Sekundárně progresivní forma roztroušené sklerózy a siponimod

Souhrn

Pavelek Z. Sekundárně progresivní forma roztroušené sklerózy a siponimod. Remedia 2025; 35: 290–294.

Roztroušená skleróza (RS) je závažné a chronické neurologické onemocnění, které může způsobit významnou invaliditu. Ve většině případů začíná RS relabujícím‑remitujícím průběhem (RR‑RS), může být následována zhoršováním invalidity, které je nezávislé na klinicky zjevných relapsech a nazývá se sekundárně progresivní RS (SP‑RS). Mezi RR‑RS a SP‑RS existují velké rozdíly, zejména pokud jde o terapeutickou odpověď na léčbu. Siponimod je prvním perorálním lékem pro SP‑RS s aktivitou onemocnění významně ovlivňující progresi disability a patologické změny v mozkové tkáni.

Klíčová slova: roztroušená skleróza – siponimod – sfingosin‑1‑fosfát – sekundární progrese.

Summary

Pavelek Z. Secondary progressive multiple sclerosis and siponimod. Remedia 2025; 35: 290–294.

Multiple sclerosis (MS) is a serious and chronic neurological disease that can cause significant disability. In most cases, MS begins with a relapsing‑remitting course (RRMS) followed by insidious disability worsening that is independent from clinically apparent relapses and is termed secondary progressive MS (SPMS). Major differences exist between RRMS and SPMS, especially regarding therapeutic response to treatment. Siponimod is the first oral drug for the treatment of SPMS with disease activity significantly affecting the progression of disability and pathological changes in brain tissue.

Key words: multiple sclerosis – siponimod – sphingosine-1‑phosphate – secondary progression.

Úvod

Klinická diagnóza sekundárně progresivní formy roztroušené sklerózy (SP‑RS) je náročná a bývá obvykle stanovena retrospektivně na základě anamnézy o horšení stavu pacienta po počátečním atakovitém průběhu onemocnění [1]. Mezi lékaři je běžný názor, že pacient musí dosáhnout minimální úrovně disability ke stanovení diagnózy, ačkoliv to není pravda. V mnoha případech se počáteční příznaky progresivní RS projeví, pokud je neurologický systém zatížen, například při chůzi na dlouhé vzdálenosti, chůzi do schodů nebo nošení těžkých předmětů. Příležitostně pacienti uvádějí počáteční příznaky během aerobního cvičení, kdy dochází ke snížení výkonnosti [2]. Zásadní roli v diagnostice SP‑RS tedy hrají anamnestické informace. Při posuzování disability se již dlouhá léta používá Kurtzkeho stupnice postižení (Expanded Disability Status Scale, EDSS) založená na standardním neurologickém vyšetření sedmi funkčních podsystémů (zrakový, kmenový, pyramidový, mozečkový, senzitivní, mentální, sfinktery) a zhodnocení aktuální mobility a soběstačnosti. Škála EDSS je také často doplňována vyšetřením Timed 25‑Foot Walk Test (T25FW) hodnotícím rychlost chůze a hodnocením jemné motoriky pomocí nástroje 9‑Hole Peg Test (9HPT).

Lékaři nebyli konfrontováni s náročnou snahou včas nalézt pacienty, kteří přecházejí z relabující‑remitující (RR) do SP fáze onemocnění. Až u 70 % těchto pacientů došlo k diagnostickému zpoždění v délce přibližně tří let. Taková neochota včas označit pacienty SP‑RS byla částečně způsobena nedostatkem jasných definic pro SP‑RS a částečně absencí účinné léčby pro tuto fázi onemocnění [1]. Po schválení siponimodu pro léčbu aktivní SP‑RS se objevila potřeba prospektivně předvídat a diagnostikovat pacienty přecházející z RR do SP fáze RS.

Lorscheider a kol. publikovali práci hledající objektivní definici SP‑RS, která by umožnila včasnou diagnózu a zohlednila dlouhodobé výstupy stran disability. Definice SP‑RS identifikovaná jako nejvíce vyhovující zahrnovala tyto faktory:

• progrese disability o 1 stupeň na škále EDSS u pacientů s EDSS ≤ 5,5 nebo 0,5 stupně u pacientů s EDSS ≥ 6 bez přítomnosti relapsů;
• minimální hodnota EDSS 4;
• pyramidový funkční systém – minimální skóre 2;
• potvrzená progrese ≥ 3 měsíce.

Tato definice prokázala 87% přesnost v porovnání s konsenzuálním stanoviskem tří nezávislých neurologů a o tři roky dřívější diagnózu SP‑RS v porovnání s diagnózou stanovenou ošetřujícím lékařem [3].

Rozvoj sekundárně progresivní RS

Diagnostika údajně existující „přechodné“ fáze mezi RR‑RS a SP‑RS je náročná [4]. Ačkoliv bylo publikováno několik výzkumných článků a přehledů o časné diagnostice SP‑RS a identifikaci pacientů s rizikem časného přechodu do SP‑RS, precizní diagnostická kritéria nadále zůstávají v nedohlednu. Aktuálně je stále častěji přijímán koncept, že RR‑RS a SP‑RS jsou kontinuem téhož onemocnění, a nikoliv dvěma odlišnými entitami [5].

Proto mezi oběma fázemi neexistuje žádná ostrá hranice. Patologicky byly zaznamenány jak imunitně zprostředkované, tak neurodegenerativní procesy, které se vyskytují v průběhu onemocnění, přestože v každé fázi převažují určité rysy [5]. Zatímco základní neurodegenerativní procesy začínají v rané fázi RR‑RS, zůstávají v tichosti (označované jako tichá progrese) až do vyčerpání kompenzačních mechanismů centrálního nervového systému (CNS) [6]. Podobně nebyly zjištěny žádné specifické příznaky, které by rozlišovaly jednotlivé fáze onemocnění. Nicméně četnost, trvání a dopad příznaků na kvalitu života jsou zřetelnější ve fázi SP‑RS [7].

V roce 2022 byl představen koncept „doutnající RS“. Významná část akumulace neurologického deficitu totiž nevzniká na podkladě proběhlých relapsů (relapse associated worsening, RAW), ale právě na podkladě chronického doutnajícího patologického procesu. Tyto procesy bývají souhrnně nazývány „PIRA“ (progression independent of relapse activity). Doutnající nemoc začíná brzy, dokonce ještě před počátečními klinickými příznaky. Nejde tedy o primární zánět a jeho následkem není neurodegenerace. Procesy jsou kontinuem od počátku nemoci. Jedná se o jednotící teorii RS. Dochází k pozánětlivým a neurodegenerativním procesům, které probíhají řadu let a spočívají v zapojení mikrogliálních a vrozených imunitních mediátorů v přetrvávajícím energetickém deficitu, protilátkami zprostředkovaném poškození a případně virové infekci. Nakonec předčasné a akcelerované neurodegenerativní procesy související s věkem způsobí pozdně vzniklou progresi invalidity, která se rozvíjí v průběhu desítek let [8].

Pacienti přecházejí do SP‑RS v určitém okamžiku v průběhu onemocnění [9]. Rychlost konverze je však značně variabilní a malá část pacientů (tj. označovaných jako „benigní RS“) nikdy nepřejde do SP‑RS [10]. V souladu s tím byly rozsáhle studovány prediktory časnějšího přechodu do SP‑RS a jako potenciální prediktory rychlého přechodu do SP‑RS bylo identifikováno mnoho klinických, radiologických, neurofyziologických a laboratorní markerů.

Rizikové faktory ve vývoji SP‑RS

Faktory předpovídající progresi do SP‑RS u pacientů s RR‑RS nejsou dobře stanoveny a do jisté míry jsou protichůdné. K rizikovým faktorům spojeným s progresí do SP‑RS patří vyšší věk při nástupu RS, mužské pohlaví, časná vysoká frekvence relapsů, delší trvání onemocnění, vyšší výchozí skóre invalidity hodnocené pomocí škály EDSS, větší časný nárůst skóre EDSS [11].

Doba do nástupu SP‑RS také souvisí s celkovým počtem relapsů ve fázi RR‑RS, přičemž je významně delší u pacientů s pěti a více atakami než u pacientů s jednou nebo dvěma atakami. Nicméně vysoká frekvence relapsů na počátku onemocnění je prediktivní pro kratší dobu do nástupu SP‑RS. Relapsy představují pouze nejvíce zjevné důsledky zánětlivé aktivity onemocnění. V průměru vysoká frekvence relapsů odpovídá většímu zánětlivému poškození, a tedy i kratší době od začátku onemocnění do vývoje progresivní fáze onemocnění, což naznačuje souvislost mezi aktivitou onemocnění a progresí u neléčených pacientů [12].

Mezi radiologické parametry, které predikují časnou konverzi do SP‑RS, patří přítomnost nových infratentoriálních nebo míšních lézí, přítomnost tzv. black holes (ložiska s trvalou ztrátou axonů), vyšší nálož T2 lézí, postižení míchy, menší objem mozku a obecně přítomnost nových T2 lézí [11]. Genovese a kol. vyšetřovali objem atrofovaných T2 lézí. Objem atrofovaných T2 lézí vyjadřuje objem T2 lézí v mozkové tkáni nahrazených mozkomíšním mokem. Roční míra objemu atrofovaných T2 lézí byla vyšší u pacientů se SP‑RS než u pacientů s jinými podtypy RS nebo u zdravých kontrolních osob (111,1 mm³ vs. 71,3 mm³ vs. 5,4 mm³, v tomto pořadí; p < 0,001). Pacienti s progresí onemocnění měli zvýšený roční objem atrofovaných T2 lézí (93 mm³ vs. 59 mm³; p < 0,001) a procentuální změnu objemu mozku (–0,9 % vs. –0,7 %; p = 0,042) při srovnání s pacienty bez progrese onemocnění. Objem atrofovaných T2 lézí byl jediným markerem spojeným s konverzí z klinicky izolovaného syndromu nebo RR‑RS do SP‑RS (82 mm³ vs. 56 mm³; p = 0,002) [13].

Kohortová studie dokumentovala zvýšení koncentrace lehkých řetězců neurofilament (NfL) v předstihu před klinickým zhoršením průběhu RS. NfL tak mohou představovat potenciální biomarker iniciálního stadia SP‑RS [14]. Cytokiny a chemokiny jsou kritickými mediátory zánětlivé odpovědi u RS. U SP‑RS byly zjištěny vyšší koncentrace chemokinů, jako je CXCL13, a korelují s hodnotou skóre EDSS. Meier a kol. ve svém souboru prokázali vyšší sérové hodnoty gliál­ní­ho fibrilárního acidického proteinu (glial fibrillary acidic protein, GFAP) u zhoršující se progresivní RS než u aktivní nebo stabilní RR‑RS. Zjistili, že sérové hodnoty GFAP byly o 64,2 % vyšší u zhoršující se progresivní RS ve srovnání se stabilní RS. Dále uvedli, že rozvoj potvrzeného zhoršení nemoci byl spojen s vyššími sérovými koncentracemi GFAP než u pacientů bez budoucího zhoršení nemoci [15].

Byla zjištěna nižší propustnost hematoencefalické bariéry (a tím i zhoršení) u pacientů se SP‑RS v porovnání s výrazným zvýšením propustnosti hematoencefalické bariéry v době relapsů u RR‑RS [16]. Tato kompartmentalizace zánětu může být hnací silou neurodegenerace a narůstání invalidity pozorovaných u pacientů se SP‑RS. Naopak ve srovnání s normální bílou hmotou u věkově odpovídajících kontrol je přítomno mírné zvýšení propustnosti hematoencefalické bariéry. Toto zvýšení neodráží postkontrastní sycení při vyšetření magnetickou rezonancí (MR). Přesto je spojeno s perivaskulární akumulací fibrinu bez ohledu na přítomnost či nepřítomnost zánětlivých infiltrátů v mozkových a míšních lézích pacientů s progresivní RS [17].

Sekundárně progresivní RS významně ovlivňuje každodenní aktivity a schopnost práce. Vede ke snížení schopnosti chůze: > 90 % pacientů se SP‑RS vyžaduje do tří let od začátku progrese pomoc při chůzi [12]. Až 80 % pacientů se SP‑RS má kognitivní poruchu [18]. Pacienti popisují zhoršení vi­zuál­ních funkcí, funkcí horních končetin, častěji se vyskytují deprese, bolest, únava a močová inkontinence [19,20].

Diagnostika SP‑RS

U pacientů, kteří přecházejí z RR‑RS do SP‑RS, dochází i nadále k relapsům, což může mít za následek zhoršení skóre klinického hodnocení (tj. EDSS, SDMT [Symbol Digit Modalities Test], 9HPT, T25FWT) po dobu až šesti měsíců [21]. Proto je nutné opatrně interpretovat klinické nálezy. Progrese postižení u RS může být způsobena zhoršením souvisejícím s relapsem (RAW), progresí nezávislou na relapsech (PIRA) nebo progresí nezávislou na relapsech a aktivitě na MR (progression independent of relapse activity and MRI activity, PIRMA) [22]. Uvádí se také, že EDSS nadhodnocuje progresi postižení nejméně u 30 % pacientů [23]. Proto je pro měření progrese postižení smysluplnější používat jako primární parametr potvrzenou progresi invalidity (confirmed disability progression, CDP). CDP je definována jako konkrétní zvýšení skóre EDSS (≥ 1,5 bodu, pokud výchozí EDSS bylo 0, ≥ 1 bod, pokud výchozí EDSS bylo 1,0–5,0, ≥ 0,5 bodu, pokud výchozí EDSS bylo ≥ 5,5), které se udrží po určitou dobu (3–6 měsíců) [22].

V současné době by pacienti s podezřením na riziko progrese měli být vyšetřováni každých 3–6 měsíců pomocí EDSS, 9HPT, T25FW a SDMT. Dokumentované zhoršení výsledků jednotlivých vyšetření by mohlo být použito k včasné identifikaci progrese.

Léčba aktivní SP‑RS a siponimod

Siponimod je indikován k léčbě dospělých pacientů se SP‑RS s aktivním onemocněním doloženým relapsy nebo zánětlivou aktivitou pomocí zobrazovacích metod (gadolinium enhancující T1 léze nebo nová a zvětšující se T2 ložiska v obraze MR). Léčba by měla být ukončena při dosažení hodnoty EDSS 7,0, tedy při ztrátě schopnosti chůze.

Mechanismus účinku siponimodu

Siponimod patří mezi modulátory sfingosin‑1‑fosfátových (S1P) receptorů. Jedná se o analog malých molekul S1P, pleiotropního lipidového mediátoru odvozeného od ceramidu, který se podílí na několika buněčných funkcích, jako jsou proliferace, migrace, přestavba cytoskeletu, adheze a zánět. Interakcí s receptorem S1P vyvolává analog S1P několik účinků v různých tkáních a orgánech. Primární terapeutický účinek modulátorů S1P receptorů je dán inhibicí S1P receptoru podtypu 1, který se nachází na lymfocytech, nervových buňkách, endoteliálních buňkách, buňkách hladkého svalstva, myocytech síní a atrioventrikulárních uzlech [24,25].

Siponimod je perorálním selektivním modulátorem receptoru pro S1P₁ a S1P₅. Receptor S1P₁ (in vivo) ovlivňuje výstup lymfocytů z lymfatických uzlin, funkci astrocytů a mikroglie, embryonální kardiovaskulární a neuronální vývoj, vazomotorický tonus a endoteliální bariéry. Reverzibilní sekvestrace lymfocytů v lymfoidních tkáních vede ke snížení počtu lymfocytů v periferní krvi. V důsledku této skutečnosti je omezena recirkulace T lymfocytů do CNS. Ke snížení počtu lymfocytů v krvi dochází během šesti hodin po první dávce. U pacientů s genotypem CYP2C9*1/*1 nebo *1/*2 dosahuje pokles počtu lymfocytů hodnoty odpovídající 20–30 % před léčbou. K úpravě počtu lymfocytů dochází u 90 % pacientů do 10 dnů od ukončení léčby. Receptor S1P₅ má potenciální účinek na myelinizaci a ovlivňuje prostupnost hematoencefalické bariéry [26]. Obecně je jedním z hlavních regulátorů NK (tzv. natural killer) buněk vystupujících z kostní dřeně i sleziny do krve [27].

Siponimod v klinických studiích

Zásadní výstupy ohledně účinnosti, bezpečnosti a snášenlivosti perorálního siponimodu vycházejí zejména ze studie EXPAND. Populace studie EXPAND zahrnovala účastníky klasifikované jako relabující nebo nerelabující na základě anamnézy relapsů při zařazení do studie [28]. Primární analýza studie EXPAND prokázala snížení progrese invalidity u celé populace, ale analýza v podskupině účastníků klasifikovaných jako nerelabující (tj. s neaktivním onemocněním) zjistila, že účinek siponimodu na invaliditu nebyl významný. Komplikací, kterou je třeba při takové analýze překonat, je skutečnost, že ani u pacientů, u nichž nedošlo k relapsu po delší dobu před zařazením do studie, nelze předpokládat, že mají neaktivní onemocnění. Navíc pokud jsou tito pacienti randomizováni k léčbě siponimodem, může být následná absence aktivity relapsu přičítána protizánětlivým účinkům léčby. V post hoc analýze bylo zjištěno, že siponimod snižuje riziko progrese postižení potvrzené po šesti měsících až o 33 % u pacientů s neaktivní SP‑RS [29]. Tyto poznatky podporují názor, že siponimod po vyloučení protizánětlivých účinků ovlivňuje patologické procesy v CNS, které přispívají k progresi invalidity u pacientů se SP‑RS.

Koncentrace NfL v krvi a mozkomíšním moku jsou markery neuroaxonálního poškození a aktivity onemocnění u pacientů s RS. Hodnoty NfL jsou u aktivní RS zvýšeny v důsledku probíhajícího neuroaxonálního poškození a jsou spojeny se zvýšenou aktivitou zánětlivých MR lézí a s relapsy. Existují důkazy, že změny hodnot NfL souvisejí rovněž s léčebnou odpovědí. Snížení koncentrací NfL u pacientů s relabující RS bylo spojeno s léčbou většinou zavedených chorobu modifikujících léků (disease‑modifying drugs, DMDs) v terapii RS a analýza dat od účastníků se SP‑RS ve studii EXPAND ukázala významnou 5,7% redukci hodnot NfL během 21 měsíců u pacientů léčených siponimodem ve srovnání s 9,2% zvýšením u pacientů užívajících placebo (p = 0,0004). Největší účinky byly pozorovány v podskupině účastníků s aktivní SP‑RS na začátku studie, u kterých došlo k 10,5% snížení hodnot NfL při léčbě siponimodem [30].

V roce 2025 byla publikována data z klinické studie EXCHANGE. Studie EXCHANGE hodnotila bezpečnost/snášenlivost siponimodu u pacientů s RR‑RS, kteří přecházeli na léčbu siponimodem z jiného DMD (pozn.: siponimod je v USA indikován i pro RR‑RS). Do této šestiměsíční otevřené, multicentrické jednoramenné studie fáze IIIb bylo zařazeno 185 pacientů s RR‑RS, kteří byli předtím ≥ 3 měsíce léčeni jinými DMDs. Pacienti byli převedeni na siponimod prostřednictvím šestidenního dávkovacího titračního režimu nebo převedeni okamžitě, v závislosti na předchozím užívání DMD. Nežádoucí účinky související s léčbou hlásilo 31,9 % (59/185) pacientů, přičemž nejčastěji byly hlášeny bolesti hlavy (8,1 %, n = 15), závratě (3,8 %, n = 7) a nevolnost (3,2 %, n = 6). Celkově bylo pozorováno zvýšení srdeční frekvence šest hodin po podání první dávky siponimodu (+2,47 za minutu [0,66–4,29]; p = 0,008). U pacientů přecházejících z fingolimodu bez titrace dávky nedošlo k žádné změně v tepové frekvenci. Závažné nežádoucí účinky hlásilo 4,9 % (9/185) pacientů a 8,6 % (16/185) pacientů přerušilo léčbu siponimodem kvůli nežádoucím účinkům. Bylo tedy zjištěno, že přechod na siponimod z jiných DMDs je obecně dobře snášen. Pacienti přecházející z jiných modulátorů S1P receptorů mohou být schopni okamžitě přejít na udržovací dávku siponimodu bez vlivu na srdeční frekvenci [31].

V souvislosti s přechodem z fingolimodu na siponimod u osob se SP‑RS byly vyjádřeny obavy o bezpečnost. V italské prospektivní observační studii byli zařazeni pacienti, kteří měli v době vstupu do studie potvrzenou diagnózu SP‑RS a byli léčeni fingolimodem po dobu nejméně dvou let. Po zařazení do studie pacienti buď pokračovali v léčbě fingolimodem (komparativní skupina), nebo přešli na siponimod (switch skupina) a byli sledováni po dobu šesti měsíců za účelem hodnocení aktivity onemocnění a změn laboratorních parametrů. Během šestiměsíčního sledovacího období byl přechod z fingolimodu na siponimod bezpečný z hlediska reaktivace onemocnění a snášenlivosti [32].

Závěr

Diagnostika SP‑RS se opírá o dostupné klinické nástroje (EDSS, SDMT, 9HPT a T25FW) buď samostatně, nebo v kombinaci, přesto jsou potřeba další radiologické a laboratorní markery progrese, které by objektivně potvrdily diagnózu. Siponimod rozšířil léčebné možnosti RS a je prvním účinným léčivým přípravkem určeným k léčbě pacientů se SP‑RS, který příznivě ovlivňuje jak klinické parametry, tak parametry magnetickorezonanční.

Práce byla částečně podpořena grantem FN HK 00179906. Tento výstup vznikl v rámci programu COOPERATIO, vědní oblast NEUR.

Doc. MUDr. Zbyšek Pavelek, Ph.D.
Neurologická klinika LF UK a FN v Hradci Králové
Sokolská 581, 500 05 Hradec Králové
e-mail: zbysekpavelek@email.cz

Literatura

[1]    Katz Sand I, Krieger S, Farrell C, et al. Diagnostic uncertainty during the transition to secondary progressive multiple sclerosis. Mult Scler 2014; 20: 1654–1657.
[2]    Šťastná D, Menkyová I, Horáková D. Progresivní roztroušená skleróza ve světle nejnovějších poznatků. Cesk Slov Neurol N 2023; 86: 10–17.
[3]    Lorscheider J, Buzzard K, Jokubaitis V, et al. Defining secondary progressive multiple sclerosis. Brain 2016; 139(Pt 9): 2395–2405.
[4]    Kleiter I, Ayzenberg I, Havla J, et al. The transitional phase of multiple sclerosis: Characterization and conceptual framework. Mult Scler Relat Disord 2020; 44: 102242.
[5]    Baecher‑Allan C, Kaskow BJ, Weiner HL. Multiple Sclerosis: Mechanisms and Immunotherapy. Neuron 2018; 97: 742–768.
[6]    Lassmann H. Pathogenic mechanisms associated with different clinical courses of multiple sclerosis. Front Immunol 2019; 9: 3116.
[7]    Ziemssen T, Tolley C, Bennett B, et al. A mixed methods approach towards understanding key disease characteristics associated with the progression from RRMS to SPMS: Physiciansʼ and patientsʼ views. Mult Scler Relat Disord 2020; 38: 101861.
[8]    Giovannoni G, Popescu V, Wuerfel J, et al. Smouldering multiple sclerosis: the ‘real MSʼ. Ther Adv Neurol Disord 2022; 15: 17562864211066751.
[9]    Scalfari A, Neuhaus A, Degenhardt A, et al. The natural history of multiple sclerosis: a geographically based study 10: relapses and long‑term disability. Brain 2010; 133(Pt 7): 1914–1929.
[10]  Skoog B, Runmarker B, Winblad S, et al. A representative cohort of patients with non‑progressive multiple sclerosis at the age of normal life expectancy. Brain 2012; 135(Pt 3): 900–911.
[11]  Hamdy E, Talaat F, Ramadan I, et al. Diagnosing ‘transitionʼ to secondary progressive multiple sclerosis (SPMS): A step‑by‑step approach for clinicians. Mult Scler Relat Disord 2022; 60: 103718.
[12]  Scalfari A, Neuhaus A, Daumer M, et al. Onset of secondary progressive phase and long‑term evolution of multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014; 85: 67–75.
[13]  Genovese AV, Hagemeier J, Bergsland N, et al. Atrophied Brain T2 Lesion Volume at MRI Is Associated with Disability Progression and Conversion to Secondary Progressive Multiple Sclerosis. Radiology 2019; 293: 424–433.
[14]  Abdelhak A, Benkert P, Schaedelin S, et al. Neurofilament Light Chain Elevation and Disability Progression in Multiple Sclerosis. JAMA Neurol 2023; 80: 1317–1325.
[15]  Maier S, Barcutean L, Andone S, et al. Recent Progress in the Identification of Early Transition Biomarkers from Relapsing‑Remitting to Progressive Multiple Sclerosis. Int J Mol Sci 2023; 24: 4375.
[16]  Correale J, Gaitan MI, Ysrraelit MC, et al. Progressive multiple sclerosis: from pathogenic mechanisms to treatment. Brain 2017; 140: 527–546.
[17]  Lassmann H. Multiple sclerosis: lessons from molecular neuropathology. Exp Neurol 2014; 262(pt A): 2–7.
[18]  Papathanasiou A, Messinis L, Georgiou VL, et al. Cognitive impairment in relapsing remitting and secondary progressive multiple sclerosis patients: efficacy of a computerized cognitive screening battery. ISRN Neurol 2014; 2014: 151379.
[19]  Beiske AG, Naess H, Aarseth JH, et al. Health‑related quality of life in secondary progressive multiple sclerosis. Mult Scler 2007; 13: 386–392.
[20]  Gross HJ, Watson C. Characteristics, burden of illness, and physical functioning of patients with relapsing‑remitting and secondary progressive multiple sclerosis: a cross‑sectional US survey. Neuropsychiatr Dis Treat 2017; 13: 1349–1357.
[21]  Sotiropoulos MG, Lokhande H, Healy BC, et al. Relapse recovery in multiple sclerosis: Effect of treatment and contribution to long‑term disability. Mult Scler J Exp Transl Clin 2021; 7: 20552173211015503.
[22]  Kapica‑Topczewska K, Collin F, Tarasiuk J, et al. Assessment of Disability Progression Independent of Relapse and Brain MRI Activity in Patients with Multiple Sclerosis in Poland. J Clin Med 2021; 10: 868.
[23]  Kalincik T, Cutter G, Spelman T, et al. Defining reliable disability outcomes in multiple sclerosis. Brain 2015; 138(Pt 11): 3287–3298.
[24]  Chaudhry BZ, Cohen JA, Conway DS. Sphingosine 1‑Phosphate receptor modulators for the treatment of multiple sclerosis. Neurotherapeutics 2017; 14: 859–873.
[25]  Cohan S, Lucassen E, Smoot K, et al. Sphingosine‑1‑Phosphate: Its Pharmacological Regulation and the Treatment of Multiple Sclerosis: A Review Article. Biomedicines 2020; 8: 227.
[26]  Strub GM, Maceyka M, Hait NC, et al. Extracellular and intracellular actions of sphingosine‑1‑phosphate. Adv Exp Med Biol 2010; 688: 141–155.
[27]  Drouillard A, Mathieu AL, Marçais A, et al. S1PR5 is essential for human natural killer cell migration toward sphingosine‑1 phosphate. J Allergy Clin Immunol 2018; 141: 2265–2268.e1.
[28]  Kappos L, Bar‑Or A, Cree BAC, et al. Siponimod versus placebo in secondary progressive multiple sclerosis (EXPAND): a double‑blind, randomised, phase 3 study. Lancet 2018; 391: 1263–1273.
[29]  Cree BA, Magnusson B, Rouyrre N, et al. Siponimod: Disentangling disability and relapses in secondary progressive multiple sclerosis. Mult Scler 2021; 27: 1564–1576.
[30]  Kuhle J, Kropshofer H, Barro C, et al. Siponimod reduces neurofilament light chain blood levels in secondary progressive multiple sclerosis patients [conference abstract]. Neurology 2018; 90(Suppl 15): S8.006.
[31]  Fox RJ, Cohan S, Mao‑Draayer Y, et al. Safety and tolerability of conversion to siponimod from other disease‑modifying therapies in patients with advancing forms of relapsing MS: Results from the EXCHANGE study. Mult Scler 2025; 31: 706–718.
[32]  Abbadessa G, Schiavetti I, Bollo L, et al. Safety assessment of switching from fingolimod to siponimod: An Italian multicenter prospective study. J Neurol Sci 2025; 474: 123533.