Teofylin – známý neznámý

Souhrn

Pechandová K. Teofylin – známý neznámý. Remedia 2025; 35: 173–178.

Teofylin, v řadě zemí široce užívaný metylxantin pro léčbu plicních onemocnění, má úzké terapeutické okno a značné riziko závažných i fatálních nežádoucích účinků, které limitují jeho klinické využití. Jeho bronchodilatační efekt není tak potentní jako účinek dobře užitých inhalačních brochodilatancií a uplatňuje se až při vysokém dávkování. Přestože by měl být dnes na okraji klinického využití, realita klinické praxe je zcela odlišná. Teofylin je stále hojně předepisován specialisty, ale i praktičtí lékaři k němu často sahají jako k podpůrnému bronchodilatačnímu léku. Při jeho ordinaci je nutné znát rizika spojená s léčbou, pochopit jeho variabilní metabolismus, dobře monitorovat lékové hladiny a včas zasáhnout i ve spolupráci s klinickým farmaceutem. Rizika terapie tak mohou být minimalizována a pacient může z léčby profitovat.

Klíčová slova: teofylin – variabilní farmakokinetika – intoxikace – terapeutické monitorování.

Summary

Pechandova K. Theophylline – the known unknown. Remedia 2025; 35: 173–178.

Theophylline, a widely used methylxanthine in the treatment of lung diseases in many countries, has a narrow therapeutic window and a significant risk of serious and fatal adverse events that limit its clinical use. Its bronchodilator effect is not as potent as that of well‑used inhaled bronchodilators and is exerted only at high doses. Although it should be on the fringes of clinical use today, the reality of clinical practice is quite different. Theophylline is still widely prescribed by specialists, but even general practitioners often reach for it as a supportive bronchodilator. When prescribing it, it is essential to know the risks associated with its therapeutic use, understand its variable metabolism, monitor levels well and intervene early, ideally in collaboration with the clinical pharmacist. In this way, the risks of therapy can be minimized and the patient can benefit from such a treatment.

Key words: theophylline – variable pharmacokinetics – intoxication – therapeutic monitoring.

Úvod

Teofylin je celosvětově dlouhodobě užívanou molekulou v léčbě plicních onemocnění především ve dvou hlavních indikacích – asthma bronchiale (AB) a chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN). Tento dimetylxantin byl izolován v roce 1895 z listů čajovníku a poprvé byl pacientům podán jako diuretikum. Jeho bronchodilatační efekt byl odhalen později, v roce 1922, a jako bronchodilatans se široce začal využívat až od 30. let 20. století. Tento alkaloid s nespecifickým mechanismem účinku má úzké terapeutické okno a významné riziko rozvoje závažných nežádoucích účinků až s fatálními následky. Přibližný medián efektivní koncentrace (EC50) považované za účinnou bronchodilatační a bronchoprotektivní sérovou koncentraci pro relaxaci lidského bronchu je 12,6 mg/l [1]. Ve studii autorů Rabe a kol. bylo dosaženo 50% dilatace lidského bronchu až při koncentraci 14,4 mg/l. Další zvyšování dávek, a tím i efektivní sérové koncentrace nevede k zásadnějšímu zvýraznění bronchodilatačního efektu (ten se opět uplatní až při plazmatických koncentracích > 20 mg/l), naopak jsou již spojeny s projevem významných nežádoucích účinků léčiva [2].

Užití teofylinu upadalo s nástupem a rozšířením inhalačních beta‑2‑agonistů.

Jaké místo zaujímá teofylin v klinické praxi?

V současné době je v doporučeních světových odborných společností Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease a Global Initiative For Asthma teofylin na okraji pozornosti především proto, že jeho bronchodilatační účinek nedosahuje efektu správně užitých inhalačních bronchodilatancií [3,4]. Jak ale vysvětlit jeho schopnost napomáhání kontrole chronického astmatu i CHOPN? Tento efekt nelze vysvětlit jeho pouze mírnou bronchodilatační aktivitou. Bylo prokázáno, že teofylin má i protizánětlivé, imunomodulační a bronchoprotektivní účinky, které potencují jeho efekt v léčbě plicních onemocnění [5].

Národní doporučení se v jednotlivých zemích evropského kontinentu liší. Doporučení České pneumologické a ftizeologické společnosti připouštějí užití teofylinu jako fenotypově specifické léčby pro pacienty s emfyzematickým typem CHOPN [6]. Je ale nutné dodat, že v terapii CHOPN prokázaly účinnost pouze retardované lékové formy při vyšším dávkování. Avšak pro vysokou toxicitu u těchto často významně polymorbidních pacientů není teofylin v léčbě CHOPN preferován.

Ke kontrole chronického astmatu je v České republice teofylin u dospělých možnou, ale nikoliv preferovanou alternativou. Nízkých dávek (100–200 mg/den) se může využít u sekundární kortikorezistence navozené nízkou aktivitou histon deacetylázy, která byla popsána u pacientů s CHOPN, závažným AB, ale i u kuřáků. Teofylin aktivitu tohoto enzymu stimuluje a může přispět ke snížení dávek inhalačních kortikosteroidů [7,8]. Teofylin není určen jako lék volby v případě astmatu u dětí.

Užití intravenózního (i.v.) aminofylinu při exacerbaci AB ani CHOPN není již podporováno světovými doporučenými postupy kvůli velmi nízké účinnosti a malé bezpečnosti molekuly. Užití i.v. forem by mělo být rezervováno pouze pro pacienty, kteří nedostatečně odpověděli na dostatečné dávky inhalační farmakoterapie a systémově podané kortikosteroidy. Ideální podání i.v. aminofylinu je kontinuální infuzí za pečlivého monitoringu pacienta a plazmatických koncentrací. Můžeme se s ním setkat např. v intenzivní péči při ventilátorem navozené brániční dysfunkci.

Nedávné studie také prokázaly, že nízké dávky teofylinu v kombinaci s inhalačními nebo perorálně (p.o.) podávanými kortikosteroidy nevedly k nižšímu počtu exacerbací CHOPN [9]. Další velká placebem kontrolovaná studie neprokázala efekt teofylinu samotného ani teofylinu v kombinaci s nízkou dávkou prednisonu na výskyt exacerbací u těžkého CHOPN [10].

Méně známými klinickými indikacemi teofylinu jsou apnoe u předčasně narozených dětí, profylaxe renálního selhání u závažné porodní asfyxie nebo ventilátorem navozená brániční dysfunkce.

Zajímavou problematikou je adherence k terapii teofylinem, kdy sami pacienti vyžadují další předpisy bron­cho­di­la­tans i přes jeho vyjádřené nežádoucí účinky. Není tolik známo, že teofylin, stejně jako proslulý metylxantin kofein, aktivuje sympatikus a podporuje uvolňování dopaminu a nor­adre­na­li­nu. S tím je opět spojeno riziko závažných nežádoucích účinků při toxických hladinách, ale i jeho závislostní potenciál u pacientů podporou uvolňování dopaminu v centrech motivace a odměňování v nucleus accumbens.

Mechanismus účinku

Teofylin má duální mechanismus účinku. Nespecificky kompetitivně inhibuje rodinu enzymů fosfodiesterázy (PDE) a dále je nespecifickým kompetitivním antagonistou adenosinových receptorů. Inhibicí PDE se zvýší intracelulární koncentrace sekundárních poslů cAMP (cyklický adenosinmonofosfát) a 3‘5‘ cGMP (cyklický guanosinmonofosfát), kteří se podílejí na celé řadě regulačních a transportních fyziologických procesů v těle.

Deaktivací PDE3 dochází k relaxaci hladkých svalů v dýchacích cestách, ale až při vyšších plazmatických koncentracích teofylinu (EC50 byla 12,6 mg/l nebo 14,4 mg/l, další významnější efekt nastává až od plazmatických koncentrací vyšších než 20 mg/l). Při plazmatických koncentracích nižších než 10 mg/l je jeho bronchodilatační efekt téměř mizivý. Inhibicí PDE4 blokuje teofylin uvolnění mediátorů zánětu z makrofágů. Právě neselektivita k jednotlivým enzymům PDE se podílí i na významných toxických účincích teofylinu.

Jako antagonista adenosinových receptorů (A) se v terapeutických koncentracích uplatňuje hlavně na receptorech A₁ a A₂ a méně účinný je na A₃. Adenosin pravděpodobně uvolňuje mediátory z žírných buněk u pacientů s astmatem přes receptory A_2B a inhalovaný adenosin ve studiích působí bronchokonstrikci. Proto se předpokládá, že by blokáda adenosinových receptorů mohla zprostředkovávat bronchodilatační efekt teofylinu. Nicméně antagonismus receptoru A₁ vede k výskytu závažných nežádoucích účinků, jako jsou generalizované křeče, epileptické záchvaty a závažné srdeční arytmie.

Mezi další účinky teofylinu řadíme zvýšení hodnoty protizánětlivého interleukinu 10, opět při vysokých dávkách léčiva, zabránění translokaci prozánětlivého nukleárního faktoru kappa B, redukci exprese zánětlivých genů u AB a CHOPN a zvýšení apoptózy zánětlivých buněk (neutrofilů a T buněk) inhibicí PDE [8,11].

Při nízkých plazmatických koncentracích (~ 5 mg/l) dochází ke zvýšení aktivity histon deacetylázy 2 (HDAC2) především v situacích, kdy je její aktivita redukována oxidačním stresem (často viděno u kuřáků). Teofylin dokáže obnovit aktivitu HDAC2 až k normálním hodnotám a tím i zvrátit rezistenci buněk ke kortikoterapii, která je u těchto pacientů častá. Výše popsaný účinek je nezávislý na inhibici PDE a antagonismu adenosinových receptorů. Teofylin také zvyšuje sílu kontrakce bráničních svalů napomáhajících dýchání zvýšeným vychytáváním kalcia přes adenosinem řízené kanály [12,13].

Farmakokinetika a intoxikace

Teofylin má výbornou absorpci (80–100 %), nízký distribuční objem (0,45 l/kg) a vysoce variabilní metabolismus a clearance. Biologický poločas je ovlivnitelný celou řadou známých faktorů. Je ovlivněn věkem, prodloužen u chronických alkoholiků, při jaterní či renální insuficienci, při dekompenzaci srdečního selhání nebo přítomnosti infekce. U pacientů s CHOPN, s cor pulmonale může být rychlost clearance mnohem pomalejší. U těchto nemocných může biologický poločas teofylinu překročit 24 hodin a dochází k jeho kumulaci [14,15]. Tabulka 1 shrnuje faktory ovlivňující clearance léčiva.

Metabolismus teofylinu probíhá extenzivně v játrech enzymovým systémem cytochromu P450 (CYP). 90 % parentní látky je metabolizováno enzymy CYP1A2, CYP2E1 a CYP3A4. Enzymy CYP1A2 a CYP3A4 mají významný interakční potenciál, mohou být snadno indukovány nebo naopak inhibovány ostatními léčivy, současně přítomným onemocněním (infekcí, horečkou) nebo potravou či rostlinnými doplňky [11]. Významné interakce teofylinu shrnuje tabulka 2. Asi 6 % molekuly je N‑demetylováno na farmakologicky účinný metabolit kofein, druhý účinný metabolit 3‑metylxantin (3‑MX) má asi desetinovou aktivitu mateřské molekuly [16]. Jiná publikace naznačuje, že teofylin je 1–5× potentnější než 3‑MX [17]. U pacientů s terminálním nebo významným akutním selháním ledvin může dojít ke kumulaci tohoto metabolitu a jeho koncentrace se mohou přiblížit koncentracím nemetabolizovaného teofylinu. U novorozenců cesta demetylace a hydroxylace není plně rozvinuta a může se kumulovat metabolit kofeinu.

Teofylin se váže ve 40–60 % na plazmatické bílkoviny, a to hlavně na albumin. Ke zvýšení distribučního objemu může dojít při poklesu množství albuminu v plazmě, např. při jaterní cirhóze, nefrotickém syndromu, u žen ve třetím trimestru, v seniorském věku, u novorozenců. Za těchto podmínek může pacient projevovat známky toxicity i při změřených koncentracích v terapeutickém rozmezí (odpovídají hodnotám pro vázaný a volný, tedy aktivní teofylin dohromady) nebo i v případě subterapeutických hodnot může dosahovat terapeutického rozmezí kvůli zvýšeným plazmatickým koncentracím farmakologicky aktivního nevázaného teofylinu. Podíl nenavázaného teofylinu byl vyšší u pacientů s nefrotickým syndromem a chronickým selháním ledvin než u kontrol. U nefrotického syndromu odrážel výrazný stupeň hypoalbuminemie pozorovaný u tohoto stavu, ale u chronického selhání ledvin bylo narušení vazby na proteiny větší, než by se očekávalo z poklesu hodnot albuminu. Podíl volného teofylinu v plazmě u onemocnění ledvin může být zvýšen (až o 50 %) [18].

Špatná interpretace takového výsledku bez znalosti dalších proměnných by mohla vést k nebezpečnému navýšení dávky. Koncentrace nevázaného teofylinu by se měly udržovat v rozmezí 6–12 mg/l [14], běžně se ale nestanovují. Nevázaný teofylin se volně distribuuje do celotělové vody a jen omezeně do tuku. Není proto správné dávkovat teofylin u obézních pacientů podle celkové tělesné hmotnosti. Při výpočtu dávky se vychází z tzv. adjustované hmotnosti pacienta (adjusted body weight, ABW).

Další zákeřností farmakokinetiky teofylinu je, že při hodnotách nepatrně přesahujících terapeutické rozmezí se jeho kinetika prvního řádu mění na kinetiku nultého řádu (N‑demetylace i hydroxylace jsou saturační reakce), kdy i velmi malá změna vede k významným výkyvům plazmatických koncentrací.

Toxické účinky teofylinu vznikají především antagonismem adenosinových receptorů, neselektivní inhibicí PDE a nepřímou adrenergní aktivitou. Adrenergní hyperstimulace katecholaminy způsobuje metabolické odchylky často pozorované při intoxikaci teofylinem – hypokalemii, hyperglykemii, metabolickou acidózu s poklesem hodnoty bikarbonátu (v 79 % u akutní intoxikace oproti 43 % u chronické). Velmi často bývají metabolické projevy méně klinicky závažné, po vysazení teofylinu se rychle upraví k normálním hodnotám. Hypokalemie je způsobena přesunem draslíku intracelulárně, ne jeho deplecí. Proto současně s poklesem plazmatických koncentrací teofylinu dochází k rychlé úpravě stavu. Suplementace kalia musí být rychle redukována, aby naopak nebyla indukována hyperkalemie [19]. Velmi závažné otravy jsou spojeny s výskytem hyperkalcemie. Exces katecholaminů může také predisponovat pacienty k výskytu arytmií a k hypotenzi zprostředkované beta‑adrenergní vazodilatací [20].

Obecně můžeme projevy intoxikace dělit do těchto skupin: metabolické, muskuloskeletální (nejčastěji třes, vzácně rhabdomyolýza – ve 4–7 %), gastrointestinální – bolest břicha, nevolnost, zvracení (79–97 % u akutní intoxikace oproti 40–66 % u chronické), nechutenství (častěji u chronické intoxikace) a neurologické (epileptické záchvaty a křeče). Neurologické nežádoucí účinky jsou velmi často komplexní a generalizované, ale mohou se objevit i fokální a jednoduché záchvaty. Jedná se o velmi závažný nežádoucí účinek, který bývá špatně kontrolovatelný u starších pacientů s mortalitou až v 50 % [21,22]. První volbou v terapii epileptických záchvatů vyvolaných teofylinem je podání benzodiazepinů. U dospělých, pokud záchvaty přetrvávají i po i.v. podání diazepamu, je terapií druhé linie i.v. midazolam nebo propofol. Podání fenytoinu bychom se měli vyvarovat, neboť se ukázal jako neúčinný u obětí intoxikace teofylinem při indukovaných záchvatech, a naopak vedl ke zvýšené mortalitě ve studiích na zvířatech [23]. Zvracení velmi často přetrvává až do snížení plazmatických koncentrací a je špatně ovlivnitelné. Poslední skupinou jsou zmiňované kardiovaskulární nežádoucí účinky, kam řadíme nejčastěji se vyskytující sinusovou tachykardii (u dětí i dospělých) a dále komorové arytmie (u dospělých), které jsou nejčastější příčinou úmrtí při intoxikaci teofylinem a vyskytují se s četností 2–20 % [24].

Terapeutické monitorování teofylinu

Teofylin má úzké terapeutické rozmezí, značnou interindividuální variabilitu ve farmakokinetických parametrech, slabou korelaci mezi dávkou a plazmatickou koncentrací a úzký vztah mezi plazmatickou koncentrací a klinickým efektem. Proto je nutné pravidelné stanovení plazmatických koncentrací k optimalizaci terapie.

Pro správnou interpretaci výsledku je potřeba získat další informace o pacientovi: demografická data, abúzus, další přidružená onemocnění, konkomitantní medikaci. Za správný odběr vzorku považujeme odběry údolní koncentrace (před podáním další dávky) a po dosažení ustálených plazmatických hladin – ideálně za tři dny (může být prodloužené u pacientů se srdečním selháním, s CHOPN, renálním selháním a další) u p.o. podání po zahájení léčby nebo po změně dávky [14]. Pro i.v. podání se doporučuje kontrola plazmatické koncentrace u kontinuální infuze za jeden biologický poločas aminofylinu (7–9 h) od začátku infuze s udržovací dávkou po podané nasycovací dávce nebo za 24 h po i.v. podání v neprodloužené infuzi.

Udávané doporučené terapeutické rozmezí pro teofylin v ustáleném stavu je 8–20 mg/l, dle SPC (souhrn údajů o přípravku). Toxicita molekuly zejména u polymorbidních seniorů se může exprimovat již od plazmatických koncentrací 15 mg/l. U řady pacientů je efekt pociťován už při nižších hodnotách. Účinek teofylinu je vnímán pacienty značně individuálně, proto se mnohá doporučení i laboratoře již přiklánějí k udržování průměrných plazmatických koncentrací v rozmezí 10–15 mg/l, kdy se dosáhne majority potenciálního terapeutického přínosu léčiva při minimalizaci rizika závažných nežádoucích účinků. Žádné postupy nedoporučují překračovat plazmatickou koncentraci 20 mg/l [12,25,26].

Pacienti, kteří chronicky užívají teofylin a jsou dlouhodobě předávkováni, mají vyšší riziko vzniku závažných nežádoucích účinků již při nižších plazmatických koncentracích. Tedy plazmatické koncentrace nemají spolehlivou prediktivní hodnotu pro rozvoj toxicity a neměly by být hlavním faktorem při vyhodnocení nežádoucích účinků ani při rozhodování o intervenci během intoxikace. Naopak u akutní intoxikace jsou plazmatické koncentrace vhodným prediktorem pro možný rozvoj toxicity. Plazmatickou koncentraci bychom měli monitorovat vždy při zahájení terapie, při každé změně dávky, při podezření na projev nežádoucích účinků spojených s užíváním teofylinu. Vždy ji také kontrolujeme při vzniku nového akutního onemocnění nebo při zhoršení průběhu chronického onemocnění, při změně v chronické medikaci, která může interferovat s teofylinem, při zanechání kouření.

Můžeme očekávat, že po podání dávky teofylinu 1 mg/kg tělesné hmotnosti perorálně dojde k navýšení maximální plazmatické koncentrace o 2 mg/l. Obdobně pro i.v. aminofylin, neboť 1 mg aminofylinu je ekvivalentní 0,8 mg teo­fy­li­nu, podání 1,2 mg povede k nárůstu hodnot v plazmě o 2 mg/l [14].

Management předávkování teofylinem

Teofylin se velmi dobře váže na povrch aktivního uhlí, proto by při intoxikaci mělo být vždy podáno aktivní uhlí v dostatečné dávce (1 g/kg, maximálně 50 g, lze podat i nazogastrickou sondou) a projímadlo (především u přípravků s prodlouženým uvolňováním) bez ohledu na čas užití teofylinu. Zároveň je třeba zajistit dostatečnou hydrataci pacienta. Aktivní uhlí redukuje plazmatický poločas teofylinu dokonce i po i.v. podání aminofylinu, a to až o 50 % [27]. Tento mechanismus se nazývá gastrointestinální dialýza, podstatou je zpětná difuze teofylinu z krve do střevního lumen, kde se nevratně vychytává na povrch aktivního uhlí (tzv. inhibice enterohepatálního oběhu). Projímadlo podporuje odchod navázaného komplexu teofylin‑aktivní uhlí. Postup při intoxikaci shrnuje tabulka 3.

Vzhledem k fyzikálním vlastnostem – malá molekula, malý distribuční objem, nízká vazba na bílkoviny plazmy – je teofylin vhodným kandidátem na extrakorporální eliminaci léčiva, ideálně vysoce účinnou hemodialýzou či účinnějšími modalitami (hemoperfuze s aktivním uhlím – kde je ovšem vyšší riziko závažných komplikací). Hemodialýzu lze zvažovat u závažných záchvatů, při refrakterním šoku, u život ohrožujících arytmií, při koncentracích vyšších než 100 mg/l, vzrůstajících plazmatických koncentracích i přes optimální péči při intoxikaci (měřeno po dvou hodinách) a u pacientů, u kterých není možné opakované podání aktivního uhlí. Při koncentracích větších než 100 mg/l je nutné již zvážit profylaktické podání antikonvulzivní terapie.

Při výskytu křečí je lékem volby i.v. diazepam v dávce 0,1–0,3 mg/kg tělesné hmotnosti až do celkové dávky 15 mg. Arytmii a vazodilataci navozené teofylinem dobře ovlivňuje metoprolol i.v. Významné je také zahájit agresivní antiemetickou terapii u pacientů s přetrvávajícím zvracením. Doporučují se vysoké dávky i.v. ondansetronu (počáteční dávka 0,15 mg/kg až do celkové dávky 16 mg), nedoporučuje se užití metoklopramidu v monoterapii, neboť byl málo efektivní. Protože teofylin zvyšuje sekreci kyselých žaludečních šťáv, doporučuje se přidat gastroprotekci [28,29].

Následující kazuistiky popisují chronickou i akutní intoxikaci pacientů užívajících teofylin. Dokumentují závažné nežádoucí účinky a rizika při léčbě. Případy jsou opatřeny komentářem klinického farmaceuta.

Kazuistika 1

Do ordinace praktického lékaře přišel muž (78 let, BMI 27,2) pro nechutenství, nespavost a nauzeu. Udával, že poslední čtyři měsíce neměl chuť k jídlu a zhubl o 10–12 kg. Z osobní anamnézy bylo významné městnavé srdeční selhání, stav po ischemické cévní mozkové příhodě, stav po infarktu myokardu, biventrikulární kardiostimulace pro těžkou systolickou dysfunkci levé komory. V ordinaci lékaře náhle došlo k rozvoji tonicko‑klonických křečí pravostranných končetin s cyanózou rtů, křečový stav trval asi 10 minut. Pacientovi byl aplikován diazepam 10 mg i.v. a byl převezen do nemocnice. Muž pro chronickou bronchitidu užíval letitě teofylin v denní dávce 600 mg. Dále užíval pravidelně rosuvastatin, furosemid, karvedilol, fosinopril, klopidogrel, pantoprazol, formoterol.

Během hospitalizace byla změřena hladina teofylinu – 37 mg/l. Laboratorní vyšetření doložilo i další významný klinický nález svědčící pro intoxikaci teofylinem (stupňující se hypokalemie – 3,1 mmol/l, následně 2,8 mmol/l; hyperglykemie 13 mmol/l a hyperurikemie 888 µmol/l).

Křečový stav byl uzavřen jako opakovaný epiparoxysmus, proto byla již zahájena postupná titrace antiepileptika fe­ny­toi­nu. U pacienta byla provedena již v předchozím roce trombolýza vzhledem k náhle vzniklé zmatenosti s pravostrannou hemiparézou a křečovým záchvatem. Elektroencefalografické vyšetření bylo bez specifických grafoelementů, opět byla patrna hypokalemie a nechutenství.

Pro opakovaně udávané stavy nechutenství (v rámci minulé hospitalizace) byla provedena gastroskopie s nálezem erytematózního pruhu v distální části jícnu v délce 4 cm a metaplastické sliznice v bulbu duodena, kde byly přítomny vícečetné eroze. Teofylin je znám svým ulcerogenním potenciálem, který je podmíněn zvýšením sekrece kyseliny chlorovodíkové v žaludku.

Při zjištění velmi závažných výší plazmatických koncentrací by mělo být léčivo vysazeno a je doporučeno podání aktivního uhlí s projímadlem. Opakované křečové záchvaty jsou velmi špatně farmakologicky kontrolovatelné, může dojít k rozvoji život ohrožujících srdečních arytmií a celý stav může končit fatálně (při chronickém předávkování již při koncentracích vyšších než 30 mg/l) [12]. Antiepileptikum fenytoin není, jak bylo již uvedeno výše, v terapii záchvatů při intoxikaci teofylinem doporučováno. V tomto případě lze polemizovat, zda již předchozí příhoda, kdy pacient také udával nechutenství, mohla být ve spojitosti s chronickým předávkováním teofylinem. Plazmatické koncentrace v té době nebyly změřeny. Nechutenství a nevolnost se u seniorů často mohou vyskytovat již od hodnot 15 mg/l, tedy i v rámci terapeutického rozmezí, a je mimo jiné i úkolem klinického farmaceuta na toto riziko u křehkých seniorů upozorňovat, neboť mohou vést až ke kachektizaci pacienta nebo k indikaci zavedení perkutánní endoskopické gastrostomie. Protože problémové léčivo v chronické medikaci zůstalo, bylo domluveno s praktickým lékařem jeho okamžité vysazení jako závažného rizikového léku zejména po opakovaném epileptickém záchvatu. Fenytoin jako značně rizikové a významně interagující anti­epi­lep­ti­kum v tomto případě v chronické medikaci zůstal trvale, což nelze označit za racionální preskripci.

Kazuistika 2

Druhá kazuistika demonstruje rizika závažné akutní intoxikace teofylinem. K hospitalizaci byla přijata žena (59 let) astenického habitu pro suspektní intoxikaci teofylinem. Základní psychiatrickou diagnózou byla paranoidní schizofrenie, dále periodická depresivní porucha, CHOPN a abúzus tramadolu. V chronické medikaci užívala teofylin 600 mg/den, klonazepam 0,5 mg 1‑0‑1, tiotropium bromid 18 µg, inhalace jednou denně.

Pacientka udávala, že pro výraznou dušnost užila od rána asi 10 kapslí teofylinu 300 mg a 3 tablety kombinovaného přípravku tramadolu s paracetamolem 75 mg/650 mg. Hodinu po užití léčiv cítila třes celého těla, palpitace a začala opakovaně zvracet, udávala i s příměsí krve. Při přijetí měla krevní tlak (TK) 90/60 mm Hg, na EKG byla zachycena sinusová tachykardie 204/min, saturace kyslíkem 98 %. Dále byla popsána neměřitelná plazmatická koncentrace teofylinu (přes 80 mg/l), hypokalemie (3,0 mmol/l), hyponatremie (131 mmol/l) a pacientka byla silně agitovaná.

Vstupně byl pro závažnou tachykardii podán metoprolol i.v. a magnezium sulfát. Byla zahájena agresivní antiemetická infuzní terapie. Pro zklidnění agitované pacientky i jako profylaktikum závažných generalizovaných křečí při vysokých plazmatických koncentracích bylo klinickým farmaceutem doporučeno podat diazepam 5 mg i.m. opakovaně. Hemodialýza nebyla po konzultaci s toxikologickým informačním střediskem indikována a bylo doporučeno podání aktivního uhlí spolu s projímadlem.

Pro profuzní zvracení však nebylo možné aplikovat suspenzi aktivního uhlí s projímadlem ani přes nazogastrickou sondu. Laboratorně byla zachycena narůstající tendence hladin teofylinu, a to přes 100 mg/l. Vzhledem k neklesajícím plazmatickým koncentracím bylo klinickým farmaceutem vysloveno podezření na tvorbu bezoárů v žaludku (tj. slepení retardovaných tobolek teofylinu) a bylo ihned indikováno gastroskopické vyšetření. Z žaludku bylo extrahováno 5 konvolutů mikropelet teofylinu a značné množství jiných mikropelet, pravděpodobně tramadolu s paracetamolem (viz obr. 1). Následně již došlo po gastroskopickém zákroku k postupnému poklesu koncentrace teofylinu v krvi, ustoupily dyspeptické potíže a pacientce bylo možné podat aktivní uhlí. Po poklesu hladin ustaly i recidivy paroxysmů tachykardie a došlo k rychlé úpravě hypokalemie.

Závěr

Teofylin je stále široce užívaným lékem, i když mnohdy není zcela jasná indikace nebo opora pro jeho použití v doporučeních odborných společností. V běžné praxi stále zůstává levnou alternativou branchodilatancií s výhodou perorálního podání u suspektně non‑compliantních pacientů. Pro jeho závislostní potenciál je v některých případech vyžadován samotnými pacienty i navzdory vyjádřeným nežádoucím účinkům během léčby. Při preskripci teofylinu je nutné kontrolovat jeho hladiny, vyhodnocovat jeho rizikovost a především edukovat pacienty, aby léčbu přerušili v případě, že se objeví nevolnosti či nechutenství. Dále je často nutné jej vysadit při závažném infektu či u kardiaků při dekompenzaci srdečního selhání. Je důležité informovat pacienty o nutnosti úpravy dávky při zanechání kouření a dále je upozornit, aby si dávku samovolně nezvyšovali při dušnosti.

Benzodiazepiny zvyšují koncentraci adenosinu, teofylin blokuje jeho receptory, a dále se pravděpodobně uplatňuje i farmakokinetická interakce, která vede k nižším hladinám benzodiazepinů. Vyšší dávky diazepamu mohou být nutné pro dosažení sedace [30].

Teofylin zvyšuje renální clearance lithia, je nutné navýšení dávky lithia až o 60 %. Teofylin snižuje dostupnost a clearance zafirlukastu, k poklesu koncentrací zafirlukastu dojde až o 40 %, a může vést k jeho neúčinnosti. V případě intoxikace je nutné vždy podat aktivní uhlí (1 g/kg, max. 50 g, i u i.v. intoxikace).

PharmDr. Kristina Pechandová, Ph.D.
Nemocnice Strakonice, a.s.
Radomyšlská 336, 386 01 Strakonice
e‑mail: pechandova@seznam.cz

Literatura

[1]    Mitenko PA, Ogilvie RI. Rational intravenous doses of theophylline. N Engl J Med 1973; 289: 600–603.
[2]    Rabe KF, Magnussen H, Dent G. Theophylline and selective PDE inhibitors as bronchodilators and smooth muscle relaxants. Eur Respir J 1995; 8: 637–642.
[3]    Global strategy for prevention, diagnosis and management of COPD: 2024 Report. Dostupné na: https://goldcopd.org/2024‑gold‑report/ (navštíveno 10/2024)
[4]    2024 GINA Main Report. Dostupné na: https://ginasthma.org/wp‑content/uploads/2024/05/GINA‑2024‑Strategy‑Report‑24_05_22_WMS.pdf (navštíveno 10/2024)
[5]    Sullivan P, Bekir S, Jaffar Z, et al. Anti‑inflammatory effects of low‑dose oral theophyllinein atopic asthma. Lancet 1994; 343: 1006.
[6]    Zatloukal J, Brat K, Neumannova K, et al. Chronic obstructive pulmonary disease – diagnosis and management of stable disease; a personalized approach to care, using the treatable traits concept based on clinical phenotypes. Position paper of the Czech Pneumological and Phthisiological Society. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub 2020; 164: 325–356.
[7]    Teřl M, Sedlák V, Seberová E, et al. Doporučený postup diagnostiky a léčby bronchiálního astmatu [KAP. 2.1]. DP v pneumologii 3. vydání.
[8]    Barnes PJ. Severe asthma: advances in current management and future therapy. J Allergy Clin Immunol 2012; 129: 48–59.
[9]    Devereux G, Cotton S, Fielding S, et al. Effect of Theophylline as Adjunct to Inhaled Corticosteroids on Exacerbations in Patients With COPD: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2018; 320: 1548–1559.
[10]  Jenkins CR, Wen FQ, Martin A, et al. The effect of low‑dose corticosteroids and theophylline on the risk of acute exacerbations of COPD: the TASCS randomised controlled trial. Eur Respir J 2021; 57: 2003338.
[11]  Barnes PJ. Theophylline. Am J Respir Crit Care Med 2013; 188: 901–906.
[12]  Cosio BG, Tsaprouni L, Ito K, et al. Theophylline restores histone deacetylase activity and steroid responses in COPD macrophages. J Exp Med 2004; 200: 689–695.
[13]  Ram FS, Jones PW, Castro AA, et al. Oral theophylline for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2002; 2002: CD003902.
[14]  Hendeles L, Jenkins J, Temple R. Revised FDA labeling guideline for theophylline oral dosage forms. Pharmacotherapy 1995; 15: 409–427.
[15]  Barnes PJ. Theophylline in chronic obstructive pulmonary disease: new horizons. Proc Am Thorac Soc 2005; 2: 334–339.
[16]  Persson CG, Andersson KE. Respiratory and cardiovascular effects of 3‑methylxanthine, a metabolite of theophylline. Acta Pharmacol Toxicol (Copenh) 1977; 40: 529–536.
[17]  FDA Label: THEOPHYLLINE tablet, extended release Updated November 26, 2024.
[18]  Leopold D, Webb D, Buss DC, et al. The ex vivo plasma protein binding of theophylline in renal disease. Br J Clin Pharmacol 1985; 19: 823–825.
[19]  Henderson A, Wright DM, Pond SM. Management of theophylline overdose patients in the intensive care unit. Anaesth Intensive Care 1992; 20: 56–62.
[20]  Shannon M. Hypokalemia, hyperglycemia and plasma catecholamine activity after severe theophylline intoxication. J Toxicol Clin Toxicol 1994; 32: 41–47.
[21]  Shannon M. Life‑threatening events after theophylline overdose: a 10‑year prospective analysis. Arch Intern Med 1999; 159: 989–994.
[22]  Bahls FH, Ma KK, Bird TD. Theophylline‑associated seizures with ­“therapeutic” or low toxic serum concentrations: risk factors for serious outcome in adults. Neurology 1991; 41: 1309–1312.
[23]  Blake KV, Massey KL, Hendeles L, et al. Relative efficacy of phenytoin and phenobarbital for the prevention of theophylline‑induced seizures in mice. Ann Emerg Med 1988; 17: 1024–1028.
[24]  Shannon M. Predictors of major toxicity after theophylline overdose. Ann Intern Med 1993; 119: 1161–1167.
[25]  SPC Euphyllin CR N 100mg, 200mg, 300 mg. Dostupné na: https://www.sukl.cz (navštíveno 10/2024)
[26]  Aminophylline product label, Medically reviewed by Drugs.com. Last updated on Oct 21, 2024. Dostupné na: https://www.drugs.com/mtm/aminophylline.html
[27]  True RJ, Berman JM, Mahutte CK. Treatment of theophylline toxicity with oral activated charcoal. Crit Care Med 1984; 12: 113–114.
[28]  Perry H. Theophylline poisoning, Uptodate, Literature review current through: Jun 2024.
[29]  Ševčík P, Ševela K. Akutní intoxikace a léková poškození v intenzivní medicíně, 2. doplněné a aktualizované vydání. Praha: Grada, 2011; 328 s.
[30]  Tuncok Y, Akpinar O, Guven H, et al. The effects of theophylline on serum alprazolam levels. Int J Clin Pharmacol Ther 1994; 32: 642–645.