Guselkumab v léčbě psoriatické artritidy

Souhrn:
Pavelka K. Guselkumab v léčbě psoriatické artritidy. Remedia 2021; 31: 588–595.
Psoriatická artritida (PsA) je závažné chronické zánětlivé, autoimunitně podmíněné onemocnění, které postihuje kloubní systém, kůži a má i celou řadu extraskeletálních manifestací. Přelom v léčbě PsA znamenaly inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNFα) a interleukinu (IL) 17, které však mají řadu limitací jak v oblasti účinnosti, tak především bezpečnosti. Guselkumab představuje biologický lék blokující podjednotku p19 IL‑23. Na základě úspěšných studií fáze III klinického zkoušení byl registrován pro léčbu psoriázy. Předmětem přehledové práce je prezentace dvou studií fáze III klinického zkoušení u PsA pod názvem DISCOVER‑1 a DISCOVER‑2. Studie zahrnovaly pacienty s aktivní PsA jak dosud neléčené biologiky (tvz. naivní), tak se selháním anti‑TNFα terapie. Ve sledováních bylo dosaženo primárního cílového ukazatele v podobě odpovědi ACR20 v týdnu 24. Kromě robustního klinického účinku, který zahrnoval symptomatický efekt na klouby a perikloubní tkáně (daktylitida, entezitida), došlo i k výraznému zmírnění kožního syndromu. Tolerance léku byla přijatelná, nevyskytly se žádné malignity, oportunní infekce, tuberkulóza ani idiopatické střevní záněty. Závažné infekce se vyskytly pouze mírně častěji, stejně tak elevace hodnot transamináz. Celkový profil léku v poměru prospěchu a rizika je vysoce pozitivní.

Summary:
Pavelka K. Guselkumab in the treatment of psoriatic arthritis. Remedia 2021; 31: 588–595.
Psoriatic arthritis (PsA) is a severe chronic inflammatory autoimmune disease that affects joints, skin and has several extraskeletal manifestations. Inhibitors of tumor necrosis factor alpha (TNFα) and interleukin (IL) 17 represented a breakthrough in the therapy of PsA. However, they have many limitations both in the area of efficacy and especially of safety. Guselkumab is a biologic drug blocking the p19 subunit of IL‑23. Based on successful phase III clinical studies, it was approved for the treatment of psoriasis. The subject of this review is an assessment of two phase III clinical trials of patients with PsA named DISCOVER‑1 and DISCOVER‑2. Studies included patients with active PsA, both naïve to biologic therapy and with a failure of anti‑TNFα therapy. The primary endpoint in the form of ACR20 response in week 24 was achieved. Aside from robust clinical efficacy that involved symptomatic effect on joints and periarticular tissue (dactylitis, enthesitis), an amelioration of the skin syndrome was also reached. The drug tolerance was acceptable; no malignancies, opportune infections, tuberculosis, or idiopathic bowel inflammations manifested. Severe infections occurred only a few times, as well as elevations of transaminase levels. Overall drug profile is highly favorable, considering the risk/benefit ratio.

Key words: psoriatic arthritis, biologic therapy, guselkumab.

Úvod

Psoriatická artritida (PsA) je chronické zánětlivé, imunitně podmíněné progresivní onemocnění, které postihuje muskuloskeletální systém, kůži a nehty a má i řadu extraskeletálních manifestací v podobě postižení gastrointestinálního traktu (ulcerózní kolitida a Crohnova nemoc) a očí (uveitida). Psoria­tic­ká artritida může být rovněž asociována s řadou komorbidit, z nich nejdůležitější jsou kardiovaskulární, psychiatrické a metabolické [1]. Aktivní PsA může vyvolávat výraznou disabilitu, zhoršení kvality života a zvyšuje i mortalitu [2]. Výskyt PsA v populaci se udává s četností 0,04-1 %.

Psoriatická artritida představuje výrazně heterogenní onemocnění s řadou subtypů nemoci a je řazena do skupiny tzv. spondyloartritid (SpA). Podle klasifikace ASAS (As­sess­ment of SpondyloArthritis international Society) splňuje většina subtypů PsA kritéria pro periferní SpA, avšak jeden subtyp se pro axiální SpA a projevy na páteři blíží ankylozující spondylitidě [3].

Základními pilíři léčby PsA jsou přesná a časná diagnostika, vyhodnocení aktivity PsA, výběr vhodného léku a uplatňování strategie tzv. léčby k cíli [4].

Terapie PsA by měla být komplexní a skládat se z přístupu nefarmakologického a farmakologického. Armamentarium chorobu modifikujících antirevmatických léků (disease modifying antirheumatic drugs, DMARDs) pro léčbu PsA se značně rozšířilo a tvoří je celá řada přípravků rozdílného původu a mechanismu účinku (tab. 1) [5]. Používají se stále tzv. konvenční syntetické DMARDs (csDMARDs), k nimž řadíme metotrexát, sulfasalazin a leflunomid, dále biologické DMARDs (bDMARDs), které blokují různé cytokiny (tumor nekrotizující faktor alfa [TNFα], interleukin [IL] 12/23 a IL 17). Novou skupinu pak tvoří tzv. cílené syntetické DMARDs (tsDMARDs), kam patří inhibitory fosfodiesterázy 4 (PDE4) a inhibitory Janusových kináz (JAK). Všechny tyto léky byly schváleny na základě úspěšně provedených a publikovaných studií, kdy většinou byly v krátkodobé periodě srovnávány s placebem, nicméně přímé srovnávací studie nebyly většinou provedeny. Z tohoto důvodu je důležité, že jsou k dispozici algoritmy léčby - např. doporučení EULAR (European League Against Rheumatism) nebo GRAPPA (Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoria­tic Arthritis) -, které poskytují lékařům určitá vodítka pro běžnou klinickou praxi [5,6].

Prvními registrovanými bDMARDs pro léčbu PsA byly blokátory TNFα, které znamenaly revoluci v léčbě tohoto onemocnění. Na rozdíl od csDMARDs totiž ovlivňují prakticky celé spektrum skeletálních i extraskeletálních projevů PsA. Inhibitory TNF však mají komplikovaný bezpečnostní profil, především s ohledem na infekce [7]. V případě inhibitorů IL 17 je uvedeno varování o možné exacerbaci idiopatických střevních zánětů společně se zvýšeným rizikem rozvoje infekce [8].

Guselkumab

Na základě výsledků preklinických modelů a klinických studií bylo zjištěno, že cesta IL 23/Th17 (pomocné T lymfocyty) má zásadní význam pro vývoj jak kožních, tak skeletálních projevů PsA [9]. Interleukin 23 představuje heterodimer složený ze dvou podjednotek: p19 a p40. Podjednotka p40 je společná pro IL 12 a IL 23. Ačkoliv IL 12 a IL 23 mají společnou podjednotku p40, disponují rovněž specifickými podjednotkami (p35 pro IL 12 a p19 pro IL 23). Zatímco IL 23 byl identifikován jako zásadní faktor autoimunitně podmíněného kožního zánětu, IL 12 pravděpodobně spíše zvyšuje obranu proti autoimunitnímu zánětu a vyčerpání T lymfocytů [10]. Selektivní blokáda podjednotek p19/p40 IL 23 a ušetření IL 12 prokázaly robustní efekt u psoriázy. Byla potvrzena výrazná nadřazená (tzv. upstream) pozice tohoto komplexu cytokinů v zánětlivé hierarchii celého spektra psoriatické nemoci (obr. 1) [11,12]. Guselkumab je humánní protilátka vázající se na podjednotku p19 IL 23 s vysokou afinitou a specificitou (obr. 2) [13,14]. Lék prokázal svoji výraznou protizánětlivou aktivitu ve studiích s psoriázou [15,16]. Guselkumab byl dále zkoušen v indikaci léčby PsA ve studii fáze II klinického zkoušení. Byl podáván v dávce 100 mg s.c. v tý­dnu 0, 4 a dále každých 8 týdnů. Cíle bylo dosaženo u všech ukazatelů účinnosti, tzn. příznaků kloubních, fyzické funkce, psoriázy, entezitidy, daktylitidy a kvality života závislé na zdraví [17]. Protizánětlivý účinek byl dále dokumentován poklesem hodnot biomarkerů, jako jsou sérové koncentrace Il 17A, IL 17F a C reaktivního proteinu (CRP), v porovnání se zdravými kontrolami v týdnu 16. Tyto změny biomarkerů korelovaly s odpovědí ACR20 (20% zlepšení podle American College of Rheumatology) a PASI 75 (75% zlepšení podle Psoriasis Area and Severity Index).

Guselkumab v léčbě PsA v klinických studiích fáze III

DISCOVER 2

Proběhly dvě pivotní registrační studie s guselkumabem v indikaci PsA. DISCOVER 2 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie provedená ve 13 zemích na všech kontinentech [18]. Do sledování byli zařazeni pacienti s PsA, kteří dosud nebyli léčeni biologiky a navzdory prováděné standardní léčbě měli aktivní onemocnění. Aktivita byla definována následujícími ukazateli: nejméně pět oteklých kloubů, pět citlivých kloubů a CRP ≥ 6 mg/l. Pa­cien­ti byli randomizováni do tří skupin, z nichž první dostávala subkutánně guselkumab v dávce 100 mg každé čtyři týdny, druhá skupina guselkumab 100 mg v týden 0, 4 a poté každých osm týdnů a třetí skupina placebo. Primárním cílovým ukazatelem byla odpověď ACR20 v týdnu 24.

Výsledky

Do studie bylo zařazeno 739 pacientů, z nichž 716 dokončilo léčbu do 24. týdne. Skupiny byly na začátku léčby vyrovnané. Průměrný věk činil 45-46 let, trvání nemoci v průměru 5,5 roku. Pacienti měli na začátku léčby 12 oteklých kloubů, hodnotu na škále bolesti od 0 do 10 kolem 6, CRP 12 mg/l a průměrnou hodnotu PASI 9-10. Metotrexát užívalo 57-63 % pacientů v průměrné dávce zhruba 15 mg týdně, 20 % užívalo glukokortikoidy.

Primární kritérium bylo splněno, když v týdnu 24 docílilo odpovědi ACR20 ve skupině s guselkumabem podávaným každé čtyři týdny 64 % pacientů (95% interval spolehlivosti [CI] 57-70) a ve skupině s guselkumabem podávaným každých osm týdnů také 64 % pacientů (95% CI 58-70), ve skupině s placebem pak 33 % osob (95% CI 27-39), graf 1 [19]. Rozdíl v odpovědi mezi oběma dávkami guselkumabu a placebem byl signifikantní již ve čtvrtém týdnu a dále se zvětšoval do týdne 24. PASI 75 bylo docíleno v 78-79 % při podávání guselkumabu a ve 23 % při podávání placeba. Signifikantních rozdílů mezi skupinami s guselkumabem a placebem bylo dosaženo i u všech sekundárních cílových ukazatelů, a to včetně hodnocení daktylitid a entezitid. Pa­cien­ti léčení guselkumabem v intervalu čtyř týdnů měli rovněž signifikantně nižší rentgenovou progresi než pacienti v placebové skupině (p < 0,011), graf 2 [19]. U skupiny léčené guselkumabem v intervalu osmi týdnů byl rozdíl v rentgenové progresi oproti placebu nesignifikantní (p < 0,072). K hodnocení rentgenové progrese bylo pro PsA použito Sharpovo skóre modifikované dle van der Heijde.

V současné době jsou již dostupná data po 52 týdnech léčby. Celkový terapeutický efekt zůstal plně zachován [20].

Bezpečnost

Výskyt nežádoucích účinků v obou skupinách léčených guselkumabem byl srovnatelný s placebem (46 % vs. 46 % vs. 41 %). Závažné nežádoucí účinky se vyskytly ve 3 % ve skupině s guselkumabem podávaným po čtyřech týdnech, v 1 % ve skupině s guselkumabem podávaným po osmi týdnech a ve 3 % ve skupině s placebem. Nejčastějšími nežádoucími účinky (minimálně výskyt 3 %) byly infekce respiračního traktu a elevace hodnot transamináz. Závažné infekce se vyskytly u tří pacientů (1 %) ve skupině s guselkumabem po čtyřech týdnech, u jednoho pacienta (< 1 %) ve skupině s guselkumabem po osmi týdnech a v jednom případě u placeba (< 1 %). Nevyskytly se žádné případy oportunních infekcí, tuberkulózy a kandidové infekce ani vzniku nebo exacerbace idiopatického střevního zánětu. V jedné skupině léčených guselkumabem byl zaznamenán výskyt karcinomu, rovněž tak v jedné skupině léčených placebem. Nebyly zachyceny častější neutropenie 3.-4. stupně. Elevace hodnot transamináz se objevily častěji (konkrétně alaninaminotransferáza) ve skupině léčené guselkumabem po čtyřech týdnech (10 %) a guselkumabem po osmi týdnech (6 %) ve srovnání s placebem. Výskyt elevace hodnot aminotransferáz stupně 2 a 3 dle klasifikace NCI CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) však byl nízký a pouze mírně vyšší než po placebu. U žádného pacienta nedošlo ke klinicky významnému zvýšení hodnot bilirubinu. Bezpečnostní analýza prodloužení studie do 52. týdne nezjistila žádné nové bezpečnostní signály.

DISCOVER 1

DISCOVER 1 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie u nemocných s PsA, kteří dosud nebyli léčeni biologickou léčbou nebo již byli dříve léčeni anti TNFα terapií. Aktivita onemocnění byla definována jako tři oteklé a tři citlivé klouby a CRP ≥ 3 mg/l. Ze srovnání se studií DISCOVER 2 vyplývá, že šlo o pacienty s nižší aktivitou onemocnění. Asi 30 % pacientů bylo dříve léčeno anti TNFα přípravky. Vstupní kritéria zahrnovala rovněž selhávání standardní léčby včetně nejméně čtyřměsíční terapie apremilastem. Primárním cílovým ukazatelem byla odpověď ACR20 v týdnu 24 [21].

Výsledky

Do studie bylo zařazeno celkem 381 pacientů, kteří byli randomizováni do skupiny léčené guselkumabem po čtyřech týdnech, do skupiny léčené guselkumabem po osmi týdnech a do skupiny s placebem. Skupiny byly vyrovnané s nevýznamnými numerickými odchylkami v některých ukazatelích na začátku léčby. Průměrný věk pacientů činil 47-49 let, trvání PsA 6,6-7,2 roku. Počet oteklých kloubů byl v průměru 8,6-10,1, bolest hodnocená na škále 0-10 se pohybovala kolem 6, hodnoty CRP 6-8 mg/l, PASI 7,7-9,5. Na začátku studie užívalo přibližně 65 % pacientů csDMARD, přičemž v 55 % se jednalo o metotrexát, v průměrné dávce zhruba 16 mg tý­dně. Perorální glukokortikoidy užívalo 13-16 % pacientů. V anamnéze užívalo anti TNFα přípravek 30-32 % osob, avšak dva anti TNFα přípravky pouze asi 5 % osob.

Primární kritérium bylo splněno, když odpovědi ACR20 v týdnu 24 dosáhlo 59 % pacientů ve skupině s guselkumabem po čtyřech týdnech, 52 % pacientů ve skupině léčené guselkumabem po osmi týdnech a 22 % v placebové skupině (graf 3) [22]. Procentuální rozdíl proti placebu byl 37 % (95% CI 26-48; p < 0,0001) ve skupině s guselkumabem po čtyřech týdnech a 30 % ve skupině s guselkumabem po osmi týdnech (95% CI 19-41; p < 0,0001). Výsledky byly konzistentní i při předdefinované analýze podskupin (podle pohlaví, rasy, trvání nemoci, počtu oteklých kloubů a podle komedikace v průběhu studie). Nebyl zaznamenán signifikantní rozdíl u skupiny užívající na začátku studie metotrexát a u skupiny bez metotrexátu. Rovněž nebyl zjištěn rozdíl v účinnosti guselkumabu oproti placebu mezi skupinou v minulosti léčenou anti TNFα (58 %, 56 %, 18 %) a u skupiny bez předchozí léčby anti TNFα (60 %, 50 %, 24 %). Odlišnost v účinnosti guselkumabu oproti placebu byla u obou skupin signifikantní od osmého týdne sledování. Statisticky významných rozdílů mezi oběma skupinami s guselkumabem a placebem bylo dosaženo také u všech sekundárních cílových ukazatelů včetně silnějších kritérií (ACR50, ACR70). Minimální aktivity PsA bylo dosaženo ve 30 % ve skupině s guselkumabem aplikovaným po čtyřech týdnech, ve 23 % ve skupině s guselkumabem po osmi týdnech a v 11 % u placeba. Odpověď PASI 75 činila v těchto skupinách 86 %, 76 % a v případě placeba 14 %. Procentuální rozdíl ve skupině s guselkumabem po čtyřech týdnech byl 73 %, ve skupině s guselkumabem po osmi týdnech 62 %. Signifikantní rozdíly léčby guselkumabem ve srovnání s placebem byly zjištěny i při hodnocení funkce a kvality života (skóre ­Health Assessment Questionnaire [HAQ] a 36 Item Short Form Survey [SF36]) a rovněž při hodnocení ovlivnění daktylitidy a entezitidy.

Nově byla prezentována souborná analýza studií DISCOVER 1 a DISCOVER 2 hodnotící pacienty, kteří měli na začátku sledování sakroiliitidu. Studie prokázala příznivé ovlivnění bolestí v zádech u obou skupin léčených guselkumabem oproti placebu při použití skóre Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) a Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score (ASDAS) [23].

Bezpečnost

Ve studii nebyl zjištěn žádný rozdíl ve výskytu nežádoucích účinků mezi oběma skupinami léčenými guselkumabem (56 % a 54 %) ve srovnání s placebem (60 %). Závažné nežádoucí účinky vedoucí k přerušení léčby byly vzácné bez rozdílu skupin (1 %, 2 %, 2 %). Závažné infekce se nevyskytly v žádném případě u pacientů léčených guselkumabem. Nežádoucí účinky s frekvencí vyšší než 5 % představovaly běžné infekce horního dýchacího traktu a zvýšení hodnot aminotransferáz, které bylo mírně častější ve skupině léčené guselkumabem než placebem. Nebyly zjištěny žádné oportunní infekce ani tuberkulóza. Jeden pacient vyvinul nezávažnou kožní mykózu. Ve studii nebyly zaznamenány žádné nové případy idiopatických střevních zánětů. U jednoho pacienta léčeného guselkumabem byly zaznamenány suicidiální tendence, byl však pro deprese léčen již před zahájením studijní léčby.

Diskuse

Studie DISCOVER 1 a DISCOVER 2 prokázaly, že selektivní inhibitor IL 23 guselkumab přináší robustní zmírnění příznaků psoriatické nemoci. Splňuje jednoznačně dnešní požadavky na chorobu modifikující lék, tzn. efektivně potlačuje kloubní symptomy, zlepšuje funkci a tím i kvalitu života související se zdravím a zpomaluje rentgenovou progresi. Tyto příznaky se týkají především PsA a jsou společné s revmatoidní artritidou. Nicméně PsA se liší od revmatoidní artritidy též větším postižením perikloubních tkání (entezitida, daktylitida), u části nemocných postižením páteře sakroiliitidou a spondylitidou a postižením kůže. Guselkumab prokázal komplexní účinek, když účinně ovlivňoval jak entezitidy a daktylitidy, tak kožní syndrom.

Bezpečnostní profil guselkumabu se jeví jako příznivý. Nebyly pozorovány žádné rozdíly ve výskytu nežádoucích účinků mezi dávkami guselkumabu po čtyřech týdnech a po osmi týdnech a dále mezi pacienty bez anti TNFα léčby v minulosti a s anti TNFα léčbou v anamnéze. Bezpečnostní profil ve studiích s PsA byl podobný jako u studií s psoriázou a nepřinesl žádné nové signály [15,16]. Ve studiích nebyly zjištěny žádné případy oportunních infekcí, aktivní tuberkulózy nebo idiopatických střevních zánětů, rovněž žádné nové signály týkající se závažných infekcí, malignit, závažných kardiovaskulárních onemocnění ani suicidiálních tendencí.

Terapeutický potenciál guselkumabu vyjádřený jako poměr účinnosti a bezpečnosti je velmi pozitivní. Může to být vysvětlitelné i mechanismem účinku, tzn. selektivní inhibicí IL 23, přičemž monoklonální protilátka je namířena proti podjednotce p19 IL 23. Inhibice vzestupné (upstream) signalizace IL 23 snižuje sestupně (down­stream) produkci prozánětlivých cytokinů, jako jsou TNFα nebo celá rodina IL 17. Další hypotéza hovoří o tom, že blokáda IL 23 ovlivňuje trans­diferenciaci lymfocytů Th17 na regulační a Th1 lymfocyty a přerušuje cesty Th17, které přispívají k chronickému zánětu včetně PsA a psoriázy [24].

Mechanismus účinku guselkumabu se rovněž liší od ustekinumabu, který ovlivňuje podjednotku p40 sdílenou IL 23 a IL 12. Bylo také zjištěno, že IL 12 může mít protektivní roli proti zánětu, a to inhibicí T lymfocytů v zánětlivých psoriatických kožních lézích [25].

Lze již diskutovat, jaké bude postavení guselkumabu v algoritmu léčby PsA. V guidelines EULAR 2020 se biologické léčby týká doporučení číslo 6, které uvádí, že u pacientů s periferní artritidou a nedostatečnou odpovědí na alespoň jeden csDMARD by měla být léčba bDMARD zahájena [5]. Pokud je relevantní kožní postižení, je možné dát přednost inhibitoru IL 17 nebo IL 12/23.

V doporučeních z roku 2015 bylo uvedeno, že při volbě bDMARD mají být preferovány inhibitory TNFα. V nových guidelines již není při doporučení volby prvního bDMARD žádná preference mezi anti TNFα, anti IL 17 a anti IL 12/23. Důvodem je fakt, že dlouhodobé studie s inhibitory IL 17 sekukinumabem a ixekizumabem prokázaly velmi dobrou účinnost a bezpečnost při léčbě skeletálních manifestací PsA a v head to head klinickém sledování léčby ixekizumabem oproti adalimumabu také větší vliv na zmírnění kožního syndromu [26,27]. Při aplikaci inhibitoru IL 12/23 ustekinumabu se projevila menší účinnost na kloubní syndrom, nadějné jsou výsledky čistých inhibitorů IL 23 (guselkumab, risankizumab, tildrakizumab) v léčbě psoriázy a čeká se na další výsledky při užití inhibitorů IL 23 v léčbě PsA. Dá se říci, že guselkumab v klinických studiích DISCOVER 1 a DISCOVER 2 nadějné předpoklady splnil.

Závěr

Guselkumab je specifický inhibitor podjednotky p19 IL 23, který prokázal v klinických studiích fáze III velmi dobrý efekt na celé spektrum projevů psoriatické nemoci. Jeho bezpečnostní profil je dobrý, což vede k závěru, že guselkumab splňuje příznivý poměr účinnosti a rizika a může být přínosem pro pacienty s aktivní PsA s nedostatečným efektem standardní léčby a po selhání terapie csDMARD.

Článek vznikl s podporou společnosti Janssen Cilag s.r.o.