti v oblasti předepisování, monitorování a dohledu nad antibiotiky [18,19].
V rámci České republiky se do těchto aktivit zapojila i Kancelář zdravotního pojištění, která z dat českých zdravotních pojišťoven vytvořila databázi, z níž mohou především jednotliví lékaři čerpat unikátní údaje o své vlastní preskripci hlavních skupin antibiotik a porovnávat tyto údaje s vykázanými hodnotami v daném okrese a v celé ČR. Většina zde uváděných ukazatelů je odvozena od mezinárodně uznávaných ukazatelů „správné“ preskripce antibiotik. Hodnoty prahů kvality byly stanoveny konsenzem a jsou ve srovnání s prahovými hodnotami stanovenými např. ve Švédsku nastaveny na benevolentní úrovni (je třeba připomenout, že i ve Švédsku současného úspěchu dosáhli až po mnoha letech podpory správné preskripce léků). Čím více je hodnota odkloněna směrem k nežádoucím hodnotám, tím je naléhavější, aby praktický lékař začal věnovat svým preskripčním návykům pozornost [20].
Pro první přiblížení lze lékařům doporučit materiál „Podíl preskripce chráněných aminopenicilinů z celkové preskripce aminopenicilinů…“, neboť řada lékařů předepisuje chráněné aminopeniciliny jako lék první volby u běžných respiračních onemocnění, což neodpovídá doporučeným postupům. Podobně nadměrná preskripce makrolidů a fluorochinolonů (ale též cefalosporinů) by lékaře měla motivovat k prostudování příslušných doporučených postupů, které lze stáhnout z webové stránky Společnosti všeobecného lékařství (https://www.svl.cz/).
V grafech 1–6 jsou uvedeny ukazatele spotřeby antibiotik dle jednotlivých krajů v letech 2019–2023. Horní práh ukazatele je definován pro každou skupinu antibiotik a v grafu je vyznačen šedou barvou a příslušnou hodnotou. Pouze ve skupině tetracyklinů je ukazatel splněn a dlouhodobě v žádném kraji nebyl překročen. Naopak u chráněných aminopenicilinů od roku 2020 je ve všech krajích horní práh překračován, nejvíce v Královéhradeckém a Olomouckém kraji. V případě fluorochinolonů došlo v roce 2023 k významnému snížení preskripce a pouze pět krajů přesahuje 3% horní práh [20].
Závěr
Stále se zvyšující rezistence bakterií na antibiotika je problémem nejen medicínským, ale i sociálním. Odpovědnost za správné užívání antibiotik má každý z nás, není to pouze role předepisujícího lékaře, ale jde i o kázeň a zodpovědný přístup pacienta, že doporučení bude dodržovat a nebude vyžadovat podání antibiotik na každé zvýšení teploty. Antibiotika nejsou antipyretika. Antimikrobiální stewardship se stává etickým imperativem.
MUDr. Václava Adámková
Klinická mikrobiologie a ATB centrum 1. LF UK a VFN
Ke Karlovu 2, 121 09 Praha 2
e-mail: vaclava.adamkova@vfn.cz
Literatura
[1] https://www.nobelprize.org/uploads/2018/06/fleming‑lecture.pdf
[2] Ventola CL. The antibiotic resistance crisis: part 1: causes and threats. P T. 2015; 40: 277–283.
[3] DʼCosta VM, King CE, Kalan L, et al. Antibiotic resistance is ancient. Nature 2011; 477: 457–461.
[4] Theuretzbacher U, Outterson K, Engel A, Karlén A. The global preclinical antibacterial pipeline. Nat Rev Microbiol 2020; 18: 275–285.
[5] Lulijwa R, Rupia EJ, Alfaro AC. Antibiotic use in aquaculture, policies and regulation, health and environmental risks: A review of the top 15 major producers. Rev Aquacult 2019; 12: 640–663.
[6] Casaburi G, Duar RM, Vance DP, et al. Early‐life gut microbiome modulation reduces the abundance of antibioticresistant bacteria. Antimicrob Res Infect Control 2019; 8: 131.
[7] Magiorakos AP, Srinivasan A, Carey RB, et al. Multidrug‑resistant, extensively drug‑resistant and pandrug‑resistant bacteria: an international expert proposal for interim standard definitions for acquired resistence. Clin Microbiol Infect 2012; 18: 268–281.
[8] World Health Organisation (WHO). Antimicrobial resistance: global report on surveillance 2014. Geneva: WHO; 2014. Dostupné na: https://www.who.int/publications/i/item/9789241564748
[9] Critchley IA, Karlowsky JA. Optimal use of antibiotic resistance surveillance systems. Clin Microbiol Infect 2004; 10: 502–511.
[10] World Health Organisation (WHO). Global action plan on antimicrobial resistance. Geneva: WHO; 2015. Dostupné na: https://www.who.int/publications/i/item/9789241509763
[11] Bassetti M, De Waele JJ, Eggimann P, et al. Preventive and therapeutic strategies in critically ill patients with highly resistant bacteria. Intensive Care Med 2015; 41: 776–795.
[12] Lepape A, Jean A, De Waele J, et al. European intensive care physiciansʼ experience of infections due to antibiotic‑resistant bacteria. Antimicrob Resist Infect Control 2020; 9: 1.
[13] Hindler JF, Stelling J. Analysis and presentation of cumulative antibiograms: a new consensus guideline from the Clinical and Laboratory Standards Institute. Clin Infect Dis 2007; 44: 867–873.
[14] Klein EY, Van Boeckel TP, Martinez EM, et al. Global increase and geographic convergence in antibiotic consumption between 2000 and 2015. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018; 115: E3463–E3470.
[15] Centrální koordinační skupina NAP ČR: Spotřeba antibiotik v České republice v letech 2008–2018 – 1. část. Farmakoterapeutické informace 1/2020. Dostupné na: https://sukl.gov.cz/farmakoterapeuticke‑informace/fi‑leden‑2020/
[16] Council of the European Union. Council Recommendation on stepping up EU actions to combat antimicrobial resistance in a One Health approach (2023/C 220/01). Brussels: Council of the European Union; 2023. Dostupné na: https://www.fao.org/faolex/results/details/en/c/LEX‑FAOC223756/
[17] Sharland M, Pulcini C, Harbarth S, et al. 21st WHO Expert Committee on Selection and Use of Essential Medicines. Classifying antibiotics in the WHO Essential Medicines List for optimal use – be AWaRe. Lancet Infect Dis 2018; 18: 18–20.
[18] World Health Organization (WHO). AWaRE: WHO Antibiotic Categorization. Dostupné na: https://aware.essentialmeds.org/groups
[19] Gagliotti C, Cangini A, Da Cas R, et al. Patterns of community antibiotic use with reference to the AWaRe classification of the World Health Organization. JAC Antimicrob Resist 2024; 6: dlae110.
[20] https://puk.kancelarzp.cz/