Zaostřeno Evolution 2025

OBSAH

Deficit luteinizačního hormonu v průběhu AR – poznatky z nejnovějšího výzkumu

Výzvy a úskalí zachování fertility u onkologických pacientů

Imunofenotypizace uterinních NK lymfocytů jako příspěvek k individualizaci léčby poruch plodnosti

IVF v České republice – současný stav a budoucí perspektivy

Genetika obezity – co neovlivní dieta

Pohled urologa na asistovanou reprodukci, mužská infertilita

Žena a roztroušená skleróza

Etika náhradního mateřství

Může imunomodulace hrát určitou roli v opakovaném selhání implantace?

Evolution by Merck 2025

Ve dnech 28.–29. března 2025 proběhl v pražském Karlíně už druhý ročník odborného setkání Evolution by Merck, na němž své zkušenosti a názory sdíleli tentokrát nejen medicínští odborníci, ale v rámci neformální diskuse také účastníci z řad pacientů a občanské společnosti. Odborným garantem akce byl MUDr. Štěpán Machač, Ph.D., moderování se ujal MUDr. Jan Nový.

Deficit luteinizačního hormonu v průběhu AR – poznatky z nejnovějšího výzkumu

Podobně jako minulý rok se jedné z odborných přednášek, tentokrát úvodní, zhostil Dr. Shiv Gupta, Head of Medical Affairs, Fertility, Europe, společnosti Merck Group.

Luteinizační hormon (LH) a folikulostimulační hormon (FSH) hrají doplňkovou roli ve vývoji folikulů a v ovulaci. Jejich vzájemná interakce je důležitá pro produkci pohlavních hormonů, rekrutaci oocytů a obnovení meiózy [1]. Sekrece LH a FSH závisí na mnoha pozitivních a negativních zpětných vazbách. Hormon hypofýzy vylučuje LH a FSH za pozitivního působení hormonu uvolňujícího gonadotropiny (GnRH). Důležitější je veškerá negativní zpětná vazba, která pomáhá kontrolovat sekreci FSH a LH, jmenovitě pohlavních steroidů, estrogenu, progesteronu, testosteronu. Existují však i další negativní zpětné vazby, které mohou inhibovat nebo snižovat uvolňování LH. K nim patří například akutní a chronická onemocnění, stres, užívání některých léků a také metabolické poruchy. Některé z těchto faktorů mohou být přítomny u žen, které podstupují asistovanou reprodukci (AR).

Deficit LH/FSH může být vrozený, získaný nebo funkční. U pacientek se získaným nebo funkčním těžkým deficitem LH/FSH se může po úpravě základní abnormality obnovit sekrece GnRH a s tím i menstruace [1,2].

V průběhu přirozeného cyklu dochází k náboru jednoho folikulu a hladina LH se zvyšuje před ovulací. Během stimulovaných cyklů se však používají agonisté či antagonisté GnRH nebo další léky, které uvolňování LH blokují. Deficit LH a FSH představuje spektrum stavů s různou etiologií (obr. 1) [3,4]. U některých pacientských profilů je proto v případě AR třeba dbát na to, aby hladina LH nebyla snižována nadměrně. Také je nutné si uvědomit, že deficit LH způsobený supresí hypofýzy se může u některých pacientů dále zhoršovat (obr. 2) [3,5].

Profily LH v retrospektivní studii

Pro doložení souvislosti mezi podáváním antagonistů nebo agonistů GnRH a deficitem LH bylo zatím provedeno jen málo studií. Výsledky jedné z nich byly nedávno publikovány týmem belgických autorů [6]. Studie sledovala profil LH u pacientek, které podstoupily AR při léčbě agonisty nebo antagonisty GnRH. Analýza retrospektivních dat zahrnula období od ledna 2015 do září 2020 a testovala všechny ovariální stimulační cykly s protokoly krátkého podávání agonistů (SA) nebo podávání antagonistů (A) GnRH na konkrétní klinice. Do studie byly zařazeny pouze cykly, u nichž byly k dispozici kompletní profily LH. Vzorky krve byly odebrány jeden den před zahájením stimulace gonadotropiny nebo v den zahájení, během stimulace vaječníků a den před ovulací spouštějící odběr vajíček nebo v den ovulace.

Vývoj koncentrací LH v obou protokolech ukazuje graf 1A, B [6]. Během stimulace podle běžněji používaného protokolu A byl pozorován pokles hladin LH od zahájení podávání gonadotropinů s dalším prudkým poklesem koncentrace LH po podání antagonisty GnRH. Poté hodnoty LH významně vzrostly až do spuštění ovulace, ačkoliv absolutní koncentrace zůstávaly nízké. Až v 26,2 % cyklů byl po zahájení léčby antagonisty GnRH pozorován pokles hodnot LH o > 50 % a v minimálně 45,3 % všech cyklů klesly hladiny LH pod 1,2 IU/l do 24 hodin po zahájení léčby antagonisty GnRH. Zjištění tedy naznačují, že nadměrná suprese LH může být všudypřítomnější, než signalizovaly předchozí studie.

Přestože počet pozitivních těhotenských testů byl nižší v cyklech s poklesem hodnot LH > 50 % po zahájení léčby antagonisty GnRH a následném transferu čerstvých embryí ve srovnání s cykly, kde tato změna hladin LH byla < 50 %, je třeba tyto údaje interpretovat s opatrností. Kromě toho se zdá, že podíl cyklů s nadměrně sníženými hladinami se mezi rekombinantním lidským FSH (r‑hFSH) a vysoce purifikovaným lidským menopauzálním gonadotropinem (hp‑hMG) neliší. Tato zjištění svědčí o tom, že r‑hFSH a hp‑hMG mají zřejmě podobný vliv na průběh koncentrací LH během stimulace vaječníků, a tedy i na výsledky stimulace. Nicméně bylo navrženo podávání rekombinantního LH, aby se zabránilo tzv. nadměrné supresi LH a zlepšily se výsledky léčby [6].

Na základě současných zjištění a dříve popsaných kritérií může být nadměrná suprese LH poměrně běžným jevem v průběhu stimulace vaječníků antagonistickým protokolem a vyžaduje další výzkum k objasnění klinického významu nízkých hladin LH s ohledem na výsledek AR.

Mají pacientky s nedostatečnou odpovědí na ovariální stimulaci prospěch z podávání r‑hLH?

Autoři systematického review a metaanalýzy hodnotili několik studií se skupinami pacientek 1 a 2 dle kritérií POSEIDON (Patient‑Oriented Strategies Encompassing IndividualizeD Oocyte Number) [7]. Pacientky byly rozděleny do větví s léčbou samotným r‑hFSH a s kombinací r‑hFSH a rekombinantního LH (r‑hLH). Některé studie ukázaly významné výsledky v parametru počtu oocytů ve prospěch kombinované léčby oproti samotnému r‑hFSH.

Zařazená studie Ferrarettiho a kol. sledovala rovněž reakci v případě zvýšení dávky FSH u pacientek s tzv. hyperodpovědí. U těchto pacientek se uplatňují dvě klinické strategie – zvýšení dávky FSH nebo přidání LH. Také toto klinické hodnocení prokázalo, že přidání LH je pro pacienty prospěšnější než pouhé navýšení dávky FSH.

V souladu s předchozím parametrem byly pozorovány rovněž významně vyšší míry implantace při kombinační léčbě ve srovnání se samotným r‑hFSH následované vyšší mírou klinických těhotenství doložených ve sdružené analýze [7]. Lze tedy shrnout, že pokud je u pacientek zaznamenána hyperodpověď na samotný FSH, přidání LH může významně zlepšit počty oocytů, míru klinických těhotenství a implantace.

Mohou mít některé pacientky prospěch z podání r‑hLH v prvním cyklu?

Při pokročilém reprodukčním věku matky existuje několik patofyziologických příčin, které vedou ke špatným výsledkům ovariální stimulace: stárnutí vaječníků, změny endokrinního prostředí folikulů, snížení bioaktivity a receptorové aktivity LH a také steroidogeneze. Všechny tyto faktory snižují účinek gonadotropinů. Stárnutí tedy může negativně ovlivnit funkci LH a může být i příčinou jeho deficitu.

Jedna ze studií sledovala stárnutí vaječníků ve vztahu ke granulózním buňkám [8]. V průběhu procesu získávání oocytů byly odebrány granulózní buňky a byla studována rychlost jejich apoptózy. Při rozdělení pacientek na skupiny dle věku do 30 let, 30–37 let a vyššího než 37 let nebyla míra nekrózy statisticky rozdílná. Nicméně míra časné apoptózy, která byla dle publikace známkou špatné ovariální rezervy, byla výrazně vyšší u pacientek ve věku vyšším než 37 let ve srovnání s mladší skupinou. Rovněž míra pozdní a celkové apoptózy byla vyšší u pacientek v pokročilém mateřském věku ve srovnání s pacientkami, jimž bylo méně než 30 let. Práce tedy dospěla k závěru, že apoptóza granulózních buněk koreluje s věkem, horší ovariální odpovědí a menším počtem vajíček a embryí. Vyšší míra apoptózy granulózních buněk byla významně spojena s prediktorem výsledku těhotenství. Lze tedy konstatovat, že věk ovlivňuje míru přežití granulózních buněk.

Jiná studie zkoumala, jak se projevuje sulfonace a sialylace v různých menstruačních fázích a stárnutí [9]. Práce dospěla k závěru, že se stárnutím dochází ke zvýšení hodnot FSH a LH. Bioaktivita těchto hormonů však klesá, protože jsou více sialylované a méně sulfonované. S narůstajícím věkem dochází ke změnám v glykosylačních profilech hormonů.

Další práce sledovala hladiny LH v séru a odpovídající hladiny receptoru LH (LHCGR) u jednotlivých perimenopauzálních pacientek [10]. Perimenopauzální přechodné období je charakterizováno tendencí ke zvyšování koncentrací sérových gonadotropinů a snižování koncentrací E₂. U perimenopauzálních žen vykazovaly LHCGR statisticky významnou negativní korelaci s hladinami LH v séru.

Také steroidogeneze, zejména celková koncentrace testosteronu, klesá s narůstajícím věkem ženy [11]. Negativně ovlivněny věkem jsou i kvalita a množství oocytů [12,13]. Míra euploidie embryí klesá s věkem. V určitém časovém bodě, konkrétně ve věku po 40. roce, dochází k nárůstu an­euploi­die na takovou úroveň, že je velmi obtížné ji ovlivnit jakýmkoliv použitím gonadotropinů.

Suplementace LH během kontrolované ovariální stimulace je navržena jako řešení pro věkem podmíněný deficit LH. Nejdůležitějším účinkem LH je antiapoptotický efekt na granulózní buňky. LH také zvyšuje vnímavost receptorů FSH, má pozitivní steroidogenní účinek a ovlivňuje upregulaci růstových faktorů [3,14–18].

Benefitem kombinované léčby oproti samotnému FSH u žen ve věku ≥ 35 let podstupujících ovariální stimulaci se zabývá metaanalýza z roku 2021 [19]. Podskupinová analýza všech primárních a sekundárních cílových parametrů zde byla provedena pouze u žen ve věku 35–40 let. Počty získaných oocytů byly mírně ve prospěch kombinované léčby FSH + LH u žen ve věku 35–40 let, také u oocytů ve stadiu MII nebyl velký rozdíl. Co se týče míry implantace, nebyl ve skupině ≥ 35 let žádný rozdíl mezi ramenem FSH + LH oproti monoterapii FSH. U pacientek ve věku 35–40 let však byla zaznamenána statisticky významně vyšší míra implantace v kombinované větvi oproti větvi s FSH. V tomto věku je míra aneuploidie stále ve zvládnutelném rozmezí a také v běžné klinické praxi je obvykle výchozí volbou použití LH u starších pacientů (ve věku vyšším 40 let). Co se týče míry klinických těhotenství, nebyl ve skupině pacientek ve věku ≥ 35 let zaznamenán žádný rozdíl mezi kombinací a samotným FSH. Avšak v podskupině s věkem 35–40 let byla doložena statisticky významně vyšší míra klinických těhotenství pro kombinaci FSH + LH [19].

Německý registr DIR (Deutsches IVF Register) shromáždil data 14 486 pacientek ve věku 35–40 let, které podstoupily první cyklus ovariální stimulace v období mezi říjnem 2017 až prosincem 2019 [20]. Většina pacientek měla antagonistický protokol léčby a jejich průměrný věk se pohyboval kolem 37 let. Ve věkové skupině 35–40 let byl počet oocytů získaných při léčbě kombinací r‑hFSH a r‑hLH o něco nižší oproti samotnému r‑hFSH. To mohlo být způsobeno rozdíly ve výchozích charakteristikách pacientek. Míra klinických těhotenství a také počet živě narozených dětí byly mírně vyšší v kombinované větvi.

V post hoc analýze autoři rozdělili skupinu pacientů do tří podskupin: s nízkou ovariální odpovědí (0–4 oocyty), s normální (5–14 oocytů) a vysokou ovariální odpovědí (≥ 15 oocytů). Celkem 59 % pacientek ve větvi s r‑hFSH a 54 % pacientek ve větvi r‑hFSH + r‑hLH mělo normální ovariální odpověď. Podskupina žen v pokročilém mateřském věku byla ještě analyzována samostatně a bylo doloženo, že u těchto pacientek s normální ovariální odpovědí došlo ke statisticky významnému zvýšení míry klinických těhotenství (ve větvi r‑hFSH 28,5 %, ve větvi r‑hFSH + r‑hLH 33,1 %) a počtu živě narozených dětí (ve větvi r‑hFSH 19,4 %, ve větvi r‑hFSH + r‑hLH 22,5 %) [20].

Shrnutí

Deficit LH způsobený supresí hypofýzy se může v případě určitých profilů pacientek dále zhoršovat, zejména u žen ve vyšším mateřském věku, s genetickým polymorfismem nebo při specifických situacích (poruchy příjmu potravy, intenzivní cvičení atd.). Nadměrná suprese LH může být poměrně všudypřítomným jevem v průběhu stimulace vaječníků v rámci protokolu s podáváním antagonistů GnRH. Metaanalýza Confortiho a kol. z roku 2019 prokázala, že přidání LH může být užitečné u pacientek s nedostatečnou odpovědí na ova­riální stimulaci. Znatelný efekt přidání LH je pozorován u žen ve věku 35–40 let, u věku vyššího než 40 let je tento účinek maskován rostoucí mírou aneuploidie.

Literatura

1. Marques P, De Sousa Lages A, Skorupskaite A, et al. Physiology of GnRH and Gonadotrophin Secretion. In: Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000. 2024 Oct 15.
2. Hayes F, et al. In: de Groot LJ, Beck‑Peccoz P, Chrousos G, et al, eds. Endotext [Internet]. South Dartmouth, MA: MDText.com, Inc; 2000.
3. [Bosch E, Alviggi C, Lispi M, et al. Reduced FSH and LH action: implications for medically assisted reproduction. Hum Reprod 2021; 36: 1469–1480.
4. Topaloğlu AK. Update on the Genetics of Idiopathic Hypogonadotropic Hypogonadism. J Clin Res Pediatr Endocrinol 2017; 9(Suppl 2): 113–122.
5. DIR 2019; https://www.deutsches‑ivf‑register.de/ivf‑international.php
6. Verschuere H, Laenen A, Debrock S, et al. Luteinizing hormone profiles during ovarian stimulation in assisted reproductive treatment. Front Endocrinol (Lausanne) 2024; 15: 1481546.
7. Conforti A, Esteves SC, Di Rella F, et al. The role of recombinant LH in women with hypo‑response to controlled ovarian stimulation: a systematic review and meta‑analysis. Reprod Biol Endocrinol 2019; 17: 18.
8. Fan X, Bialecka M, Moustakas I, et al. Single‑cell reconstruction of follicular remodeling in the human adult ovary. Nat Communications 2019; 10: 1–13.
9. Wide L, Naessén T, Sundström‑Poromaa I, Eriksson K. Sulfonation and sialylation of gonadotropins in women during the menstrual cycle, after menopause, and with polycystic ovarian syndrome and in men. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 4410–4417.
10. Vihko KK, Kujansuu E, Mörsky P, et al. Gonadotropins and gonadotropin receptors during the perimenopause. Eur J Endocrinol 1996; 134: 357–361.
11. Zumoff B, Strain GW, Miller LK, Rosner W. Twenty‑four‑hour mean plasma testosterone concentration declines with age in normal premenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 1429–1430.
12. Tan TY, Lau SK, Loh SF, Tan HH. Female ageing and reproductive outcome in assisted reproduction cycles. Singapore Med J 2014; 55: 305–309.
13. Franasiak JM, Forman EJ, Hong KH, et al. The nature of aneuploidy with increasing age of the female partner: a review of 15,169 consecutive trophectoderm biopsies evaluated with comprehensive chromosomal screening. Fertil Steril 2014; 101: 656–663.e1.
14. Rimon E, Sasson R, Dantes A, et al. Gonadotropin‑induced gene regulation in human granulosa cells obtained from IVF patients: modulation of genes coding for growth factors and their receptors and genes involved in cancer and other disease. Int J Oncol 2004; 24: 1325–1338.
15. Robinson RS, Nicklin LT, Hammond AJ, et al. Fibroblast Growth Factor 2 Is More Dynamic than Vascular Endothelial Growth Factor A During the Follicle‑Luteal Transition in the Cow. Biol Reprod 2007; 77: 28–36.
16. Matikainen T, Perez GI, Zheng TS, et al. Caspase‑3 gene knockout defines cell lineage specificity for programmed cell death signaling in the ovary. Endocrinology 2001; 142: 2468–2480.
17. Ben‑Ami I, Armon L, Freimann S, et al. GF‑like growth factors as LH mediators in the human corpus luteum. Hum Reprod 2009; 24: 176–184.
18. von Wolff M, Schwartz AK, Stute P, et al. Follicular flushing in natural cycle IVF does not affect the luteal phase – a prospective controlled study. Reprod Biomed Online 2017; 35: 616–623.
19. Conforti A, Esteves SC, Humaidan P, et al. Recombinant human luteinizing hormone co‑treatment in ovarian stimulation for assisted reproductive technology in women of advanced reproductive age: a systematic review and meta‑analysis of randomized controlled trials. Reprod Biol Endocrinol 2021; 19: 91.
20. Bielfeld AP, Schwarze J‑E, Verpillat P, et al. Effectiveness of recombinant human FSH: recombinant human LH combination treatment versus recombinant human FSH alone for assisted reproductive technology in women aged 35–40 years. RBMO 2024; 48: 103725.

Výzvy a úskalí zachování fertility u onkologických pacientů

Tématem hojně diskutovaným v posledních letech se zabýval prof. MUDr. Samuel Vokurka, Ph.D., z Onkologické a radioterapeutické kliniky, Centra paliativní a podpůrné medicíny FN a LF UK v Plzni a Sekce podpůrné léčby a péče České onkologické společnosti ČLS JEP.

Jak přednášející vysvětlil hned v úvodu, prezentace cílila především na pacientky s karcinomem prsu (diagnóza C50), kdy podle onkologických statistik je s touto diagnózou každoročně nově zaznamenáno téměř 1 000 žen ve fertilním věku (do 45 let) [1]. I pokud vyloučíme ženy, které si otěhotnět nepřejí nebo nechtějí např. ze zdravotních, socioekonomických a jiných důvodů, zůstávají stále velké počty žen, jež chtějí naplnit své mateřské role. Přihlédneme‑li také k pacientkám s hematoonkologickými nebo gynekologickými onkologickými onemocněními (diagnózy C53–57), je množství těchto žen skutečně velmi významné.

Infertilita

Reprodukční neboli plodný věk pokrývá období mezi menarche a menopauzou, tzn. zhruba věkové rozmezí 12–49 let. Průměrná pravděpodobnost otěhotnění zdravé ženy ve věku do 35 let, která má pravidelný nechráněný pohlavní styk se zdravým mužem, je podle dostupných údajů 16 % [2]. A pravděpodobnost, že žena otěhotní v průběhu cyklu asistované reprodukce po dosažení 35 let, činí 12 % [3]. Věkový faktor tedy hraje v přirozeném otěhotnění i při asistované reprodukci velkou roli.

Pokud pacienti navíc podstupují onkologickou léčbu, jejich šance na zplození potomků v budoucnu mohou být dále výrazně snížené či prakticky nulové. Na tomto riziku se podílí řada faktorů, jež zahrnují opět věk, dále typ onkologické léčby a její intenzitu. Vysokým rizikem neplodnosti je doprovázena gynekologická operativa (vaječníků, dělohy), radioterapie pánve, gonád, mozku (hypotalamus, hypofýza), transplantace kostní dřeně a chemoterapie (cyklofosfamid, busulfan, ifosfamid, dakarbazin). Střední riziko (20–80 %) představuje např. léčba lymfomů ve věku nad 35 let, chemoterapie karcinomu prsu v režimu AC/T (antracykliny a cyklofosfamid/taxany), 4× režim AC ve věku nad 40 let, režim FOLFOX (leukovorin, fluorouracil, oxaliplatina) nad 40 let. Nižším rizikem (< 20 %) je provázena léčba lymfomu režimem CHOP a ABVD (B buněčný non‑Hodgkinův lymfom, Hodgkinův lymfom), chemoterapie pro akutní myeloidní a akutní lymfoblastickou leukemii, 4× režim AC pro karcinom prsu ve věku pod 40 let, režim FOLFOX ve věku pod 40 let (tab. 1). Bez ohledu na tato riziková rozdělení je však doporučováno hledět na každého pacienta s protinádorovou léčbou jako na potenciálně ohroženého gonadotoxicitou [4].

Komunikace mezi pacientem a onkologem

Každý vstupní pohovor, vyšetření nebo konzultace nového pacienta onkologem představuje velmi specifickou a zásadní situaci s ohledem na konsekvence do následných dní, měsíců i let pro daného nemocného. Pacienti bývají doslova zahlceni nejistotami, obavami, mohou prožívat šok, strach, hněv či pocity prázdnoty. Na druhé straně onkolog a jeho role vyžadují řešit otázky a připravenost na zpracování emocí a mnoha dotazů ze strany pacienta a jeho doprovodu, lékař potřebuje mít jistotu a ověřit, zda jsou k dispozici všechny potřebné výsledky a informace umožňující zodpovědné a správné rozhodnutí o léčbě a řešení řady navazujících organizačních a administrativních problematik. Nicméně má‑li mít řešení zachování fertility šanci na co největší úspěch, pak je potřeba toto téma řešit hned v začátku celého procesu před započetím onkologické léčby. U mužů se nabízí relativně jednoduchá, časově nenáročná a prakticky řadu let již plně etablovaná možnost kryoprezervace spermatu, ale u žen je řešení složitější. V případě otevření tématu zachování fertility hraje velkou roli ochota onkologa řešit otázky fertility a sexuality s pacienty, rozsah znalostí a praktických zkušeností. Je třeba počítat i s tím, že část pacientů považuje problematiku sexuality/fertility za důležitou, část pak za spíše nevhodnou, část iniciuje dotazy sama, část pacientů pak spíše očekává, že impulz vzejde ze strany zdravotníků. Velkou roli v celkovém nahlížení na toto vše hraje např. věk pacientů a soužití ve svazku, ale i řada faktorů sociálně‑kulturních a osobnostních [5].

Fertilita – opory pro znalost a rozhodování

Z hlediska odborných doporučení mohou aktuálně onkologové čerpat z několika důležitých pramenů a pilířů, mezi něž patří výstupy Onkologicko‑fertilitní interaktivní skupiny (OFIS), doporučené postupy Evropské společnosti pro klinickou onkologii (ESMO: Clinical Practice Guidelines – Fertility Preservation and Post‑treatment Pregnancies in Post‑pubertal Cancer Patients) [4], Modrá kniha České onkologické společnosti a výstupy studie POSITIVE [6,7]. Zásadní roli v případě pacientek s gynekologickými malignitami má onkogynekologický tým, který provádí primární rozvahu o chirurgických výkonech zachovávajících fertilitu a jejich realizaci. Význam mají i dobré zkušenosti a příklady z praxe.

Platforma OFIS

OFIS – Onkologicko‑fertilitní interaktivní skupina – funguje na základě spolupráce České onkologické společnosti, zástupců Sekce asistované reprodukce České gynekologicko‑porodnické společnosti a společnosti Merck a v rámci posledního významného setkání na začátku roku 2023 bylo formulováno několik zásadních stanovisek, která se dostávají do povědomí onkologů. Jedním z nich je to, že těhotenství má mírně ochranný vliv před vznikem karcinomu prsu. Dále, že nebyla prokázána kauzalita pro rozvoj karcinomu prsu u hormonální stimulace gonadotropiny při léčbě neplodnosti, avšak je třeba obezřetnosti a zaměřit se na případné rizikové pacientky s vyšším výskytem karcinomů v rodině, predispozičním onemocněním prsu atp. Stimulace může být využita u pacientek s karcinomem prsu, dělohy i vaječníků, ale u žen starších 40 let je velmi diskutabilní. Onkolog by měl stanovit dobu možnosti odkladu zahájení léčby a centrum asistované reprodukce (CAR) navrhuje vhodný postup řešení. Důležitá je podpora spolupráce onkologických center a CAR a příprava postupu pro onkology do Modré knihy.

Doporučení ESMO

Doporučené a stále aktuální postupy ESMO z roku 2020 k onkologicko‑fertilitnímu poradenství se týkají prakticky všech pacientů [4].

Pacienti v reprodukčním věku by měli mít onkofertilitní poradenství co nejdříve při plánování léčby, bez ohledu na typ a stadium nemoci [IIIA]. Poradenství by mělo být individualizováno a soustředit se především na zájem pacienta, věk a typ léčby jako na nejdůležitější faktory [VA]. U každého pacienta je nutné počítat s potenciálním rizikem rozvoje neplodnosti [VA]. Pokud je možné odložit léčbu o dva týdny, mohou být vajíčka nebo embrya bezpečně kryokonzervována [IIIA].

Úzká spolupráce s centry reprodukční medicíny je nutná [VA]. Měly by být použity protokoly ovariální stimulace s náhodným začátkem (random start), aby se omezilo zpoždění protinádorové léčby [IIIA]. Inhibitory aromatázy mohou být podávány k prevenci vysokých koncentrací estrogenu během ovariální stimulace u žen s estrogen‑senzitivními nádory [IIIC].

U premenopauzálních pacientek s karcinomem prsu, které podstupují (neo)adjuvantní chemoterapii, se doporučuje dočasná ovariální suprese pomocí analog hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH) pro zachování funkce vaječníků bez ohledu na podtyp nádoru [IA]. U jiné malignity lze toto zvážit jako možnost snížení rizika předčasné menopauzy a menometroragie [IIC]. Dočasná ovariální suprese pomocí analog GnRH během chemoterapie by neměla být zvažována jako alternativa ke kryokonzervaci oocytů nebo embryí, ale může být nabídnuta jako možnost po strategiích kryokonzervace nebo v případě, že tyto nejsou dostupné [VC].

Kryokonzervace tkáně vaječníků představuje alternativní postup, při němž důkazy podporují věkovou hranici 36 let [IIIB], a je nutné vždy provést analýzu přítomnosti nádorových buněk, obzvláště u akutní leukemie nebo u nemoci s postižením pánve [IIIA]. Kryokonzervace může být provedena po expozici indukci nebo po několika cyklech gonadotoxické chemoterapie s nízkou intenzitou [IVB].

Pokud jde o proveditelnost a bezpečnost těhotenství po onkologické léčbě, je nutné brát v úvahu faktory související s pacientem/párem a nemocí/léčbou [VA]. Po adekvátní léčbě a následné monitoraci by ženy neměly být od těhotenství odrazovány, a to ani v případě karcinomu prsu s pozitivními hormonálními receptory [IVB]. Těhotenství po léčbě u dospělých žen s anamnézou nádorového onemocnění by měla být sledována pečlivěji vzhledem k možnému zvýšenému riziku rozvoje porodnických a porodních komplikací [IVB]. Kojení může být zváženo u žen, které nejsou aktivně léčeny [IVB]. Pacienti s hereditárními nádorovými syndromy by měli být informováni o možnosti prenatální diagnostiky [IIIA]. Po léčbě karcinomu prsu s mutací BRCA by ženy neměly být od těhotenství odrazovány [IVB]. Ačkoliv nejsou k dispozici žádné údaje o pacientkách s jinými patogenními variantami než BRCA, neexistují podložené důvody pro rozdílné bezpečnostní aspekty těhotenství po léčbě u pacientek po karcinomu s dědičnými nádorovými syndromy a bez nich [VB].

Kryokonzervace spermií a oocytů nebo embryí by měly být navrženy nově diagnostikovaným pacientům s hereditárními nádorovými syndromy, kteří mají zájem o zachování fertility [IVA]. Pacienti s hereditárními nádorovými syndromy by měli být informováni o možnosti preimplantační diagnostiky [IIIA].

Modrá kniha ČOS a studie POSITIVE

V rámci diagnózy zhoubného novotvaru prsu (C50) je léčba gravidních pacientek a pacientek v laktaci značně specifická a náleží do onkologických center se zkušeností s touto problematikou [8].

Na základě výsledků klinické studie POSITIVE [6,7] lze u pacientek s časným hormonálně dependentním karcinomem prsu akceptovat přerušení adjuvantní hormonální terapie (optimálně po dvou letech užívání) s cílem těhotenství a po porodu pokračovat v plánované adjuvantní hormonální terapii. V prospektivní studii u pacientek ve fertilním věku s hormonálně dependentním karcinomem prsu činil medián sledování 41 měsíců a u 74 % žen bylo doloženo alespoň jedno těhotenství. Nejvyšší úspěšnost otěhotnění byla v mladším věku a při transferu kryoprezervovaných embryí z předléčby [7].

Onkologická léčba může mít negativní dopad na fertilitu, proto by s pacientkou měla být před léčbou tato problematika diskutována. Pacientkám zvažujícím těhotenství po dokončení onkologické léčby lze nabídnout prezervaci ovariální funkce pomocí kryoprezervace embryí nebo oocytů ve spolupráci s IVF centrem, popř. je další možností podání analog hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH) v průběhu systémové chemoterapie nebo imunoterapie (podle studie POEMS – goserelin 3,6 mg s.c. týden před zahájením chemoterapie, po celou dobu podávání chemoterapie a dva týdny po jejím ukončení) [8].

V případě zhoubného novotvaru hrdla děložního (C53) a těla děložního (C54) je problematika řešena spíše v rámci onkogynekologických center. U žen požadujících zachování fertility je volen individualizovaný management s rozsahem chirurgického výkonu na děložním hrdle dle velikosti nádoru a lokalizace nádoru. Standardní indikací jsou nádory do velikosti 2 cm v největším rozměru s negativitou sentinelových uzlin. U endometroidního histotypu G1 stadia IA karcinomu těla děložního je možné u pacientek mladších 45 let zvažovat prezervaci ovarií po vyloučení přítomnosti nádoru adnex, extrauterinního šíření a genetické predispozice pro vznik maligních gynekologických onemocnění. U endometroidního histotypu G1 stadia IA bez jakékoliv invaze do myometria je možné zvažovat léčbu zachovávající fertilitu založenou na hormonoterapii. U leiomyosarkomů je možné dle věku a přání pacientky zachovat ovaria. Postupy zachovávající fertilitu nejsou u děložních sarkomů doporučeny [9,10].

Chirurgické zákroky šetřící fertilitu umožňují případně i přirozené těhotenství, v některých případech se však pacientky potýkají s recidivou onkologického onemocnění.

Stav v roce 2025

Otázka řešení fertility a sexuality při onkologickém onemocnění se odráží mj. ve velké podpoře odborné společnosti (ČOS) a v novém vydání Modré knihy 2025, která komplexně zpracovává tuto problematiku s ohledem na evropská doporučení ve 28. kapitole: Zachování fertility u onkologických pacientů a gravidita po léčbě nádorových onemocnění) [11].

Pacienti v reprodukčním věku s nádorovým onemocněním by měli v procesu plánování léčby obdržet komplexní poradenství týkající se metod zachování fertility před zahájením onkologické léčby a v jejím průběhu a následné možnosti gravidity po jejím úspěšném ukončení. Individualizace plánu by měla vycházet zejména ze zdravotního stavu, charakteru vlastního nádorového onemocnění, jeho rozsahu a prognózy, způsobu plánované léčby a přání pacienta.

Optimální je v otázce zachování fertility onkologických pacientů úzká spolupráce mezi komplexními onkologickými centry (KOC) a CAR. Použití metod asistované reprodukce po ukončení onkologické léčby je možné, nicméně tento postup je spojen se signifikantně menší efektivitou ve srovnání se zdravou populací. Z tohoto důvodu je jednoznačně preferováno, pokud je to možné, začít s metodami prezervace fertility před zahájením onkologické léčby. Důležitou součástí by mělo být poučení o účinné antikoncepci v souvislosti se systémovou protinádorovou léčbou [11].

V přístupu k pacientům je klíčová komunikace a praktická řešení. Lékař by měl dále trénovat svoje komunikační dovednosti a být připraven na diskusi o daném tématu, re­ago­vat věcně na dotazy pacientů. Neméně důležitá je přímá a nekomplikovaná dostupnost CAR. To vše umožňuje kultivovat prostředí a přinášet větší šanci a naději pacientům.

Závěry a výzvy

Zachování fertility by mělo být v rámci KOC individuálně realizovatelné. Uvedené téma patří mezi významná a náleží do komplexní péče o onkologické pacienty. Onkolog „prvního kontaktu“ představuje jednu z klíčových postav celého procesu.

Aby bylo možné téma dále šířit a dostávat do povědomí lékařů i pacientů, je třeba další edukace a pořádání seminářů pro zdravotníky a veřejnost, spolupráce a setkávání i odborné vzdělávání pro jednotlivá KOC a CAR a rovněž nácvik komunikačních dovedností.

Literatura

1. Webový Portál epidemiologie novotvarů v ČR; https://www.svod.cz/
2. Webový portál ÚZIS: Asistovaná reprodukce v ČR 2020; https://www.uzis.cz/
3. Webový portál REPROMEDA klinika pro léčbu neplodnosti; https://www.repromeda.cz/
4. Lambertini M, Peccatori FA, Demeestere I, et al. Fertility preservation and post‑treatment pregnancies in post‑pubertal cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2020; 31: 1664–1678.
5. [Hay CM, Donovan HS, Hartnett EG, et al. Sexual Health as Part of Gynecologic Cancer Care: What Do Patients Want? Int J Gynecol Cancer 2018; 28: 1737–1742.
6. Partridge AH, Niman SM, Ruggeri M, et al. Interrupting Endocrine Therapy to Attempt Pregnancy after Breast Cancer. N Engl J Med 2023; 388: 1645–1656.
7. Azim HA Jr, Niman SM, Partridge AH, et al. Fertility Preservation and Assisted Reproduction in Patients With Breast Cancer Interrupting Adjuvant Endocrine Therapy to Attempt Pregnancy. J Clin Oncol 2024; 42: 2822–2832.
8. Modrá kniha ČOS 2025, 12. ZHOUBNÝ NOVOTVAR PRSU (C50); https://www.linkos.cz/files/modra‑kniha/25/963.pdf
9. Modrá kniha ČOS 2025, 15. ZHOUBNÝ NOVOTVAR HRDLA DĚLOŽNÍHO (C53); https://www.linkos.cz/files/modra‑kniha/25/967.pdf
10. Modrá kniha ČOS 2025, 16. ZHOUBNÝ NOVOTVAR TĚLA DĚLOŽNÍHO (C54); https://www.linkos.cz/files/modra‑kniha/25/969.pdf
11. Modrá kniha ČOS 2025, 28. ZACHOVÁNÍ FERTILITY U ONKOLOGIC­KÝCH PACIENTŮ A GRAVIDITA PO LÉČBĚ NÁDOROVÝCH ONEMOCNĚNÍ; https://www.linkos.cz/files/modra‑kniha/25/982.pdf

Imunofenotypizace uterinních NK lymfocytů jako příspěvek k individualizaci léčby poruch plodnosti

Příspěvek z oblasti imunologie prezentovala v rámci Evolution by Merck MUDr. Karin Černá z pracoviště GENNET, Praha.

Evropská společnost pro lidskou reprodukci a embryologii (European Society of Human Reproduction and Embryology, ESHRE) uvádí, že nejsou k dispozici důkazy, které by svědčily pro benefit plynoucí z vyšetřování uterinních NK („natural killer“) buněk. Tento postulát ESHRE vychází z více než 10 let staré britské metaanalýzy, která zkoumala více než 20 studií a skutečně nedoložila nic pozoruhodného, co by nás opravňovalo k tomu uterinní NK buňky a jejich fenotyp zkoumat [1]. V té době byly však studie velmi nehomogenní a způsob detekce těchto buněk velmi různý. Zejména v posledních pěti letech jsou však v renomovaných časopisech z oblasti imunologie a gynekologie publikovány výsledky studií, které prokazují význam fenotypu uterinních NK buněk a jejich vyšetřování v určitých případech [2–4]. V roce 2022 vyšla metaanalýza 60 studií, která jednoznačně prokázala, že některé fenotypy uterinních NK buněk mohou být sdruženy s implantačními selháními a rovněž s opakovanými těhotenskými ztrátami [5].

Uterinní NK buňky

Děložní NK buňky tvoří za fyziologických okolností přibližně 70 % všech uterinních lymfocytů. Na rozdíl od NK buněk periferní krve, které jsou známy svou cytotoxickou aktivitou, uterinní NK buňky nevykazují významnou cytotoxicitu vůči buňkám trofoblastu. Místo toho se zaměřují na produkci cytokinů, růstových a angiogenních faktorů. NK buňky, které máme v krvi, produkují různé perforiny, granzymy, jsou významně cytotoxické, tvoří velké spektrum prozánětlivých cytokinů. Subpopulace uterinních NK lymfocytů se dle exprese povrchových markerů a funkcí v graviditě dělí na uterinní NK bright a uterinní NK dim (obr. 1).

Subpopulace uterinních NK bright buněk tvoří přibližně 90 % uterinních NK buněk během raných fází těhotenství a je známa především produkcí cytokinů a podporou angiogeneze. Uterinní NK dim buňky jsou charakteristické vyššími cytotoxickými schopnostmi, podobně jako NK buňky periferní krve. Nicméně endometrium a děloha nejsou orgány sterilní a je nezbytné, aby zde byla i část cytotoxických NK buněk. Funkční diverzita mezi uterinními NK dim a NK bright buňkami umožňuje přesně koordinovanou imunitní odpověď, která podporuje implantaci a vývoj semialogenního plodu při zachování jeho tolerance ze strany matčina imunitního systému.

Nerovnováha uterinních NK buněk může mít vliv na těhotenství. Pokud v děloze převládne fenotyp cytotoxický nad protektivními NK buňkami, může dojít k narušení vývoje folikulu. Produkty NK buněk jsou výrazně embryotoxické, cytotoxické NK buňky se mohou spolupodílet na selhání implantace embrya, mohou též způsobit časnou těhotenskou ztrátu už po této implantaci.

Kterými metodami se vyšetřují uterinní NK buňky

Imunohistochemie

Při imunohistochemickém vyšetření se provádí lokalizace a odhad počtu sledovaných buněk prostřednictvím zkušeného histopatologa, který okem hodnotí to, co vidí v zorném poli. Prvenství ve vyšetřování touto metodou patří Gynekologicko‑porodnické klinice v Plzni a pražské Next Clinics profesorky Ulčové‑Gallové [6,7]. Ve většině laboratoří u nás i na celém světě se nyní prosazuje průtoková cytometrie.

Průtoková cytometrie

Průtoková cytometrie představuje velmi rychlou (tisíce buněk za vteřinu) kvantitativní analýzu fyzikálních a chemických vlastností buněk, která zahrnuje stanovení počtu a typů buněk, jejich velikosti, granularity a exprese povrchových markerů, simultánní detekci mnoha markerů na jednotlivých buňkách – detailní stanovení fenotypu a funkčních vlastností buněk.

Vzorek endometria se odebírá pipetou pro endometriální biopsii 20.–24. den menstruačního cyklu. Kompaktní tkáň endometria bez viditelné krevní kontaminace je promyta fosfátovým pufrem, osušena a zvážena. Následně je děložní tkáň mechanicky dezintegrována a homogenizována. Obsah homogenizátoru je přefiltrován do zkumavky přes filtr s propustností 50 µm. K buněčné suspenzi se přidají fluorescenčními barvami značené protilátky proti povrchovým buněčným antigenům. Po inkubaci s protilátkami jsou vzorky lyzovány. Připravené zkumavky jsou analyzovány na průtokovém cytometru a probíhá analýza naměřených dat. Výhodou vyšetření je, že laboratoř určí podíly a druhy lymfocytů. Tabulka 1 uvádí např. normy pro hodnoty uterinních NK buněk genetické laboratoře GENNET stanovené po analýze téměř 4 000 vzorků, které byly sjednoceny s normami jiných cytometrických pracovišť.

Potenciální laboratorní komentáře výsledků vyšetření uterinních NK buněk (uNK) metodou průtokové cytometrie:

• Normální nálezy, tj. relativní a absolutní počty sledovaných lymfocytárních subpopulací v referenčním rozmezí.
• Nedostatečná in situ imunitní aktivace, low‑immune profil uNK = nízké absolutní a relativní počty uNK s normálním indexem NKr/NKc.
• Cytotoxický over‑immune profil uNK: normální relativní a absolutní počet uNK, ale poměr uNKr/uNKc je abnormálně vychýlen ve prospěch uNKc (vysoké počty uNK s cytotoxickým fenotypem).
• Smíšený mixed‑immune profil: nižší celkové (absolutní, relativní) počty uNK v kombinaci s abnormálním poměrem uNKc/uNKr vychýleným ve prospěch uNKc.

Při sníženém nebo naopak cytotoxickém profilu uterinních NK buněk může pomoci dnes už málo oblíbený endometriální scratching, který může být přínosem zejména u osob s nízkou in situ endometriální aktivací. Stejně tak u jedinců s nedostatkem uterinních NK buněk může mít smysl suplementovat luteální fázi choriovým gonadotropinem. U osob s cytotoxickým fenotypem má smysl zvažovat imunomodulační léčbu kortikosteroidy nebo intralipidy. V závěru letošního února vyšla závěrečná zpráva z osm let trvající studie profesorky Lédée, která analyzovala 493 pacientek v ramenech s léčbou a bez léčby, s pozitivní a negativní biopsií [8]. „Výsledky této studie jsou pozoruhodné, protože u pacientek adresně léčených na základě imunoprofilování byl parametr pregnancy rate signifikantně vyšší,“ komentovala MUDr. Černá.

Jak je možné řešit nález z hlediska imunologie

Kortikosteroidy

Syntetické kortikosteroidy jsou významná imunomodulační léčiva. Patří k nejúčinnějším protizánětlivým lékům první volby v terapii řady zánětlivých a imunopatologických onemocnění. V reprodukční imunologii se využívá jejich imunomodulačního, nikoliv však imunosupresivního účinku.

Kortikosteroidy k celkovému (perorálnímu či parenterálnímu) podání lze indikovat prekoncepčně k ovlivnění funkcí imunitního systému v případech sterility a/nebo infertility a:

• pozitivity antinukleárních protilátek (ANA) ve vysokém titru či protilátek proti extrahovatelným jaderným antigenům (ENA), přičemž léčba může být vhodná i v případech, kdy pacientka ještě nesplňuje diagnostická kritéria pro konkrétní systémové autoimunitní onemocnění;
• pozitivity antifosfolipidových protilátek a/nebo lupusového antikoagulans;
• opakovaného nálezu vysokých počtů cirkulujících NK buněk, při patologickém fenotypu uterinních NK buněk nebo při opakovaně patologických výsledcích funkčních testů lymfocytů;
• pozitivity sérových protilátek proti spermiím, pokud není řešením in vitro fertilizace (IVF).

Intralipidy

Intralipidy jsou sterilní tukové emulze obsahující sójový olej a lecitin. Směs různých nenasycených tuků působí na imunitní systém velmi rychle a účinně přes spínače imunitních reakcí označované jako receptory aktivované peroxizomovým proliferátorem (PPAR), jejichž aktivací se spustí nebo zablokuje kaskáda různých dějů, například zánětlivá kaskáda.

V případě intralipidů jde o magistraliter připravovanou infuzi, která je rozepsána lékařem přímo pro konkrétní pacientku a zhotovena bezprostředně před podáním. To je jeden z důvodů, proč intralipidy používáme při přesně načasovaném početí, tj. zejména v souvislosti s embryotransfery. Je důležité zmínit, že imunomodulační účinek intralipidu souvisí s jeho dávkou a koncentrací a také že první infuzi je vhodné podat ještě před vzestupem hodnoty progesteronu v krvi. Proto se při terapii intralipidy používají osvědčená dávkovací schémata, která obvykle počítají s podáním první infuze v dostatečném předstihu před embryotransferem. V graviditě je lze podávat v jedno‑ až třítýdenních intervalech, počínaje druhým trimestrem gravidity již jejich uplatnění klesá.

Polyspecifické imunoglobuliny

Polyspecifické imunoglobuliny jsou léčivé přípravky vyrobené z plazmy mnoha tisíců dárců krve. Obsahují různorodé protilátky třídy IgG proti celé řadě škodlivin, proto se označují jako polyspecifické. Jejich zásah do fungování imunity je mnohotvárný, v reprodukční imunologii se využívá zejména jejich vliv na zrání a zvýšení počtu regulačních T lymfocytů, které jsou hlavním imunologickým garantem navození tolerance plodu matčinou imunitou.

Polyspecifických imunoglobulinů bude vždy omezené množství, protože jde o krevní deriváty a dárců krve není nikdy dost. Ze stejného důvodu jde též o léčiva velmi drahá. Lékař proto musí pečlivě zvážit, zda a v jaké dávce v reprodukční imunologii imunoglobuliny použít. Je navíc třeba zdůraznit, že polyspecifické imunoglobuliny mají poměrně přísná preskripční omezení, což znamená, že jejich úhrada z veřejného zdravotního pojištění je vázána jen na několik málo diagnóz.

Inhibitory fosfodiesterázy

Inhibitory fosfodiesterázy představují léčiva, která mimo jiného tlumí tvorbu embryotoxických působků v lymfocytech. V reprodukční imunologii se používají hlavně v případech, pokud poruchu buněčné imunity neumíme nebo nesmíme ovlivnit kortikosteroidy nebo je efekt kortikosteroidů nedostatečný.

Nejčastěji používaným inhibitorem fosfodiesterázy je pentoxifylin – perorální léčivo užívané jednou nebo dvakrát denně. Lék je velmi dobře snášen, k možným nežádoucím účinkům patří snížení krevního tlaku a s tím spojené mírné obtíže typu bolestí hlavy.

Klinická studie GENNET

Na uvedeném pracovišti byla na přelomu let 2023 a 2024 provedena retrospektivní studie, která sledovala výsledky léčby IVF ve skupině žen, u nichž byla provedena imunofenotypizace uterinních NK buněk v období 1–4 měsíců před embryotransferem [9]. Hodnotila jednotlivé imunofenotypy a použité léčebné postupy, úspěšnost otěhotnění (tzv. pregnancy rate) a výskyt prvotrimestrálních potratů.

Soubor sledovaných pacientek byl poměrně pestrý, zahrnoval ženy ve věku do 40 let, z nichž některé už podstoupily 11 embryotransferů, s poměrně vysokým mediánem potratů, většinu tvořily ženy bezdětné. Analýza uterinního fenotypu u 122 pacientek prokázala u poloviny nález normální a u poloviny nález patologický. Nejméně z patologických nálezů tvořily nedostatečné in situ imunitní aktivace, nejvíce bylo těch, kde převládaly cytotoxické uterinní NK buňky nad protektivními. Zhruba stejné množství bylo žen s obojím nálezem.

Jednalo se o retrospektivní studii, jež hodnotila konkrétní rozhodnutí lékaře, kterou imunomodulační léčbu podat. Tabulka 2 a 3 ukazuje výsledky u žen, u nichž byla uplatněna personalizovaná imunomodulační léčba na základě fenotypizace uterinních NK buněk. Ženy s low‑immune profilem bohužel i přes dostatečnou imunitní aktivaci uterinních NK buněk a léčebné snahy častěji potrácejí, podobné výsledky přinášejí v tomto směru i zahraniční studie.

Kdy pomyslet na imunofenotypizaci uterinních NK buněk

„Fenotypizace uterinních NK buněk není vyšetřením první volby ani u imunologa, a už vůbec ne u specialisty na IVF medicínu,“ zdůraznila MUDr. Černá. Zvážit toto vyšetření má však smysl v případě jinak zdravých pacientek, které za sebou mají opakovaná implantační selhání kvalitních embryí, opakované potraty bez jasných příčin, nebo u pacientek, u nichž je podezření na přítomnost chronického zánětlivého procesu nebo jiné patologie endometria, u pacientek s adenomyózou, endometriózou či Ashermanovým syndromem.

Literatura

1. Lundin K, Bentzen JG, Bozdag G, et al. Good practice recommendations on add‑ons in reproductive medicine. Hum Reprod 2023; 38: 2062–2104.
2. Seshadri S, Sunkara SK. Natural killer cells in female infertility and recurrent miscarriage: a systematic review and meta‑analysis. Hum Reprod Update 2014; 20: 429–438.
3. Vomstein K, Voss P, Molnar K, et al. Two of a kind? Immunological and clinical risk factors differ between recurrent implantation failure and recurrent miscarriage. J Reprod Immunol 2020; 141: 103166.
4. Zhang X‑X, Wu X‑H. Decreased CD56+CD16–CD94+ u NK cells in the mid‑luteal phase in women with recurrent implantation failure are associated with IL‑15 deficiency. Am J Reprod Immunol 2023; 90: e13794.
5. Von Woon E, Greer O, Shah N, et al. Number and function of uterine natural killer cells in recurrent miscarriage and implantation failure: a systematic review and meta‑analysis. Hum Reprod Update 2022; 28: 548–582.
6. Ulčová‑Gallová Z, Pešek M, Chaloupka P, et al. Screeningové vyšetření endometriálních NK buněk u vybraných infertilních pacientek. 1. část – metodika a průběžné výsledky. Ceska Gynekol 2017; 82: 366–371.
7. Ulčová‑Gallová Z, Pešek M, Haschová M, et al. Výsledky léčby u vybraných infertilních pacientek s vysokou densitou endometriálních NK buněk CD56+ a CD16+ (druhá část). Ceska Gynekol 2018; 83: 115–118.
8. Lédée N, Petitbarat M, Prat‑Ellenberg L, et al. The Next Frontier in ART: Harnessing the Uterine Immune Profile for Improved Performance. Int J Mol Sci 2023; 24: 11322.
9. Černá K, Otevřel P, Luxová Š, Sedláčková L. Klinický přínos kvantifikace a imunofenotypizace uterinních NK buněk při diagnostice a léčbě neplodnosti. Ceska Gynekol 2025; 90: 6–13.

IVF v České republice – současný stav a budoucí perspektivy

MUDr. Kateřina Veselá, Ph.D., z pracoviště Repromeda s.r.o., Centrum reprodukční medicíny, Brno, se ujala klíčové prezentace, v níž se nejprve věnovala neplodnosti z hlediska legislativního a socioekonomického. V druhé části pak představila návrhy možných řešení v oblasti neplodnosti a odkládání rodičovství jako výstupy z rozsáhlé diskuse se zástupci pacientů a občanské společnosti.

(Ne)plodnost v legislativním a socioekonomickém kontextu

Definice neplodnosti

Podle stanoviska American Society for Reproductive Medicine (ASRM) z roku 2023 je neplodnost onemocnění, diagnóza a stav charakterizované kteroukoliv z následujících možností:

1. Neschopnost dosažení úspěšného těhotenství opírající se o zdravotní, sexuální nebo reprodukční anamnézu pacienta, jeho věk, tělesné nálezy, diagnostické testy nebo jakoukoliv kombinaci těchto faktorů.
2. Potřeba lékařské intervence včetně, ale nikoliv výhradně, při potřebě užití dárcovských reprodukčních buněk nebo darovaných embryí pro možnost dosáhnout úspěšného těhotenství, ať již jako jedinec, nebo v páru.
3. Pokud má pacient(ka) pravidelný nechráněný pohlavní styk bez toho, aniž by partner(ka) měl(a) jakoukoliv známou či předpokládanou příčinu neplodnosti, je naplněna diagnóza neplodnosti a vyšetřování má být zahájeno:
4. a) po 12 měsících, pokud je partnerka ve věku < 35 let,
5. b) po šesti měsících, pokud je partnerka ve věku ≥ 35 let.

Nic z této definice nesmí být použito k odmítnutí nebo odložení léčby žádnému jedinci, bez ohledu na stav jeho vztahu nebo sexuální orientaci.

ASRM vychází z původní definice profesora Zegerse‑Hochschilda a neshoduje se s definicí European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) [1,2]. Jako jediná připouští, že je možné řešit neplodnost u jednotlivce, nejen u páru. „Víme, že naší autoritou je ESHRE, ale v každém případě jsme nezávislými odborníky a musíme o těchto věcech přemýšlet,“ komentovala doktorka Veselá.

Legislativní poměry v ČR

Obor reguluje několik zákonů, z nichž nejvýznamnějším gatekeeperem pro přístup pacienta k léčbě je zákon o specifických zdravotních službách 373/2011 Sb., ve znění novely z roku 2024, který od počátku omezuje léčbu výhradně na heterosexuální páry [3].

V paragrafu 6 se uvádí:

• a) Umělé oplodnění lze provést ženě v jejím plodném věku, pokud tento nepřekročil 49 let, a to na základě písemné žádosti ženy a muže, kteří tuto zdravotní službu hodlají podstoupit společně (dále jen „neplodný pár“). Žádost neplodného páru žádajícího o umělé oplodnění nesmí být starší než šest měsíců; je součástí zdravotnické dokumentace vedené o ženě.
• b) Umělé oplodnění nelze provést ženě, která má k muži, s nímž předložila žádost podle 1, příbuzenský vztah vylučující podle jiného právního předpisu uzavření manželství.

Znění zákonů jednoznačně nenaplňuje podmínky definice ASRM ani v České republice, a často ani v zahraničí. Umělé oplodnění je u nás hrazeno pouze do 40 let věku ženy v počtu maximálně čtyř cyklů. „Single“ ženám není k umělému oplodnění umožněn přístup, stejně tak transgender osoby nemají možnost užít vlastní reprodukční buňky k pozdější reprodukci. Chybí regulace náhradního mateřství pro heterosexuální páry i možnost náhradního mateřství pro tzv. same‑sex páry. Zdravotní pojišťovny nehradí bankování (vitrifikaci) reprodukčních buněk. Navíc je ČR podrobena kritice ze strany Evropské komise pro netolerantní podmínky pro LGBTQ+ osoby. Popsanou situaci doprovodila přednášející otázkou, kam se u nás poděla liberálnost, když jsme jako jedna z prvních zemí dekriminalizovali homosexualitu, a demonstrovala aktuální stav na příkladu možností asistované reprodukce (AR) u lesbických párů v Evropě. AR včetně in vitro fertilizace (IVF) a intrauterinní inseminace (IUI) je pro lesbické páry dostupná v Dánsku, Francii, Nizozemsku, Norsku, Portugalsku, Španělsku a Švédsku. V dalších zemích je rovněž dostupná, ale s různými vymezeními, např. v Belgii IUI a IVF s omezením na páry bez zdravotních problémů, ve Finsku může hrát roli omezený přístup k veřejnému zdravotnictví, ve Spojeném království se podmínky liší podle regionu.

Demografické údaje

V České republice klesá počet narozených dětí – narodilo se o 30 000 dětí méně než před pěti lety a poslední tři roky je zaznamenáván meziroční pokles přibližně o 10 % (graf 1) [4]. V roce 2024 bylo 16 % dětí porozeno matkami ve věku vyšším než 40 let. V reprodukčním období se aktuálně nacházejí slabé ročníky 90. let minulého století a svoji roli hraje také odkládání rodičovství.

Mnozí z příslušníků současné generace v reprodukčním věku i mladších generací jsou tzv. avoiders. Jedná se zhruba o 30 % jedinců, kteří děti mít nechtějí. Část z nich skutečně děti mít nebude, ale část z nich bude žádat o léčbu, je tedy žádoucí tyto jedince motivovat a nabídnout vitrifikaci reprodukčních buněk.

Alarmující je, že v roce 2024 u nás poprvé zemřelo víc lidí, než se jich narodilo. Populace celkově stárne a do konce století by jí podle odhadů mělo ubýt o třetinu.

Přístup vlády a zdravotních pojišťoven

Vláda se nijak nevěnuje propopulační politice. Zdravotní pojišťovny limitují úhrady na léčbu neplodnosti, v posledních letech byla opakovaně vyňata reprodukční medicína z možnosti valorizace se zdůvodněním, že máme velké množství důchodců. Pojišťovny dále podnikají kroky k omezení úhrady preimplantačního genetického testování (PGT), což je výrazně efektivní metoda genetické prevence. Současně vynakládají stále větší výdaje za drahé diagnózy, kdy většina patří do kategorie závažných dědičných onemocnění (TOP 10 = vzácná onemocnění).

S poklesem počtu narozených dětí klesá počet pojištěnců, a to zejména těch perspektivních. Jak už bylo zmíněno, dle výsledků studie ztratí ČR do konce století třetinu obyvatel – pro rok 2100 je odhad 6,7 milionu obyvatel (stav k 30. 9. 2024 byl 10,9 milionu).

Socioekonomické efekty

K zásadním faktorům spojeným se stárnutím populace patří změny na trhu práce ve formě poklesu pracovní síly a zvýšených nákladů na důchody, rovněž zvýšená poptávka po zdravotní péči i pečovatelských službách a vyšší zatížení zdravotnického systému a s tím spojené stoupající náklady.

Nemalou roli mohou hrát změny ve spotřebitelském chování, kdy starší lidé mají jiné spotřebitelské preference než mladší generace, což může ovlivnit tržní poptávku po určitých produktech a službách. Investiční strategie se mohou měnit, protože starší lidé často preferují konzervativnější investice. V rámci fiskální politiky znamená stárnutí populace zvýšené výdaje na sociální zabezpečení a možné zvýšení daní nebo reformu daňového systému. Důležitou otázkou zůstává potenciál migrace.

Počet seniorů ve věku vyšším než 85 let se v mezidobí 2040–2050 může podle demografických projekcí zvýšit ze 470 na 505 tisíc. Reálně by senioři ve věku nad 65 let měli v roce 2050 představovat třetinu tuzemské populace [5].

A co dál?

V závěru první části prezentace formulovala MUDr. Veselá několik otázek pro politiky příštího volebního období:

• Podpoříte porodnost? Pokusíte se zastavit demografickou krizi, nebo ji alespoň zmírnit?
• Jak budete mladé lidi motivovat k založení rodiny?
• Bude ČR investovat do léčby neplodnosti? Podpoří vitrifikaci a bankování reprodukčních buněk pro budoucí použití?
• Umožníte reprodukci same‑sex párům?
• Zavedete programy na podporu dětí z rodin se staršími rodiči?
• Jak se vyrovnáte s regulací náhradního mateřství?

Literatura

1. https://www.asrm.org/
2. https://www.eshre.eu/
3. https://www.zakonyprolidi.cz/cs/2011‑373
4. https://csu.gov.cz/
5. https://www.uzis.cz/

Genetika obezity – co neovlivní dieta

Je známo, že také obezita ovlivňuje neplodnost a celou problematiku reprodukční medicíny. Profesor MUDr. Milan Macek, DrSc., z Ústavu biologie a lékařské genetiky 2. LF UK a FN Motol v Praze se zabýval genetickým zakódováním obezity.

Genetická variabilita

Lidé se vzájemně liší v přibližně 10 milionech nukleotidových pozicí v lidském genomu. Jednonukleotidová varianta (nebo tzv. single‑nucleotide polymorphism, SNP) je variace v jediném nukleotidu DNA, která se vyskytuje v určité pozici v genomu, přičemž každá taková varianta je přítomna v populaci v určitém procentu. Variabilita lidského genomu je značná. Nacházejí se zde nejen více než dva miliony SNP, ale i jiné typy variant DNA jako např. CNV (copy number variant; varianty počtu kopií nebo tzv. repeticí) nebo SV (structural variation; strukturální varianty) [1]. Hlavní rozdíly mezi jednotlivými populacemi jsou dány naší evolucí/selekcí – zejména pak je to barva kůže, vlasů, duhovky nebo metabolismus potravy/léků. Celosvětovou populační variabilitu ukazuje obrázek 1 [2].

Typy genetické variability z hlediska obezity

Z hlediska medicíny je základní variantou DNA tzv. mutace (v nové terminologii patogenní varianta), která je naštěstí vzácnou variací kódu DNA vyskytující se v méně než 1 % v obecné populaci. Je asociována se vzácnými (obvykle monogenními) onemocněními (1 < 2 000 jedinců v obecné populaci; max. 3–5 % novorozenců; cca 6 000 klinických jednotek), k nimž se řadí např. cystická fibróza, vrozené metabolické vady, kardiomyopatie atd. Dalším typem je polymorfismus, který představuje relativně častější variaci kódu DNA vyskytující se ve více než 1 % obecné populace (nově označovaná také jako benigní varianta). Polymorfismus je vzácně asociován s chorobou, resp. sám o sobě nezpůsobuje onemocnění, ale jejich kombinace se mohou podílet na rozvoji multifaktoriálních onemocnění. V současné době se pro modelování jejich patogenetického dopadu používá metoda polygenních (rizikových) skóre. Polymorfismy nemají zjevný patogenetický potenciál, ale mohou společně být dispozičními nebo protektivními faktory pro rozvoj onemocnění (nebo snižovat jeho práh/věk atd.) [3–5].

Četnost variant (alel) pro vzácnou a multifaktoriální obezitu ukazují grafy 1A, B [6,7].

Heritabilita

Také v této oblasti se pracuje s konceptem „Nurture vs. Nature“ – tedy proporční vyjádření toho, jakým způsobem se chováme, co jíme, zda kouříme, pijeme alkohol, tj. odráží různé „lifestylové faktory“, versus to, co je geneticky dáno (dříve se říkalo nepřesně „vrozené“). Jinak řečeno, je to podíl odstranitelných (lifestylových) a neodstranitelných (genetických) faktorů podílejících se na rozvoji jednotlivých onemocnění. Tento poměr určuje tzv. heritabilita (dědivost), která udává, jak velká část proměnlivosti znaku (nebo onemocnění) je zapříčiněna genetickými faktory. Heritabilita u mul­ti­fak­to­riál­ních onemocnění (např. častá obezita, neplodnost, kardiovaskulární onemocnění, diabetes mellitus 2. typu aj.) určuje poměr toho, co můžeme ovlivnit, a toho, co ovlivnit nemůžeme, co je nám dáno geneticky (obr. 2). V této souvislosti bychom neměli zapomenout také na přenos vzorců chování v daných rodinách, tj. memetiku, kde se mezigeneračně přenášejí např. charakteristiky zdravého nebo nezdravého vaření či nutriční návyky, což však přesahuje rámec tohoto přehledného sdělení.

Z vnějších podmínek má na rozvoj obezity vliv celá řada známých faktorů, které lze shrnout jako narušení rovnováhy mezi příjmem a výdejem energie [8].

Obezita u dětí

Formy obezity u dětí mohou být syndromové a nesyndromové, přičemž obojí jsou velmi vzácné. Pod syndromové spadají onemocnění v důsledku chromozomové přestavby, mikrodelece, uniparentální disomie a pleiotropní a oligogenní vlivy. Typickou syndromovou formou je Downův syndrom, poměrně často se vyskytuje fragilní chromozom X atd. K nesyndromovým formám se řadí monogenní obezita, u níž hrají roli především geny, které jsou exprimovány v hypotalamu a regulují melanokortinovou dráhu. V případě polygenní obezity se poruchy, které se objeví v dětství, poté v dospělosti vyvinou v diabetes mellitus 2. typu [9–11].

Monogenně podmíněné formy obezity jsou dány zejména nezvladatelnou hyperfagií. „Tyto velmi variabilní monogenní choroby a syndromy se vyskytyjí v max. 1 % všech případů, kdežto polygenní (častá) obezita má vliv v podstatě u každého z nás, vzhledem k její 30–40% heritabilitě,“ upozornil profesor Macek. Příkladem vzácné formy obezity je tzv. Praderův–Williho syndrom, známý už od starověku, u nějž je nejčastější paternální mikrodelece na chromozomu 15q. Jeho projevy se liší dle věku a zahrnují neprospívání, hypotonii, zúženou hlavu, nezvladatelnou chuť k jídlu, malý vzrůst, hypogonadismus, mírnou až střední mentální retardaci, poruchy řeči atd. [12,13].

Většina genových lokusů zjištěných u dospělých také souvisí s obezitou u dětí, což naznačuje vliv genetických variant v průběhu celého života jednotlivce, přičemž závažné varianty (mutace) se projeví dříve – u dětí – a mírnější spíše později, u dospělých, společně např. s vlivy jejich dlouhodobé nesprávné životosprávy. V této souvislosti bylo prokázáno, že polymorfismy genů FTO a MC4R jsou významně asociovány s dětskou obezitou a obezitou dospívajících u populací z různých etnik. Některé studie uvádějí, že určité alely náchylnosti k diabetu byly spojeny se zvýšeným indexem tělesné hmotnosti (BMI) u dětí, což potenciálně podpořilo klinicky potvrzenou souvislost mezi dětskou obezitou a diabetes mellitus 2. typu u dospělých osob [14–19].

Z toho vyplývá, že hyperfagii máme geneticky zakódovanou. Pokud jsou u jedince dispoziční varianty silné, většinou nepomohou ani lifestylové intervence, pokud jsou dispozice pouze mírné, mají tyto intervence svoje opodstatnění. Proto je také vhodné nebrat v potaz záplavu článků v denním tisku či bulváru, které většinou poskytují zkreslené, či přímo zavádějící nebo „módní“ informace (např. keto diety), jež spíše ublíží než pomohou. „Role nutričních poradců je proto nezastupitelná, protože díky genetickým faktorům musíme při snaze o snížení naší hmotnosti s ,přírodou bojovat‘ na základě principů medicíny založené na důkazech,“ uvedl profesor Macek.

Obezita u dospělých a poruchy reprodukce

Zásadní je, že obezitu lze ovlivnit pohybem a správným stravováním, avšak existují vůlí neovlivnitelné biologické mechanismy hubnutí – např. rychlost metabolismu, pocit sytosti, hlad, chuť na jidlo, či dokonce jeho varianty (sladké, kyselé, slané atd.). Obezita negativně ovlivňuje plodnost mužů a žen prostřednictvím hormonální nerovnováhy, oxidativního stresu, zvýšení zánětu a genetických/epigenetických změn. Důsledkem obezity u mužů jsou azoospermie, oligospermie, nízká kvalita spermií, poškození DNA spermií, u žen problémy s otěhotněním, zvýšená potratovost, narušení hormonální rovnováhy, syndrom polycystických ovarií (polycystic ovarian syndrome, PCOS) aj.

S vysokou mírou heritability je spojen BMI, kde jsou za­zna­me­ná­vá­ny výrazné individuální rozdíly ve 40–70 %. Je třeba upozornit, že BMI není dostatečným nástrojem pro posouzení obezity, lepší výpovědní hodnotu by mělo měření viscerálního tuku (obvod pasu), avšak zatím nejsou k dispozici populační kritéria. Dále s vysokou mírou heritability souvisí to, jakým způsobem se stravujeme a kdy se stravujeme: tzv. eating behaviors (53–84 %) a tzv. food timing (56–64 %), ale i chuť ve smyslu potěšení z jídla (30–50 %), chuť na tučná nebo sladká jídla (53–62 %), rychlost a míra nasycení, bazální metabolismus a respirační koeficient (47 % a 36 %) [8,20–34].

Polygenní (běžná) obezita a vzácná, těžká, časná monogenní obezita jsou často považovány za odlišné nemoci – je zde však kontinuum. Studie genových objevů u obou forem obezity ukazují, že mají společné genetické a biologické základy. Dosud není k dispozici mnoho biomarkerů obezity, abychom mohli objektivní genetické vazby adekvátně studovat nad rámec samotné hmotnosti či podílu tuku na celkové kompozici našeho těla (bioimpedance InBody apod.).

Studie genových asociací (genome‑wide association stu­dies, GWAS) implikují změněnou hypotalamickou funkci v patogenezi obezity a také syndromů monogenní obezity. Roste počet lokusů spojených s obezitou, které byly identifikovány prostřednictvím GWAS, i počet kandidátních genů, jež byly primárně zjištěny pro extrémní a časnou obezitu u lidí nebo zvířecích modelů: MC4R, BDNF, SH2B1, POMC, LEP, LEPR, NPY, SIM1, NTRK2, PCSK1, KSR2. Většina těchto genů kóduje složky signálních drah leptin‑melanokortin a BDNF‑TrkB. Zatímco genetické narušení složek těchto drah má za následek těžkou obezitu, genetické varianty v těchto genech nebo v jejich blízkosti, jež mají mírnější účinky na jejich expresi, ovlivní to, kde by se jedinec mohl nacházet na škále normální distribuce BMI. Jednou z primárních funkcí mozku v obdobích negativní energetické bilance je reprioritizace výstupů chování k získání a konzumaci potravy, čímž se doplní vyčerpané zásoby energie [28,35,36]. Proto je velmi obtížné dlouhodobě dodržovat dietní jídelníček, zvláště pak v jeho extrémních formách. Naopak tento princip vysvětluje mimořádný úspěch agonistů receptoru GLP‑1 při léčbě obezity, protože právě potlačují tzv. vlčí hlad a pomáhají dodržovat příslušná dietní opatření.

V heritabilitě distribuce BMI a dopadu mutací se však projevuje bias vůči závažné obezitě. Genetické faktory velmi dobře korespondují s množstvím viscerálního tuku, ale ne s celkovou hmotností, která může být dána spíše životosprávou nebo nedostatkem pohybu [6].

Pokud se podíváme na distribuci tuku v rámci našeho těla, bývají geny, které leží nejblíže k SNP spojeným s poměrem obvodu pasu a boků (waist hip ratio, WHR), primárně exprimovány v tukové tkáni. Co se týče celkového množství tuku v těle, geny, které leží nejblíže k SNP spojeným s BMI, jsou primárně exprimovány v centrálním nervovém systému. V současné době je známo už přes 100 těchto genů a lokusů v asociaci s obezitou. Některé analýzy doložily, že pokud jsou uvedené geny exprimovány, zvyšuje se průtok krve mozkem a kognitivní funkce [37–41]. „Tato oblast genetiky obezity se velmi rychle rozvíjí a v podstatě každý měsíc přináší nové informace,“ podotkl profesor Macek.

Významné jsou z tohoto hlediska tzv. systémové mapy genů s průnikovými množinami vytvářené na základě asociačních studií s tzv. obesity susceptibility loci. Zkoumají se zde rovněž růstové faktory a onkogeny, neboť obézní lidé mají vyšší riziko rozvoje malignity a mnoho protoonkogenů se podílí i na rozvoji obezity [40,42,43]. „Uvedená mapa se neustále rozšiřuje a pro mapování systémových genů bude třeba i umělá inteligence. Bez těchto map už monogenní genetika v podstatě neexistuje a té polygenní už bychom vlastně neměli šanci rozumět,“ vysvětlil profesor Macek.

V rámci asociačních studií se odborníci zabývají rovněž tím, do jaké míry jsme mentálně odolní vůči všem nástrahám reklamy a subliminální manipulace při propagaci různých potravin [44]. Samostatnou kapitolou jsou i vysoce zpracované potraviny (např. salámy) a jejich dopad na naše zdraví, což opět přesahuje rámec tohoto sdělení.

Epigenetika

Epigenetika určuje, zda, kdy a jak budou geny exprimovány. Geny kódují strukturní nebo regulatorní proteiny. Mezi epigenetické vlivy patří modifikace čtení či přepisu genetické informace např. vlivem faktorů prostředí. Environmentální faktory jako fyzická aktivita, složky stravy a složky životního prostředí působí jako modifikátory genetické predispozice k projevům obezity (DNA metylace, histonové modifikace, chromatinová přestavba, miRNA). Epigenetické vlivy se projevují i v dětství. Faktory spojené s vyšším rizikem obezity u dětí zahrnují používání nutričních doplňků/kojenecké výživy u jedinců před čtvrtým měsícem života, stravu bohatou na proteiny u nekojených dětí, antibiotickou terapii u jedinců mladších dvou let (otázka role mikrobiomu), hladovění u děvčat prepubertálně (působení sociálních sítí atd.), znečištění dopravními exhalacemi (zvýšení BMI u 5–11letých dětí) [45–49]. K epigenetickým vlivům faktorů prostředí na genetickou expresi patří i nyní poměrně částá spánková deprivace, konzumace tvrdého alkoholu, opakované neúspěšné diety – tzv. jo-jo efekt a různé negativní intrauterinní faktory v podobě nesprávné diety matky atd. [50].

Vědci rovněž prokázali intragenerační a mezigenerační přenosy versus prostředí (tzv. memy) na myších modelech, ale např. ve Švédsku proběhla i epidemiologická studie, která doložila, že efekt kalorické deprivace zapříčiněný hladomorem v 19. století může přetrvávat po několik dalších generací [46,51,52]. Na DNA metylaci mají vliv různé diety a potraviny. Například efekt středomořské diety je dán zejména tím, že potlačuje „špatné“ geny a aktivuje geny „dobré“, není však dosud znám přesný mechanismus mezigeneračního přenosu a působení vlivů prostředí [46]. Zajímavý je z tohoto hlediska tzv. gen obžerství – DENND1B, jehož přítomnost byla prokázána nejen u lidí, ale v recentním článku také u labradorů [53].

Obezita a genetika u mužů

Obezita se u mužů může promítat do snížené koncentrace testosteronu, snížené kvality spermií a přítomnosti erektilní dysfunkce.

Tuková tkáň přeměňuje testosteron na estrogen a může být příčinou rozvoje hypogonadismu. Inzulinová rezistence navíc ovlivňuje osu hypotalamus‑hypofýza‑gonády. Prostřednictvím vyšetření fragmentace DNA spermií může být zjištěna jejich snížená pohyblivost a abnormální morfologie. Spermie poškozuje také oxidační stres způsobený zvýšeným zánětem při obezitě. Epigenetické změny spermií probíhají při metylaci DNA a modifikaci histonů v genech regulujících metabolismus a reprodukci. Potenciální problém zde působí transgenerační účinky, kdy potomci zdědí metabolickou dys­funk­ci. V případě erektilní dysfunkce zhoršují endoteliální dysfunkce a pokles koncentrace oxidu dusnatého (NO) funkci cév, gen NOS3 navíc ovlivňuje syntézu NO.

Obezita a genetika u žen

U žen patří mezi hlavní problémy PCOS, leptinová rezistence a dysfunkce hypotalamu, dysfunkce endometria a zvýšené riziko potratu.

V případě PCOS působí silná genetická složka (geny FTO, MC4R, DENND1A). Obezita zhoršuje inzulinovou rezistenci, zvyšuje produkci androgenů a způsobuje anovulaci. Nadbytek leptinu (z tukových zásob) by měl potlačovat chuť k jídlu, ale způsobuje leptinovou rezistenci, což narušuje menstruační cyklus. Mutace genu KISS1 (podílejícího se na sekreci hormonu uvolňujícího gonadotropiny) mohou přispívat k hypotalamické amenorei. Dysfunkce endometria může komplikovat implantaci v důsledku chronického zánětu a hormonální nerovnováhy. Změněná exprese genů jako HOXA10 nebo LIF ovlivňuje receptivitu dělohy. Při obezitě je zaznamenáván vyšší výskyt aneuploidií v oocytech a špatná kvalita embryí. Zvýšený systémový zánět negativně ovlivňuje udržení těhotenství.

Závěrem

Lidská evoluce probíhá velice rychle. Přednášející uvedl v závěru jako příklad tzv. celosvětovou westernizaci diety spočívající v masové oblibě stravování se ve fastfoodech [54,55] na příkladu Indie, kde došlo k prudkému nárůstu obezity v posledních dvou dekádách. Zůstává však otázkou, zda je v této souvislosti příčinou obezity objem potravy, nebo je dána epigeneticky. Výzkum obezity se velmi rychle rozvíjí v souvislosti s moderní léčbou agonisty receptoru GLP‑1. Konečně velkou roli do budoucna bude hrát i umělá inteligence, která bude efektivně analyzovat vliv „patogenetické souhry“ komplexních vlivů genetických a negenetických faktorů na rozvoj tohoto onemocnění.

Literatura

[1]   Pennisi E. Breakthrough of the year. Human genetic variation. Science 2007; 318: 1842–1843.
[2]   Auton A, Brooks LD, Durbin RM, et al. A global reference for human genetic variation. Nature 2015; 526: 68–74.
[3]   Karki R, Pandya D, Elston RC, Ferlini C. Defining “mutation” and “polymorphism” in the era of personal genomics. BMC Med Genomics 2015; 8: 37.
[4]   Bull L. Genetics, Mutations, and Polymorphisms. Dostupné na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK6475/
[5]   Heim K. What are Genetic Polymorphisms. Dostupné na: integrativepharmacology.com/2019/11/23/what‑are‑genetic‑polymorphisms
[6]   Bouchard C. Genetics of Obesity: What We Have Learned Over Decades of Research. Obesity 2021; 29: 802–820.
[7]   Khera AV, Chaffin M, Wade KH, et al. Polygenic Prediction of Weight and Obesity Trajectories from Birth to Adulthood. Cell 2019; 177: 587–596.
[8]   van der Klaauw AA, Farooqi IS. The hunger genes: pathways to obesity. Cell 2015; 161: 119–132.
[9]   Singh RK, Kumar P, Mahalingam K. Molecular genetics of human obesity: A comprehensive review. C R Biol 2017; 340: 87–108.
[10] Kleinendorst L, van Haelst MM. Molecular basis of obesity disorders. Clin Mol Med 2020: 73–88.
[11] www.healthline.com/health/down‑syndrome/down‑syndrome‑obesity
[12] Kumar S, Kelly AS. Review of Childhood Obesity: From Epidemiology, Etiology, and Comorbidities to Clinical Assessment and Treatment. Mayo Clin Proc 2017; 92: 251–265.
[13] www.Orpha.net
[14] Bradfield JP, Taal HR, Timpson NJ, et al. A genome‑wide association meta‑analysis identifies new childhood obesity loci. Nat Genet 2012; 44: 526–531.
[15] Scherag A, Dina C, Hinney A, et al. Two New Loci for Body‑Weight Regulation Identified in a Joint Analysis of Genome‑Wide Association Studies for Early‑Onset Extreme Obesity in French and German Study Groups. PLoS Genet 2010; 6: e1000916.
[16] Keller M, Svensson SIA, Rohde‑Zimmermann K, et al. Genetics and Epigenetics in Obesity: What Do We Know so Far? Curr Ober Rep 2023; 12: 482–501.
[17] Zhao J, Bradfield JP, Li M, et al. The role of obesity‑associated loci identified in genome‑wide association studies in the determination of pediatric BMI. Obesity 2009; 17: 2254–2257.
[18] Zhao J, Bradfield JP, Zhang H, et al. Examination of all type 2 diabetes GWAS loci reveals HHEX‑IDE as a locus influencing pediatric BMI. Diabetes 2010; 59: 751–755.
[19] theheartfoundation.org/2018/02/09/childhood‑obesity/
[20] Stunkard AJ, Foch TT, Hrubec Z. A twin study of human obesity. JAMA 1986; 256: 51–54.
[21] Stunkard AJ, Harris JR, Pedersen NL, McClearn GE. The body‑mass index of twins who have been reared apart. N Engl J Med 1990; 322: 1483–1487.
[22] Jiang L, Penney KL, Giovannucci E, et al. A genome‑wide association study of energy intake and expenditure. PLoS ONE 2018; 13: e0201555.
[23] Lopez‑Minguez J, Dashti HS, Madrid‑Valero JJ, et al. Heritability of the timing of food intake. Clin Nutr 2019; 38: 767–773.
[24] Bray MS, Loos RJF, McCaffery JM, et al. NIH working group report‑using genomic information to guide weight management: From universal to precision treatment. Obesity (Silver Spring) 2016; 24: 14–22.
[25] Pigeyre M, Yazdi FT, Kaur Y, Meyre D. Recent progress in genetics, epigenetics and metagenomics unveils the pathophysiology of human obesity. Clin Sci (Lond) 2016; 130: 943–986.
[26] Cooke L, Llewellyn C. Nature and nurture in early feeding behavior. Nestle Nutr Inst Workshop Ser 2016; 85: 155–165.
[27] Upadhyah J, Farr O, Perakakis R, et al. Obesity as a Disease. Med Clin N Am 2018; 102: 13–33.
[28] Loos RJF, Yeo GSH. The genetics of obesity: from discovery to biology. Nat Rev Genet 2022; 23: 120–133.
[29] Maes HH, Neale MC, Eaves LJ. Genetic and environmental factors in relative body weight and human adiposity. Behav Genet 1997; 27: 325–351.
[30] Elks CE, den Hoed M, Zhao JH, et al. Variability in the heritability of body mass index: a systematic review and meta‑regression. Front Endocrinol (Lausanne) 2012; 3: 29.
[31] Qi Q, Chu OY, Kang JH, et al. Fried food consumption, genetic risk, and body mass index: gene‑diet interaction analysis in three US cohort studies. BMJ 2014; 348: g1610.
[32] Keskitalo K, Tuorila H, Spector TD, et al. The Three‑Factor Eating Questionnaire, body mass index, and responses to sweet and salty fatty foods: a twin study of genetic and environmental associations. Physiol Behav 2008; 93: 235–242.
[33] Carnell S, Haworth CMA, Plomin R, Wardle J. Genetic influence on appetite in children. Int J Obes 2008; 32: 1468–1473.
[34] Bouchard C, Tremblay A. Genetic effects in human energy expenditure components. Int J Obes 1990; 14: 49–55.
[35] O’Rahilly S. Human genetics illuminates the paths to metabolic disease. Nature 2000; 462: 307–314.
[36] Speliotes EK, Willer CJ, Berndt SI, et al. Association analyses of 249,796 individuals reveal 18 new loci associated with body mass index. Nat Genet 2010; 42: 937–948.
[37] Shungin D, Winkler TW, Croteau‑Chonka DC, et al. New genetic loci link adipose and insulin biology to body fat distribution. Nature 2015; 518: 187–196;
[38] Locke AE, Kahali B, Berndt SI, et al. Genetic studies of body mass index yield new insights for obesity biology. Nature 2015; 518: 197–206.
[39] Yeo GSH. Genetics of obesity: can an old dog teach us new tricks? Diabetologia 2017; 60: 778–783.
[40] Albuquerque D, Nóbrega C, Manco L, Padez C. The contribution of genetics and environment to obesity. Br Med Bull 2017; 123: 159–173.
[41] Loos RJF, Janssens ACJW. Predicting Polygenic Obesity Using Genetic Information. Cell Metab 2017; 25: 535–543.
[42] Lu Y, Loos RJF. Obesity genomics: assessing the transferability of susceptibility loci across diverse populations. Genome Med 2013; 5: 55.
[43] conscienhealth.org/2019/11/the‑blame‑game‑nature‑nurture‑and‑obesity/
[44] www.khanacademy.org/test‑prep/mcat/behavior/behavior‑and‑genetics/a/genes‑environment‑and‑behavior
[45] Allis CD, Jenuwein T. The molecular hallmarks of epigenetic control. Nat Rec Genet 2016; 17: 487–500;
[46] Ling C, Rönn T. Epigenetics in Human Obesity and Type 2 Diabetes. Cell Metab 2019; 29: 1028–1044;
[47] Cavalli G, Heard E. Advances in epigenetics link genetics to the environment and disease. Nature 2019; 571: 489–499;
[48] www.whatisepigenetics.com/fundamentals/
[49] Weihrauch‑Blüher S, Schwarz P, Klusmann J‑H. Childhood obesity: increased risk for cardiometabolic disease and cancer in adulthood. Metabolism 2019; 92: 147–152.
[50] Trang K, Grant SFA. Genetics and epigenetics in the obesity phenotyping scenario. Rev Endocr Metab Disord 2023; 24: 775–793.
[51] Obri A, Serra D, Herrero L, Mera P. The role of epigenetics in the development of obesity. Biochem Pharmacol 2020; 177: 113973.
[52] medicine.washu.edu/news/obesity‑prevented‑mice‑fed‑high‑fat­‑diet/
[53] www.idnes.cz/hobby/mazlicci/labradorsky‑retrivr‑obezita.A160506_114401_hobby‑mazlicci_bma; news.liverpool.ac.uk/2025/03/06/scientists‑identify‑genes‑that‑make‑humans‑and‑labrador‑retrievers‑more‑likely‑to‑develop‑obesity/
[54] www.dailymail.co.uk/femail/article‑2394423/BBC‑documentary‑Indias‑Supersize‑Kids‑Obesity‑epidemic‑swelling‑thanks‑Western‑fast‑food‑McDonalds‑KFC.html
[55] Bilgin DG, Tan MK, Yıldırım GA, et al. Elucidating the role of social media usage on eating behavior and hedonic hunger in college students: a cross‑sectional design. Curr Psychol 2024; 43: 27613–27622.

Pohled urologa na asistovanou reprodukci, mužská infertilita

Tématu mužské infertility z pohledu urologa věnoval svoji přednášku MUDr. Jakub Řezáč, Ph.D., FEBU, z Urologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze.

Podíl mužské infertility s abnormálními parametry ejakulátu je až 50 % a čistě mužský faktor hraje roli u 20 % neplodných párů. U infertility je nezanedbatelný také vliv vyššího věku i u mužů, nejen u žen. Neplodnost neobstrukčního původu se objevuje v 60 % případů, a právě tito pacienti nejvíce profitují z urologického dovyšetření. Urologické/andrologické vyšetření je pak vhodné u všech pacientů s patologickým spermiogramem.

Etiologie

Příčinou mužské infertility mohou být vrozené nebo získané urogenitální abnormality, genetické abnormality, varikokéla, infekce urogenitálního traktu, endokrinní poruchy, imunologické faktory, iatrogenní faktory (např. předchozí operace skrota), malignity, gonadotoxické působení (např. radioterapie, chemoterapie). Přesto 30–40 % pacientů zůstává v kategorii idiopatické infertility, u níž se odhaduje vliv genetiky, environmentálních faktorů, volných radikálů atp.

Vyšetření neplodného muže

Základem vyšetření je spermiogram, při němž může být odhalena oligozoospermie (< 16 mil. spermií/ml), astenozoospermie (< 32 % progresivně motilních spermií) nebo teratozoospermie (< 4 % normálně tvarovaných spermií). Mezi novější vyšetření patří měření oxidativního stresu, což je nadále mírně experimentální metoda, neboť pro ni není dostatek randomizovaných klinických studií. Dále se používá měření DNA fragmentace, kdy při hodnotě více než 25 % se snižuje šance na přirozené početí a úspěšnou in­tra­ute­rin­ní inseminaci (IUI) a při hodnotě více než 50 % jsou zaznamenávány horší výsledky in vitro fertilizace (IVF). Doporučení Evropské urologické společnosti uvádějí, že „použití spermií získaných přímo z varlete pro intracytoplazmatickou injekci spermií (ICSI) je spojeno s možnými lepšími výsledky ve srovnání s ejakulovaným spermatem u mužů s vysokou fragmentací DNA“.

Základem zobrazovacích vyšetření při neplodnosti muže je skrotální ultrasonografie, při níž hodnotíme objem varlete, jeho anatomii, známky obstrukce (dilatace rete testis, zvětšené/cysticky změněné nadvarle, chybějící vas deferens), přítomnost tumoru nebo varikokély. Prostřednictvím trans­rek­tál­ní nebo transabdominální ultrasonografie se zjišťuje obstrukce ductus ejaculatorius (řešena transuretrální resekcí ejakulatorního duktu, TURED) a absence/patologie semenných váčků. Transrektální ultrasonografie se používá omezeně z důvodu vyšší invazivity.

Genetické testy by měly být vždy prováděny u mužů s azoospermií a ideálně také u mužů s oligospermií. Při zjišťování karyotypu mohou být odhaleny chromozomální abnormality, např. nejčastější Klinefelterův syndrom 47 XXY. I u něj však, především v případě varianty mozaiky, nacházíme spermie v TESE (testicular sperm extraction) až v 50 % případů. Dále může být zjištěna přítomnost cystické fibrózy (mutace genu CFTR), kdy pacient nemá jiné příznaky onemocnění, pouze chybí vas deferens. Určují se částečné nebo úplné Y mikrodelece, ze tří lokusů mají nejlepší prognózu delece AZFc. U úplných delecí, které zahrnují oblasti AZFa a AZFb, jsou velmi nízké šance na úspěšné TESE.

V rámci hormonálního profilu jsou vyšetřovány hodnoty folikulostimulačního hormonu, luteinizačního hormonu, prolaktinu, tyreotropního hormonu, tyroxinu, testosteronu, globulinu vázajícího pohlavní hormony, dále volného testosteronu, prostatického specifického antigenu a estradiolu. Rovněž je hodnocen krevní obraz a ledvinné a jaterní funkce.

Kryptorchismus

Kryptorchismus (porucha sestupu varlat do šourku) představuje rizikový faktor pro rozvoj infertility (testikulární dysgeneze). Nápravná operace – orchidopexe – by měla být ideálně provedena do 18 měsíců věku. Možnost otcovství u mužů po časné korekci unilaterálního kryptorchismu je téměř stejná jako u zdravých mužů, ale bilaterální kryptorchismus signifikantně snižuje šanci na otcovství. Při nálezu kryptorchismu v dospělosti je indikována orchiektomie (kvůli riziku rozvoje tumoru). Ke zvážení je orchidopexe v dospělosti u mužů neplodných či u mužů s hypogonadismem.

Varikokéla

U tohoto onemocnění, způsobeného varikózně změněnými žilami semenného provazce, se poměrně často setkáváme s poddiagnostikovaností. Většinou se jedná o varikokély nesignifikantní, které pacienta neohrožují a nevadí mu. Vyskytují se u 15 % mužů, u 25 % mužů s abnormálním spermiogramem a u 35–40 % neplodných mužů. Zhoršující se parametry spermiogramu jsou spojeny s vyšším stupněm varikokély a s věkem. Přesná souvislost mezi sníženou plodností mužů a varikokélou není známa, z teoretických faktorů se uvádí např. zvýšená teplota šourku, hypoxie a reflux toxických metabolitů, chybějí však studie.

Léčba varikokély probíhá pouze v indikovaných případech; u dětí jen tehdy, kdy varle nedosahuje velikosti normální v daném věku, u dospělého pacienta při patologickém spermiogramu, popř. při neustupujících bolestech. Výkon lze provést laparoskopicky, případně dnes častěji subinguinálně s využitím operačního mikroskopu (mikrovarikokelektomie). Po výkonu by měly být zlepšeny parametry ejakulátu až u 80 % pacientů, pro tyto závěry však opět chybějí dostatečná data. Uvádí se rovněž souvislost mezi úspěšnou varikokelektomií a nižší DNA fragmentací spermií, což může mít za následek lepší výsledky asistované reprodukce. Alternativou varikokelektomie je sklerotizace/embolizace pod RTG s využitím etoxysklerolu či coilingu pánevních žil. Výkon probíhá bez nutnosti celkové anestezie a hospitalizace a je relativně krátký, v případně recidivy ho lze zopakovat.

Neinvazivní léčba neplodného muže

Základem zůstává úprava životního stylu s redukcí obezity, nízké fyzické aktivity, kouření a vysokého příjmu alkoholu. V případě podávání antioxidantů jsou závěry nejednoznačné a zůstává otázka, zda mohou zlepšit parametry ejakulátu. Antioxidanty jsou sice uvedeny v doporučených postupech, avšak není upřesněno, jakým způsobem a v jakých dávkách je podávat, jak hodnotit výsledky užívání atd. Patří mezi ně např. vitamin C, alfa‑tokoferol, koenzym Q10, selen, zinek, glutathion, N‑acetylcystein aj. Do popředí se dostávají různé možnosti měření oxidačního stresu a případná personalizace léčby pacientovi „na míru“.

Efekt hormonální léčby je bohužel omezený. Nejlepší výsledky jsou doloženy u hypogonadotropního hypogonadismu, který lze léčit subkutánním choriovým gonadotropinem a folikulostimulačním hormonem, používá se i stimulace selektivními modulátory estrogenového receptoru (klomifen/tamoxifen) a inhibitory aromatázy (anastrozol). U hyperprolaktinemie je nutné dovyšetřit, zda se nejedná o adenom hypofýzy; k případné léčbě se používají agonisté dopaminového receptoru bromokriptin/karbegolin. Hormonální terapie by měla trvat nejméně tři měsíce za pravidelných laboratorních kontrol. Testosteronová terapie je u neplodných mužů kontraindikována.

Invazivní léčba neplodného muže

V případě obstrukční azoospermie jsou hodnoty hormonů v normě a stejně tak i nález na varlatech, nadvarlata bývají zvětšená. Příčinou onemocnění může být prodělaná infekce, trauma, vazektomie, iatrogenní poškození, cystická fibróza aj. U obstrukce po vazektomii je možné provést vazo‑vazo anastomózu u pacientů po vazektomii s úspěšností okolo 50 %. Obstrukce ductus ejaculatorius je řešena jeho sondáží nebo resekcí (metodou TURED). V České republice bohužel není tato porucha často dovyšetřována a léčena, většina pacientů spíše podstoupí TESE.

K metodám získání spermií se řadí testikulární aspirace spermií (testicular sperm aspiration, TESA), perkutánní punkce nadvarlete (percutaneous sperm aspiration, PESA), již jmenovaná TESE a mikrochirurgická aspirace spermií (microepididymal sperm aspiration, MESA).

V případě obstrukce je moderně využívána tzv. miniTESE/miniMESA, kdy k varleti přistupujeme z centimetrového řezu a varle zůstává po dobu výkonu ve skrotu.

U pacientů s neobstrukční azoospermií provádíme TESE, případně lépe mikroTESE, při kterém identifikujeme okrsky tkáně varlete s širšími kanálky s vyšší šancí na nález motilních spermií s využitím operačního mikroskopu či lupových brýlí.

Zdroje

Guidelines EAU 2025 (Sexual and Reproductive Health). Dostupné na: https://uroweb.org/guidelines/sexual‑and‑reproductive‑health

Žena a roztroušená skleróza

MUDr. Iva Šrotová, Ph.D., z Centra pro léčbu demyelinizačních onemocnění při Neurologické klinice LF MU a FN Brno seznámila účastníky odborné akce s optimálním přístupem k pacientkám s roztroušenou sklerózou (RS) a s cílem léčby těchto nemocných.

Roztroušená skleróza představuje chronické onemocnění, které se nejčastěji rozvíjí ve věku mezi 20. a 40. rokem, může však postihnout i děti nebo starší pacienty. U žen je výskyt RS podobně jako u všech autoimunitních onemocnění výrazně četnější – v poměru k mužům asi 3 : 1 [1].

Onemocnění se u žen často manifestuje ve věku 20–30 let, tedy v období, kdy řeší otázky menstruačního cyklu, volbu vhodné antikoncepce, plánování gravidity, průběh těhotenství, šestinedělí a kojení. Hormonální výkyvy (jednak drobné hormonální fluktuace během menstruačního cyklu a dále v těhotenství a poporodním období) byly opakovaně spojovány se změnami aktivity RS, což podtrhuje vliv endokrinního systému na imunitní procesy [2]. Ve vyšším věku, obvykle po 50. roce života, pak přichází menopauza, jejíž hormonální změny mohou souběžně korespondovat s přechodem RS do sekundárně progresivní formy [3].

V každé z těchto fází života ženy s RS je klíčová mezioborová spolupráce, zejména s gynekologem, a komplexní systémový přístup k péči o pacientku.

Etiopatogeneze RS

Roztroušená skleróza je chronické autoimunitní onemocnění centrálního nervového systému (CNS) charakterizované poškozením myelinových obalů a axonů v mozku a míše [4]. Patogeneze onemocnění je multifaktoriální a zahrnuje jak genetické predispozice, tak environmentální vlivy.

K vnitřním faktorům ovlivňujícím vznik onemocnění patří:

• pozitivní rodinná anamnéza RS (riziko rozvoje RS v běžné populaci je zhruba 0,1–0,2 %, u sourozenců/dětí pacientů s RS přibližně 3 %),
• ženské pohlaví – RS je 2–3× častější u žen,
• genetické polymorfismy, zejména v oblasti HLA‑DRB1*15:01 a v dalších imunitně regulačních genech.

K vnějším faktorům ovlivňujícím vznik onemocnění patří:

• deficit vitaminu D – spojený s vyšší incidencí RS, zejména v oblastech s nízkou intenzitou UV záření,
• infekce virem Epsteina–Barrové (EBV) – především pozd­ní primoinfekce a vysoké titry protilátek proti EBNA‑1 jsou významně spojeny s rizikem RS,
• obezita v adolescenci – zejména u dívek,
• strava s nadměrným obsahem soli – prozánětlivý efekt vedoucí k aktivaci Th17 lymfocytů,
• změny ve střevním mikrobiomu – narušení tolerance a podpora prozánětlivého prostředí,
• časté virové infekce v dětství, které mohou ovlivnit vývoj imunitní tolerance.

Navzdory roli genetických faktorů zůstává absolutní riziko vzniku RS u příbuzných relativně nízké. To ukazuje, že genetická predispozice je nutná, ale nikoliv postačující ke vzniku onemocnění. Zásadní roli hraje expozice spouštěčům a in­ter­akce mezi genotypem a prostředím [5].

Fáze RS

Jak již bylo zmíněno, RS je chronické autoimunitní onemocnění CNS, které se dle současného modelu rozvíjí ve třech hlavních na sebe navazujících fázích:

Periferní aktivace imunitního systému

Onemocnění začíná v periferii aktivací autoreaktivních T lymfocytů, pravděpodobně v důsledku molekulární mimikry – například po infekci EBV, kdy virové antigeny křížově reagují se struktuami CNS, typicky s myelinovými proteiny (např. MBP, MOG). Současně jsou aktivovány B lymfocyty. Cytokiny (např. IL‑17, IFNγ, TNFα) dále podporují rozpad hematoencefalické bariéry (HEB), což umožňuje průnik imunitních buněk do CNS.

Zánět a poškození v centrálním nervovém systému

Po překonání HEB migrují aktivované T lymfocyty a B lymfocyty do CNS. CD8⁺ T lymfocyty působí cytotoxicky na oligodendrocyty a neurony. CD4⁺ T lymfocyty (Th17) produkují prozánětlivé cytokiny, které stimulují astrocyty a mikroglie. B lymfocyty vytvářejí oligoklonální pásy (v IgG i IgM třídě) a přispívají k tvorbě tzv. terciárních lymfatických struktur v meningách.

Do procesu se zapojují i mikroglie – buňky vrozené imunity CNS –, které v reakci na chronický zánět uvolňují neurotoxické mediátory, zvyšují oxidativní stres a podporují neurodegeneraci [6].

Kontinuum RS – od zánětu k neurodegeneraci

Dříve byla RS považována za nemoc s jasně oddělenými fázemi – relabující‑remitující (RR‑RS), sekundárně progresivní (SP‑RS) a primárně progresivní (PP‑RS).

Dnes je preferován model patologického kontinua, ve kterém:

• již v časných fázích RR‑RS existuje neurodegenerace paralelně se zánětem,
• v SP‑RS dochází k ústupu akutního zánětu, ale perzistuje intratekální imunitní aktivita a mikroglií mediovaná degenerace,
• PP‑RS se liší pouze kvantitou a lokalizací zánětu – převažuje chronická mikroglióza bez relapsů, ale s podobnou patogenezí.

Přechod mezi fázemi je pozvolný a klinicky těžko rozpoznatelný, což zdůrazňuje potřebu časné diagnostiky a intervence (obr. 1).

Nedávné populační studie ukazují, že první nespecifické příznaky, jako jsou únava, poruchy spánku, bolesti hlavy, poruchy nálady nebo gastrointestinální obtíže, se u některých pacientů objevují až 5–6 let před klinickým stanovením diagnózy RS (tzv. prodrom). Tyto projevy jsou pravděpodobně důsledkem časných imunologických změn a subklinického zánětu v CNS [7].

Ataky RS představují klinické projevy fokálního zánětlivého poškození CNS, nejčastěji v bílé hmotě mozku a míchy. Typická ataka je definována jako nový neurologický deficit trvající alespoň 24 hodin bez současné febrilie či jiné infekce. Mezi nejčastější manifestace patří jednostranná optická neuritida (bolest při pohybu očí, pokles ostrosti a poruchy barevného vidění), motorické dysfunkce (např. hemiparéza či paraparéza), senzitivní poruchy (hypestezie, parestezie) a/nebo mozečkové dysfunkce (vertigo, ataxie). Časté jsou rovněž poruchy močení, defekace nebo sexuální dysfunkce při postižení míšních drah a mozkového kmene [8].

Roztroušená skleróza není onemocnění limitované pouze na ataky zánětlivé aktivity, ale zahrnuje i široké spektrum neatakových symptomů, které výrazně ovlivňují kvalitu života pacientů. Mezi nejvýznamnější patří psychiatrické komorbidity, zejména deprese a úzkostné poruchy, jejichž prevalence u pacientů s RS dosahuje výrazně vyšších hodnot než v běžné populaci. Deprese postihuje přibližně 30–50 % pacientů v průběhu onemocnění, přičemž je často poddiagnostikována a nedostatečně léčena.

Vedle afektivních poruch je dalším zásadním neatakovým symptomem patologická únava (fatigue), která se objevuje až u 80 % pacientů a bývá jedním z nejvíce limitujících příznaků. Její patofyziologie je multifaktoriální [9].

Léčba RS – od terapie atak k dlouhodobé kontrole onemocnění

Léčba RS je založena na dvou hlavních pilířích – terapii akutních atak a dlouhodobé imunomodulační léčbě. Akutní ataky jsou zpravidla léčeny intravenózními kortikosteroidy (např. metylprednisolon 500–1 000 mg denně po dobu 3–5 dnů), které tlumí zánětlivou aktivitu a urychlují ústup symptomů. V těžkých nebo kortikorezistentních případech se zvažuje plazmaferéza nebo imunoglobuliny.

Dlouhodobá léčba cílí na snížení počtu relapsů, zpomalení progrese disability a redukci zánětlivé aktivity na magnetické rezonanci (MRI). Spektrum dostupných chorobu modifikujících léků zahrnuje injekční přípravky (interferony, glatiramer acetát), perorální léky (např. dimetylfumarát, teriflunomid, fingolimod) i vysoce účinnou terapii (např. natalizumab, anti‑CD20 protilátky, kladribin).

Současný terapeutický přístup je řízen konceptem NEDA (No Evidence of Disease Activity), který zahrnuje absenci klinických atak, stabilní neurologické skóre (Expanded Dis­abi­li­ty Status Scale, EDSS) a žádnou novou aktivitu na MRI. Cílem je dosažení maximální kontroly nemoci již v časné fázi, ideálně použitím tzv. early high‑efficacy therapy u rizikových pacientů. Pravidelné klinické i radiologické monitorování je klíčové pro časnou detekci selhání léčby a úpravu strategie [10].

Jak menstruační cyklus ovlivňuje RS?

Určité kolísání tíže neurologických symptomů, např. únavy, může nastat i v rámci menstruačního cyklu. Přechodné zhoršení RS symptomatiky se objevuje v období před menstruací [11]. Mezi nejčastější obtíže patří prohloubení únavy, slabosti, nerovnováhy či depresí. Příčinou může být náhlý pokles hodnot estradiolu a progesteronu před nástupem menstruačního krvácení.

Jako prevence kolísání symptomů RS vlivem men­strua­ce může sloužit selfmanagement, hormonální jóga, strava či medikace. V tomto případě se používají inhibitory zpětného vychytávání serotoninu nebo se nasazuje hormonální antikoncepce [11]. Podle výsledků rozsáhlé multicentrické studie z roku 2017 mohou pacientky s RS užívat jakýkoliv typ antikoncepce [12].

Těhotenství a RS

„Pacientkám s roztroušenou sklerózou vždy sdělujeme, že jejich onemocnění rozhodně není překážkou pro těhotenství,“ zdůraznila MUDr. Šrotová. Vhodná terapie RS by měla být zvolena podle toho, kdy chce pacientka otěhotnět. Pozor je třeba dát u léků, které nelze užívat v průběhu gravidity nebo kojení. Nyní však již máme k dispozici léky, které mohou být podávány po celou dobu gravidity a kojení, případně pulzní léčbu, která také zajistí dobu těhotenství a kojení bez nutnosti podávání léků. Graviditu je vhodnější naplánovat na období, kdy je pacientka klinicky a radiologicky stabilní [13].

Fertilita a RS

Téma plodnosti a onemocnění RS je již delší dobu v centru zájmu a narůstá také počet studií [14,15]. Řada faktorů vedoucích k rozvoji RS i ke snížené plodnosti se překrývá (např. deficit vitaminu D, obezita, vyšší úzkost, kouření, léčba antidepresivy, vyšší výskyt endometriózy, sexuální dysfunkce, nižší koncentrace anti‑mülleriánského hormonu, motorické dysfunkce), výsledky studií však nedoložily, že by ženy s RS měly sníženou fertilitu [16]. Rovněž na pracovišti přednášející proběhl dílčí výzkum, při němž byly u pacientek s RS porovnány hodnoty anti‑mülleriánského hormonu (AMH) se zdravými kontrolami a byl potvrzen stejný výsledek jako v případě jiných studií. Hodnota tohoto hormonu u pacientek s RS nebyla významně snížena, k mírné redukci došlo pouze v některých věkových kategoriích. Výsledky dosud publikovaných studií studií nejsou úplně jednoznačné, zvlášť starší klinická hodnocení udávala snížení hodnoty AMH u pacientek s RS, v novějších však toto nebylo prokázáno [17–19].

Rozsáhlá studie z roku 2018 se zaměřila na pacientky s RS, u nichž je hodnota AMH nižší než u jiných žen a tento stav byl spojen s vyšší mírou progrese, radiologickým nálezem a klinickou disabilitou [19].

Liší se doba potřebná k otěhotnění u pacientek s RS a u zdravých kontrol?

Podle výsledků studie z roku 2015 z francouzského RS centra se doba potřebná k otěhotnění u pacientek s RS neliší oproti běžné populaci [20]. Před diagnózou RS to bylo 8,57 měsíce, po diagnóze RS 7,53 měsíce, průměrný počet dětí činil 1,37.

Zvyšuje asistovaná reprodukce riziko rozvoje RS?

Zdá se, že ženy léčené prostřednictvím asistované reprodukce (AR) nejsou vystaveny vyššímu riziku vzniku RS ve srovnání se ženami, které AR nepodstoupily [21].

Infertilita a RS

Mainguy a kol. v roce 2023 analyzovali retrospektivně data 115 žen s RS, které podstoupily in vitro fertilizaci (IVF) během období 2009–2019, a data kontrolní skupiny (bez IVF). Zjistili, že míra relapsů tři měsíce po proceduře byla shodná u obou skupin (0,06 relapsu na pacienta a rok), což naznačuje absenci zvýšeného rizika relapsů po IVF [22]. Mainguy dále shrnuje předchozí malé bronch‑studie (2006–2012) i novější s větším počtem případů. Původní varování o zvýšeném riziku relapsu po IVF se v současnosti u větších souborů pacientek nepotvrdilo [22].

Nedávná prospektivní data z německých registrů (AAN 2024) ukazují, že ženy s RS, které pokračují v užívání specifické imunomodulační terapie během AR, mají významně nižší riziko rozvoje relapsu (5,9 % vs. 16,7 %, p = 0,009) [23].

Závěrem

Závěrem MUDr. Šrotová shrnula, že je důležitý multidisciplinární přístup (neurolog, gynekolog, psycholog), dále plánování gravidity (popř. také AR) a volba vhodné terapie roztroušené sklerózy.

Literatura

1. Wallin MT, Culpepper WJ, Nichols E, et al. Global, regional, and national burden of multiple sclerosis 1990–2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet Neurol 2019; 18: 269–285.
2. von Wrede A‑M, Kowarik MC, Hossmann S, et al. Hormonal fluctuations during the menstrual cycle influence symptoms in females with multiple sclerosis – results from the EMMA study. J Neurol Sci 2023; 449: 120676.
3. Lorefice L, D’Alterio MN, Firinu D, et al. Int J Womens Health 2023; 15: 103–109.
4. Hauser SL, Cree BAC. Treatment of multiple sclerosis: a review. Am J Med 2020; 133: 1380–1390.
5. Gianfrancesco MA, Stridh P, Rhead B, et al; Network of Pediatric Multiple Sclerosis Centers. Evidence for a causal relationship between low vitamin D, high BMI, and pediatric‑onset MS. Neurology 2017; 88: 1623–1629.
6. Cignarella F, Cantoni C, Ghezzi L, et al. Peripheral immune cells in multiple sclerosis: pathogenesis and emerging therapeutics. Nat Rev Neurol 2022; 18: 673–689.
7. Vollmer TL, Nair KV, Williams IM, Alvarez E. Multiple sclerosis phenotypes as a continuum: the role of neurologic reserve. Neurol Clin Pract 2021; 11: 342–351.
8. Lublin FD, Reingold SC, Cohen JA, et al. Defining the clinical course of multiple sclerosis: the 2013 revisions. Neurology 2014; 83: 278–286.
9. Vicente‑Escudero JL. Meta‑analysis of the efficacy of web‑based psychological treatments on anxiety, depression, fatigue, and quality of life in patients with multiple sclerosis. J Technol Behav Sci 2025; https://doi.org/10.1007/s41347‑025‑00488‑0.
10. Montalban X, Gold R, Thompson AJ, et al. ECTRIMS/EAN guideline on the pharmacological treatment of people with multiple sclerosis. Mult Scler 2018; 24: 96–120.
11. Mirmosayyeb O, Badihian S, Manouchehri N, et al. The interplay of multiple sclerosis and menstrual cycle: Which one affects the other one? Mult Scler Relat Disord 2018; 21: 46–50.
12. Houtchens MK, Zapata LB, Curtis KM, et al. Contraception for women with multiple sclerosis: guidance for healthcare providers. Mult Scler 2017; 23: 757–764.
13. Houtchens MK. Pregnancy and reproductive health in women with multiple sclerosis: an update. Curr Opin Neurol 2024; 37: 202–211.
14. Carbone L, Landi D, Di Girolamo R, et al. Optimizing “time to pregnancy” in women with multiple sclerosis: the OPTIMUS Delphi survey. Front Neurol 2023; 14: 1255496.
15. Carbone L, Di Girolamo R, Conforti A, et al. Ovarian reserve in patients with multiple sclerosis: A systematic review and meta‑analysis. Int J Gynaecol Obstet 2023; 163: 11–22.
16. Zaki MA, Ramzy G, Ali S, et al. Multiple sclerosis and fecundity: a study of anti‑mullerian hormone level in Egyptian patients. Egypt J Neurol Psychiatry Neurosurg 2023; 59: 141.
17. Mehrpour M, Taherian F, Arfa‑Fatollahkhani P, et al. Serum anti‑Müllerian hormone levels in multiple sclerosis – a multicentre case‑control study. Cesk Slov Neurol N 2018; 81: 199–202.
18. Ismail SAA, Zaki MA, Ramzy GM, et al. Anti‑Mullerian Hormone Levels in Female Egyptian Multiple Sclerosis Patients. Mult Scler Relat Disord 2023; 80: 105289.
19. Graves JS, Henry RG, Cree BAC, et al. Ovarian aging is associated with gray matter volume and disability in women with MS. Neurology 2018; 90: e254–e260.
20. Roux T, Courtillot C, Debs R, et al. Fecundity in women with multiple sclerosis: an observational mono‑centric study. J Neurol 2015; 262: 957–960.
21. Kopp TI, Pinborg A, Glazer CH, Magyari M. Assisted reproductive technology treatment and risk of multiple sclerosis – a Danish cohort study. Fertil Steril 2023; 119: 291–299.
22. Mainguy M, Tillaut H, Degremont A, et al. Assessing the risk of relapse after in vitro fertilization in women with multiple sclerosis: a retrospective cohort study. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2025; 12: e200371.
23. Hoque M. Maintenance of immunomodulatory treatment during assisted reproductive technology reduces relapse risk in multiple sclerosis. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2023 Apr 25. Abstract presented at: 2023 AAN Annual Meeting; Boston, MA. S31.005.

Etika náhradního mateřství

Problematiku etiky náhradního mateřství nastínila účastníkům odborného setkání MUDr. Martina Novotná z Reprofit Brno, Ústavu lékařské psychologie a etiky LF MU Brno a Gynekologicko‑porodnického oddělení Nemocnice Milosrdných bratří v Brně.

Reprodukční medicína je vystavována novým výzvám a v současné době se pohybujeme v období tzv. reprodukčního paradoxu [1]. Je to situace, kdy náš zdravotní systém a náš přístup k životu prodlužují věk na 80–90 let s perspektivou dožití v nejbližší době 90–100 let. Stále však máme pro pořízení dětí pouze omezenou dobu přibližně 10 let, a navíc věk mezi 30 a 40 lety není vůbec optimální pro reprodukci. Tento shift způsobuje, že stoupá počet párů, které vstupují do snahy o otěhotnění, popř. do léčby s vyčerpanými vaječníky, a je nutné u nich řešit problematiku dárcovství gamet. S přibývajícím věkem přibývají také uterinní faktory neplodnosti, které jsou její příčinou v 2,1–16,7 % a objevují se u jedné z 500 žen ve fertilním věku. Mohou být vrozené i získané [2].

Při přítomnosti absolutního uterinního faktoru není příliš možností řešení. Buď na graviditu rezignovat, nebo lze nabídnout transplantaci dělohy, jež se provádí už také v České republice, případně ektogenezi (vývoj embrya mimo tělo ženy v umělé děloze). Další možností je náhradní mateřství, které se celosvětově využívá stále častěji [3–5].

Náhradní mateřství

Náhradní neboli surogátní mateřství znamená situaci, kdy je embryo biologických rodičů implantováno do dělohy náhradní matky. Náhradní matka odnosí plod pro biologické rodiče a souhlasí s tím, že se po narození dítěte vzdá svých rodičovských práv a povinností a umožní biologickým rodičům, aby si dítě adoptovali. Surogátní mateřství není v ČR legislativně upraveno – není ani výslovně zakázáno, ani výslovně dovoleno. Náhradní matce nesmí být poskytnuta úplata za donošení dítěte (jen úhrada účelně vynaložených nákladů), jinak by se jednalo o trestný čin.

V různých zemích je situace různá. Někde je náhradní mateřství absolutně zakázáno, někde perfektně legislativně ošetřeno, někde se pohybuje na hraně zákona (ČR), všude však vyvolává emoce a různé debaty. MUDr. Novotná se dále zaměřila na situaci v České republice. Podle přednášející stoupá zájem o náhradní mateřství také kvůli globálnímu propadu porodnosti.

Etika náhradního mateřství

Etika je vědní disciplína, která se zabývá zkoumáním morálních hodnot, principů a pravidel, jež řídí lidské chování. Zkoumá, co je správné a co špatné, jaké činy jsou morálně přijatelné nebo nepřijatelné a jaké důsledky mají naše rozhodnutí pro jednotlivce i pro společnost jako celek. Etika se také zaměřuje na otázky spravedlnosti, odpovědnosti, čestnosti a lidských práv. Je tedy klíčová pro orientaci v rozhodování a vytváření pravidel, která mohou pomoci dosáhnout spravedlivějšího a odpovědného chování ve společnosti.

V případě náhradního mateřství potřebujeme mj. jednoduché ukazatele, jimiž je možné jeho postup posoudit. Podle Etického kodexu České lékařské společnosti jde především o následující principy:

• Primárně neškodit (princip non‑maleficience) – nepoškodit léčbou pacienta, zvažovat poměr prospěchu a rizik léčby.
• Prospěšnost (princip beneficience) – je léčba skutečně prospěšná, přinese užitek a zlepšení zdravotního stavu pacienta?
• Respekt k autonomii člověka – definitivní rozhodnutí je vždy na pacientovi.
• Princip spravedlnosti – indikovaná léčba je poskytována všem bez ohledu na sociální postavení, náboženství, etnikum či jiný faktor.

Účastníci procesu náhradního mateřství

Na procesu náhradního mateřství se účastní žádající pár (a jeho rodina), náhradní matka a její rodina (manžel/partner a děti) a narozené dítě. Komplikovanost procesu spočívá v přípravě všech zúčastněných, poskytnutí adekvátního poradenství po stránce právní, medicínské a psychologické a v pečlivém výběru vhodné náhradní matky. Zájmy dítěte jsou nejpřednější [6].

Neplodnost je celosvětově uznávána jako závažný sociální a zdravotní problém, který negativně ovlivňuje kvalitu života, mentální zdraví, partnerskou spokojenost a vztahy v rodině. Většina studií uvádí, že ženy prožívají stres z bezdětnosti více než jejich partneři. Mít děti znamená pro většinu lidí naplnění smyslu jejich života. Nemožnost mít děti může naplňovat pocitem prázdnoty a neúplnosti. Neplodné páry zažívají pocit viny, prázdnoty, úzkosti a deprese. Jedině zdravotní indikace by však měla vést k využití náhradního mateřství.

V rámci přípravy žádajícího páru je třeba se ptát, zda jsou budoucí rodiče schopni a připraveni přijmout dítě. Jejich situace je odlišná od běžných párů, neboť nepodstupují „biologickou“ přípravu těhotenstvím, porodem a kojením. Vhodná, či spíše nutná je konzultace s psychologem před definitivním rozhodnutím. Důležitá je rovněž otázka, zda je pár schopen přijmout „nedokonalé“ dítě a zda je připraven na stres a nejistotu během celého procesu, jež mají také vliv na vývoj dítěte. Až 40 % párů zpětně udává, že konzultace nebyly dostatečné a partneři nebyli na situaci dostatečně připraveni [7,8].

V současné době je běžnou součástí těhotenství komunikace s dítětem během prenatálního období, různé předporodní kurzy, laktační poradenství, zdravý životní styl atd. Bylo by tedy vhodné, aby také žádající pár prošel v tomto smyslu speciálním přípravným programem.

Náhradní matka má obvykle nižší socioekonomický status než žádající pár. Děti náhradní matky mohou zažívat stres, strach, žárlivost i bezmoc a její manžel/partner může do náhradního mateřství projikovat vztahové problémy. Rodina náhradní matky se může setkávat i s negativními emocemi okolí. K dalším problematickým aspektům patří, že náhradní matka může mít jiné představy než žádající pár, může zažívat stres, který není dobrý pro nitroděložní vývoj plodu. Žena může mít rovněž těhotenské komplikace, být ohrožena na životě, nebo dokonce zemřít. A v neposlední řadě je třeba vzít v úvahu situaci, že náhradní matka bude mít problém odloučit se od narozeného dítěte.

K této problematice nejsou bohužel k dispozici žádné studie. Zajímavé jsou výsledky monitorování blogů náhradních matek, z nichž lze vysoudit změnu očekávání v průběhu desetiletí. Zprvu bylo takové očekávání soustředěno na vytvoření úzkého vztahu s rodinou biologických rodičů, v současnosti ženy přistupují k náhradnímu mateřství především jako k dobrému skutku.

V České republice je tato situace poměrně dobře ošetřena, neboť je u náhradních matek vyžadováno psychologické a gynekologické vyšetření, vyšetření praktickým lékařem a poskytováno právní poradenství. I zde by zřejmě byla prospěšná opakovaná sezení obou párů s psychologem k ujasnění představ a posouzení jejich kompatibility.

Narozené dítě

Je třeba vzít v úvahu, že v průběhu nitroděložního života mohou u plodu nastat epigenetické změny nebo může být pod vlivem stresu. Po porodu dítěte se dnes již běžně provádí bonding, u náhradního mateřství se nabízí otázka, zda jeho absence nepovede v budoucnu k narušení vztahu mezi matkou a dítětem či k sociálním problémům. Podobně je to s kojením, k němuž už lze v současnosti stimulovat pomocí medikace. Nelze opomenout ani to, že se často hovoří o tzv. paměti plodu, biochemických a neurologických mechanismech v průběhu gravidity.

Na základě výzkumů panuje 90% shoda na tom, že dítě má být do věku 7 let informováno o svém biologickém původu. Samostatnou kapitolou je rovněž kontakt nebo nekontakt se surogátní matkou. Například ve Velké Británii je tato situace velmi dobře řešena ve prospěch dlouhodobých kontaktů s náhradní matkou a její rodinou, u nás naopak přetrvávají v tomto případě velké obavy.

„Máme k dispozici výsledky exkluzivních studií, které hodnotí již za období 20 let žijící potomky z náhradního mateřství. Studie ukazují, že tyto děti nemají žádný větší problém ve vztahu jak k sobě, tak ke svému okolí a rodičům. Je však nutné podotknout, že zařazují pouze velmi malý počet respondentů (10–30), a jsou navíc všechny z Velké Británie, kde je situace specifická. Při oslovení k účasti na studii mohou také nezanedbatelnou roli hrát tendence sdělovat věci lepší, než ve skutečnosti jsou,“ vysvětlila MUDr. Novotná [9].

Jako negativní příklad představila přednášející ženu italského původu, která se narodila z náhradního mateřství, velmi špatně tuto situaci prožívá, cestuje po světě a lobbuje za zákaz náhradního mateřství. Vztahové a osobnostní problémy dává za vinu právě náhradnímu mateřství.

Je náhradní mateřství přijatelné?

Negativní reklamu dělají náhradnímu mateřství odsouzeníhodné praktiky, které s ním byly spojeny (byznys s dětmi atd.). Existují však desetitisíce případů, které probíhají bez komplikací. Na druhou stranu není u náhradního mateřství vyřešena řada výstupů s ohledem na co největší prospěch dítěte. Podle přednášející to ale není důvodem k zákazu náhradního mateřství, klíčové je soustředit se na zlepšení managementu celého procesu.

MUDr. Novotná v závěru prezentace seznámila publikum s výsledky miniprůzkumu mezi studenty LF MU Brno (všeobecné lékařství a embryologie), který proběhl na začátku letního semestru a zahrnul 140 respondentů.

• 90 % respondentů „nemá problém“ s náhradním mateřstvím, ale vnímá je jako složité.
• 5 % respondentů je i pro komerční náhradní mateřství.
• 99 % respondentů je proti roli centra při zajišťování náhradní matky – je to vnímáno jako vysoké riziko komercionalizace. Alternativu by mohly představovat neziskové organizace evidující ženy se zájmem stát se náhradní matkou.

Závěr

Dostupné studie hodností stav a spokojenost biologických rodičů, náhradní matky i dítěte jako dobrý – obdobný jako v jiných rodinách. Problém je, že surogátních mateřství probíhá na světě mnoho tisíc a studií se účastní jen desítky respondentů. Nejkvalitnější studie mapují situaci ve Velké Británii, přitom situace může být regionálně významně jiná. V chudých zemích je riziko „moderního otroctví“ velké. Současná podoba surogátního mateřství není optimální. Management vedoucí ke zlepšení je velmi náročný a jeho prosazování povede minimálně dočasně k obtížné dostupnosti náhradních matek (nebude dostatečná shoda s žádající rodinou). Je však v nejlepším zájmu budoucího dítěte.

Literatura

1. Pinborg A. Prezentace na Winter Fertility Forum 2023.
2. Sallée C, Margueritte F, Marquet P, et al. Uterine Factor Infertility, a Systematic Review. J Clin Med 2022; 11: 4907.
3. Brännström M, Tullius SG, Brucker S, et al. Registry of the International Society of Uterus Transplantation: First Report. Transplantation 2023; 107: 10–17.
4. Centers for Disease Control and Prevention, 2021; https://www.cdc.gov/.
5. Horsey K, Arian M, Macklon N, Ahuja K. UK surrogates’ characteristics, experiences, and views on surrogacy law reform. Int J Law Policy Family 2022; 36: 1–16.
6. Brinsden PR. Gestational surrogacy. Hum Reprod Update 2003; 9: 483–491.
7. Isaksson S, Svanberg AS, Sydsjö G, et al. Two decades after legislation on identifiable donors in Sweden: are recipient couples ready to be open about using gamete donation? Hum Reprod 2011; 26: 853–860.
8. Klock SC, Lindheim SR. Gestational surrogacy: medical, psychosocial, and legal considerations. Fertil Steril 2020; 113: P889–891.
9. Golombok S, Jones C, Hall P, et al. A longitudinal study of families formed through third‑party assisted reproduction: Mother‑child relationships and child adjustment from infancy to adulthood. Dev Psychol 2023; 59: 1059–1073.

Může imunomodulace hrát určitou roli v opakovaném selhání implantace?

MUDr. Libor Hradecký, Ph.D., z Centra asistované reprodukce Cube Praha prezentoval jednu z přednášek, které zazněly na letošní Fertility acadeMe Conference v Záhřebu. Tato odborná akce přináší zajímavá témata, na něž je většinou nahlíženo ze dvou úhlů pohledu.

V případě tématu zacíleného na roli imunomodulace při opakovaném selhání implantace (recurrent implantation failure, RIF) kladné stanovisko zaujímala doktorka Diana Alecsandru z Madridu a záporné stanovisko profesor Yacoub Khalaf z Londýna [1].

Opakované selhání implantace – kladné stanovisko

Implantace představuje první úspěšný krok v lidské reprodukci a její úspěšnost závisí na vzájemné interakci mezi em­bryem a endometriem. Opakované selhání implantace (RIF) znamená selhání implantace po transferu několika embryí (3× ve věku do 37 let a 2× ve věku vyšším než 37 let) a objevuje se přibližně u 10 % párů podstupujících in vitro fertilizaci (IVF) a embryotransfer (ET). Příčinami RIF mohou být imunologické faktory, trombofilie, poruchy endometriální receptivity, patologický mikrobiom, anatomické abnormity, andrologické faktory nebo embryonální aneuploidie. Prognóza je úzce spojena s věkem ženy.

Co se týče terapie RIF, je sice k dispozici řada odborných informací, neexistuje však široce akceptovaný postup a protokol pro diagnostiku a léčbu. Většina párů může otěhotnět po klinické intervenci. Zásadní je stanovení nejpravděpodobnější příčiny RIF, individualizace terapeutického plánu ke zvýšení efektivity implantace a nezbytná psychologická podpora párů s RIF. Je nutné provést další studie pro určení nejsprávnějšího terapeutického postupu.

Jakou roli hraje u RIF imunitní systém

Některé faktory jsou známy, ale řada příčin je dodnes neznámá (obr. 1).

Jednou ze známých příčin je narušení uterinní anatomie, kam patří submukózní myomy, přítomnost polypů, adhezí, tubárního faktoru. Důležitá a primární je kvalita embrya, tedy zda je vnitřně zdravé a euploidní. Důležitou roli hrají rovněž faktory týkající se rodičů, neboť jsme vystavováni společenským noxám – např. alkohol, nikotinismus, obezita –, které znesnadňují implantaci.

Imunokompetentní buňky v procesu implantace

V procesu implantace hrají roli vrozené (innate) lymfocyty, k nimž patří uterinní NK (tzv. natural killer) buňky tvořící 70 % všech endometriálních leukocytů, které zajišťují sekreci specifických chemokinů, expresi povrchových buněčných markerů a mají nízkou cytotoxicitu, a dále necytotoxické pomocné přirozené lymfoidní buňky (innate lymphoid cells; ILC1, ILC2 a ILC3). Následně se implantace účastní T lymfocyty (pomocné Th1, Th2, Th17, regulační T lymfocyty), kdy je pro normální graviditu nezbytná dominance Th2 buněk. Důležitý pro úspěšnou implantaci je tzv. shift mezi Th1 a Th2 lymfocyty ve prospěch Th2. Pokud neproběhne tento posun, může se zvýšit hodnota protizánětlivých faktorů (interferon gama, tumor nekrotizující faktor [TNF]) a Th17 a dojde k vyčerpání regulačních T buněk. Celý proces tak může skončit odvrhnutím embrya a nedojde k implantaci. Deciduální dendritické buňky reagují na paternální antigeny, makrofágy se účastní při vaskulárním remodelingu spirálních cév.

Interakce mezi mateřským KIR genotypem a HLA‑C plodu

Materno‑fetální tolerance začíná na úrovni endometria. Nedostatečná invaze extravilózního trofoblastu do endometria představuje primární defekt v implantaci s následkem opakovaného potrácení. Invaze extravilózního trofoblastu je regulována interakcí mezi mateřskými imunoglobulinu podobnými receptory (killer immunoglobulin‑like receptor, KIR) – produkt uterinních NK buněk – a jejich následnou vazbou na paternální lidský leukocytární antigen C (human leukocyte antigen‑C, HLA‑C).

Existuje asi 15 haplotypů, z nichž pro zkoumanou oblast je klíčový KIR HLA, který se stanovuje pomocí přítomnosti aktivačních a inhibičních genů. Je‑li přítomen gen 2DS4, má žena typ KIR AA, je‑li přítomen 2DS4 a další aktivační geny, má žena KIR AB, a není‑li přítomen, jedná se o typ KIR BB. Ohrožena jsou hlavně těhotenství matek s typem KIR AA, pokud má plod paternální HLA‑C2.

Současně bylo popsáno, že exprese více než jednoho paternálního HLA‑C2 extravilózním trofoblastem v asistované reprodukci může ovlivnit placentaci matek s typem KIR AA. Interakce mezi KIR a HLA‑C způsobí inhibici NK buněk, jejímž následkem je snížená sekrece faktoru stimulujícího granulocytární kolonie (G‑CSF). Dochází k poruše placentace a zvyšuje se riziko potratu, preeklampsie a omezení růstu plodu.

RIF – vliv lidského leukocytárního antigenu rodičů?

Alotypy HLA‑C rodičů předpovídají počet živě narozených dětí a riziko špatné placentace při IVF. Z tohoto důvodu je důležité zjišťovat interakci mateřských genů pro KIR exprimovaný uterinními NK buňkami a otcovských genů (ev. genů dárce oocytů) pro HLA‑C exprimovaný buňkami trofoblastu u pacientek s RIF.

Elektivní single ET zlepšuje reprodukční výsledky ve srovnání s double ET. Zvýšená zátěž embryí HLA‑C2 má negativní vliv na počty živě narozených dětí (live birth rate, LBR) u pacientů s typem KIR AA. Výběr dárců s HLA‑C1 oproti dárcům s HLA‑C2 by mohl mít pozitivní dopad na LBR u pacientů s typem KIR AA (graf 1A, B).

RIF – problémy současné populace

K těmto problémům patří obezita, trombofilie, polycystická ovaria, diabetes mellitus, hypertenze, tumory, autoimunitní choroby, endometrióza, adenomyóza, vyšší věk matky při porodu prvního dítěte. Všechny tyto faktory se mohou podílet na poruše imunitní funkce a negativně ovlivňují klinické výsledky.

Systémové a lokální imunitní změny u RIF

K systémovým imunitním změnám se řadí antifosfolipidový syndrom. Je to prozánětlivý stav, kdy dochází ke zhoršení decidualizace a invaze trofoblastu a ke snížené aktivaci komplementu. Antifosfolipidy mohou vyvolat antifosfolipidově indukovanou trombózu u páru. Výsledky studií zaměřených na tuto problematiku nejsou stejné. Dr. Alecsandru představila kanadskou studii, kde byl u žen se sedmi a více potraty předpoklad vyššího výskytu trombofilií. Toto však hodnocení neprokázalo, proto autoři studie nedoporučovali vyšetřovat trombofilní stavy u žen s antifosfolipidovým syndromem.

Lokální imunitní změny zahrnují endometriózu, adenomyózu a chronickou endometritidu.

Endometrióza

V případě endometriózy mohou mít oocyty sníženou kvalitu. Endometrióza je estrogen‑dependentní zánět s výskytem až v 50 % u neplodných žen. Onemocnění negativně ovlivňuje cyklus IVF, co se týče počtu získaných oocytů, oplodnění a míry implantace. Endometrióza způsobuje anatomickou deformaci, tubární okluzi a abnormální sekreci cytokinů, které se podílejí na receptivitě endometria a špatné kvalitě oocytů. Dochází také ke zvýšené expresi inhibičních genů, inhibičních KIR a rovněž ke snížení frekvence aktivačních genů.

Adenomyóza

Adenomyóza představuje lokalizovanou endometriózu v děloze, která může být difuzně umístěna uvnitř endometria nebo fokálně v myometriu. Při onemocnění dochází ke zvýšení hodnot Th17 lymfocytů, TNF, k dysregulaci v určitých genech a ke zvýšení hodnot makrofágů. Je narušena funkce uterinních NK buněk a sníženo prokrvení dělohy.

Možnosti terapie

U endometriózy je snaha o systémový přístup, často jsou používána analoga hormonu uvolňujícího gonadotropiny (GnRH) k supresi ložiska endometriózy a dosažení lepší kvality oocytů. Lze podávat také inhibitory aromatázy (letrozol, anastrozol), v některých případech nesteroidní antiflogistika k tlumení zánětu a bolesti. Důležitá je redukce zánětlivého stavu a hodnot cytokinů. Probíhá výzkum imunomodulační léčby, která by v budoucnu mohla být využívána.

Terapeutická řešení RIF

Intrauterinní infuze mononukleárních buněk periferní krve

Mononukleární buňky periferní krve (monocyty a T a B lymfocyty; peripheral blood mononuclear cells, PBMC) mohou indukovat sekreci interleukinů a růstových faktorů, zvýší receptivitu endometria a podporují invazi embrya do endometria. Intrauterinní infuze PBMC před přenosem embrya významně zvýšila míru implantace u rozmrazených embryí. PBMC lze zvažovat u pacientek s RIF, u nichž chybí počáteční zánět. Náběr periferní krve od pacientek se provádí 3–5 dní před ET, PBMC se izolují a kultivují (s choriovým gonadotropinem [hCG] nebo bez něj) a poté následuje intrauterinní infuze.

Intralipidy

Intralipidy jsou tukové emulze (glycerin, sójový olej, fosfolipidy), které modulují cytotoxicitu NK buněk a potlačují aktivitu prozánětlivých cytokinů. U RIF s nadměrnou aktivací NK buněk mohou intralipidy snížit hodnoty biomarkerů imunitní nadměrné aktivace v endometriu a zvýšit počet živě narozených dětí.

Úloha G‑CSF

G‑CSF má vliv na endometriální receptivitu, zvyšuje expresivitu genů spojených s implantací embrya, zlepšuje materno‑fetální toleranci, remodelaci tkání, buněčnou migraci a angiogenezi. Použití subkutánního G‑CSF u pacientek s neshodou KIR/HLA‑C podstupujících IVF může snížit počet potratů a zvýšit počet živě narozených dětí. G‑CSF může modulovat imunitní mechanismy zprostředkované NK buňkami a posílit invazi a vývoj trofoblastu. Léčba je určena hlavně pro pacientky s typem KIR AA, které se snaží otěhotnět s HLA‑C2 muži.

Intrauterinní infuze hCG

Choriový gonadotropin se může vázat na receptor luteinizačního hormonu v endometriu, indukovat sekreci cytokinů během implantačního okna a regulovat receptivitu endometria a implantaci embrya. Obvyklá dávka je 500–1 000 IU v době 0,25–72 hodin před přenosem embrya. Infuze hCG reguluje implantaci embrya a zvýší invazivní potenciál buněk trofoblastu modulací sekrece matrixové metaloproteinázy 2 a tkáňového inhibitoru metalopeptidázy 1. Výsledky studie ukazují, že intrauterinní injekce hCG před transferem rozmrazených embryí zvýšila počet těhotenství u pacientek s dalšími dvěma neúspěšnými implantacemi.

Endometriální scratching

Endometriální scratching (ES) před implantací způsobuje decidualizaci a připraví endometrium na implantaci zvýšením hodnot cytokinů (LIF, IL‑11), uvedeným způsobem se posiluje synchronizace mezi endometriem a embryem.

Podle výsledků studie ES provedený 7. den předchozího cyklu a 7. den cyklu ET zvýšil počet živě narozených dětí a těhotenství u pacientek s dvěma předchozími cykly ET. ES provedený během hysteroskopie v cyklu předcházejícím intracytoplazmatické injekci spermií (ICSI) zvyšuje míru implantace u pacientek se dvěma nebo více neúspěšnými cykly ICSI. Avšak ES by měl být použit po důkladném výběru pacientek s RIF, jak doporučila doktorka Alecsandru. Počet a stupeň poranění a načasování zákroku vyžadují další zkoumání, stále se jedná o kontroverzní data.

Názory na imunomodulaci u RIF

Imunomodulační léčbu by měly podstoupit pouze pacientky, které byly přesně imunologicky vyšetřeny. Lékař by měl volit takovou terapii, jež se odvíjí od imunologického stavu pacientky a její diagnózy. Používat by se měly jen takové typy terapie, které jsou vyzkoušené a u nichž je zaručeno, že neškodí.

Ve skutečnosti je imunomodulace používána u pacientek, jimž se nedaří otěhotnět, ale nejsou finálně vyšetřeny. Většina využívaných imunomodulačních terapií je off‑label a lékaři volí léčbu, u níž nebyla prokázána její účinnost.

Opakované selhání implantace – záporné stanovisko

Podle názoru profesora Khalafa není nutné pacientky testovat, neboť dříve řečené shrnuje výsledky pouze pozorovacích studií na malém počtu osob. K dosažení gravidity je dle něj nutné provést vyšší počet cyklů (přirozených či IVF), po pěti transferech euploidního embrya se těhotenství zdaří v 98 %. Organismus matky nereaguje na transferované embryo jako na transplantovaný orgán, a není tedy nutná imunosuprese.

MUDr. Hradecký podotkl, že britská odborná společnost se obecně staví rezervovaně k tzv. terapiím add‑on, tedy k přídatným terapiím v případech, kdy jsou vyčerpány jiné možnosti. Z tohoto důvodu profesor Khalaf ve své části přednášky v podstatě zopakoval postuláty Evropské společnosti pro lidskou reprodukci a embryologii (European Society of Human Reproduction and Embryology, ESHRE). Podle nich není doporučeno testování periferní krve z hlediska imunologických parametrů ani uterinních NK buněk, pro běžnou klinickou praxi není v současnosti doporučena genotypizace KIR a HLA ani provádění ES. Dále není doporučena imunomodulační léčba v podobě intralipidů, imunoglobulinů, rh‑LIF, PBMC a anti‑TNF, intraovariální nebo intrauterinní aplikace plazmy obohacené krevními destičkami, intrauterinní aplikace hCG a G‑CSF ani podání glukokortikoidů.

Literatura

1. Alecsandru D, Khalaf Y. Fertility acadeMe Conference 2025.

Zkrácenou informaci o přípravku PERGOVERIS najdete zde