Léčba Cushingova syndromu v praxi

V třetí prezentaci na sympoziu společnosti Recordati se MUDr. Marie Gajošová (Ostrava) věnovala praktickým poznatkům léčby Cushingova syndromu (CS) v podobě tří kazuistik.

Paraneoplastický CS

U muže (nar. 1941) doposud léčeného pouze pro hypertenzi byl v dubnu 2021 diagnostikován dobře diferencovaný neuroendokrinní nádor s metastázami v játrech a na peritoneu. Pacient byl asymptomatický, proto bylo rozhodnuto ponechat jej bez terapie. V říjnu 2021 byla scintigraficky (oc­treo­scan) prokázána vícečetná hypervaskularizovaná ložiska v játrech a byla zahájena léčba lanreotidem (Somatuline Autogel 120 mg), při níž dochází ke stabilizaci stavu.

V listopadu 2023 je pacient hospitalizován pro předcházející průj­my, dochází k těžké hypokalemii (1,9 mmol/l), bez klinických známek Cushingova syndromu (CS). Na CT (výpočetní tomografie) je patrná progrese mnohočetných metastáz jater. Během hospitalizace na onkologickém oddělení přetrvává i po odeznění průjmů těžká hypokalemie s nutností denní parenterální i perorální substituce kalia (KCl 7,5 % i.v., Kalnormin, Verospiron). Proto byl přizván endokrinolog a bylo vysloveno podezření na CS, který byl laboratorním vyšetřením potvrzen: je setřelý diurnální kortizolový profil, s vysokými koncentracemi nočního kortizolu, vysokou sérovou koncentrací kortikotropinu (ACTH) i vysokými odpady kortizolu v moči za 24 hodin.

Z onkologického hlediska je indikována pouze symptomatická léčba s cílem normalizovat kalemii bez nutnosti parenterální substituce, byl plánován překlad do léčebny dlouhodobě nemocných. Jako léčebná modalita byl zvolen osilodrostat s rychlou titrací dávky až na 25 mg denně. Po třech týdnech léčby se ale u pacienta rozvinul hypokortikalismus. Osilodrostat byl vysazen a po přechodné substituci hydrokortizonu došlo po dvou týdnech k normalizaci ranní koncentrace kortizolu. Při překladu do léčebny dlouhodobě nemocných pacient neužíval hydrokortizon ani osilodrostat. V léčebně dlouhodobě nemocných byly nadále monitorovány hodnoty kortizolu, ACTH a kalia. Po třech měsících dochází opět k manifestaci CS včetně hypokalemie, osilodrostat je zpět nasazen do medikace, pacient ale progreduje do terminálního stadia onemocnění a umírá.

ACTH dependentní CS

Druhá kazuistika MUDr. Gajošové se týká opět muže (nar. 1953) – kardiaka s perzistující fibrilací síní se skóre CHA₂DS₂‑VASc 2, s normální funkcí levé komory, hypertenzí a hypercholesterolemií, po exstirpaci melanomu levého hemitoraxu (2018). Pacient byl odeslán k endokrinologickému vyšetření neurologem, který jej došetřoval pro polohové vertigo. Při vyšetření na magnetické rezonanci (MRI) v červnu 2024 byl nalezen cystický adenom hypofýzy (10 mm × 15 mm × 18 mm) se známkami staršího krvácení.

Při vstupním endokrinologickém vyšetření byla zjištěna zvýšená koncentrace kortizolu a ACTH. Z klinických symptomů má pacient měsícovitý obličej, centrální obezitu (BMI 33). Na základě klinického vyšetření a laboratorních nálezů byl kompletně došetřen za hospitalizace.

Laboratorní testy dokládají setřelý diurnální kortizolový profil, vysokou koncentraci ACTH, volného kortizolu v moči za 24 hodin, testy LDDST a HDDST jsou pozitivní. Výsledek des­mo­pre­si­no­vé­ho testu nebyl průkazný pro nadprodukci ACTH z adenomu hypofýzy.

Proto bylo nutné vyloučit ektopickou produkci ACTH. Bylo doplněno sonografické vyšetření štítné žlázy s nálezem nehomogenního uzlu s kalcifikacemi v pravém laloku štítné žlázy (26 mm × 31 mm × 31 mm, objem 12,4 ml, kategorie ACR‑TIRADS: TR 5), podle FNAB (aspirační biopsie tenkou jehlou) je výsledek cytologické diagnostiky opakovaně hodnocen jako Bethesda II, koncentrace kalcitoninu 13,6 ng/l. Vzhledem k onkologické anamnéze a podezření na ektopickou produkci ACTH je doplněno vyšetření PET/CT (pozitronová emisní tomografie/výpočetní tomografie) v červnu 2024, jedinou patologií je nález hypermetabolismu ¹⁸F‑deoxyglukózy (FDG) v jednom z uzlů v pravém laloku štítné žlázy, který je velmi suspektní z přítomnosti viabilní nádorové tkáně. Pacient podstoupil totální tyreo­idektomii. Pro CS byl pacient zaléčen osilodrostatem a dochází k úpravě koncentrací kortizolu, osilodrostat byl vysazen před operací. Histologicky je v pravém laloku štítné žlázy potvrzen papilární karcinom. Měsíc po operaci dochází opět ke zvýšení sérové koncentrace kortizolu a noční koncentrace kortizolu ve slinách, laboratorně je potvrzen trvající ACTH dependentní CS, u pacienta je znovu indikována terapie osilodrostatem.

V dalším průběhu kontrolní desmopresinový test opět neukazuje na nadprodukci ACTH z adenomu hypofýzy, současně ale všechna provedená vyšetření neukazují na nádor, který by byl zdrojem ektopické produkce ACTH. Proto byla v prosinci 2024 doplněna katetrizace petrózních splavů, která definitivně potvrdila nadprodukci ACTH z adenomu hypofýzy. Nyní pacient čeká na transnazální endoskopickou exstirpaci adenomu hypofýzy, je nadále léčen osilodrostatem, laboratorně došlo k normalizaci koncentrací kortizolu (v mezích normy jsou koncentrace ranního kortizolu jak ze séra, tak i slinného a došlo k poklesu koncentrací nočního slinného kortizolu).

Cushingův syndrom při adenomech nadledvin

Jako třetí kazuistiku uvedla MUDr. Gajošová polymorbidní pacientku (nar. 1948) s diabetem 2. typu na inzulinu, s hypertenzí, hyperlipidemií a obezitou. Je po ozáření tumoru glomus jugulare v oblasti levé pyramidy. Největším zdravotním problémem pacientky je chronická renální insuficience G4A2. Endokrinologem byla poprvé vyšetřena v únoru 2023 pro adenomy nadledvin, ale CS se nepotvrdil, bylo to uzavřeno jako MACS (mild autonomous cortisol secretion). V srpnu 2023 byla hospitalizována pro purulentní meningitidu. Na endokrinologickou kontrolu pacientka přichází až v listopadu 2023. Klinicky jsou nově přítomny projevy CS: „buffalo hump“ – dorzocervikální tukový hrb, temporální alopecie a centrální obezita (BMI 37,8). Došetření za hospitalizace pacientka odmítá. Při laboratorním ambulantním vyšetření je koncentrace ACTH na dolní hranici normy, zjištěny jsou vysoké koncentrace kortizolu (sérový i slinný), při 1mg dexametazonovém supresním testu (LDDS test) nedochází k supresi produkce kortizolu v séru ani kortizolu slinného; přetrvávají laboratorní známky renální insuficience (glomerulární filtrace 0,29 ml/s, urea 33,5 mmol/l, kreatinin 230 µmol/l) – bez progrese oproti únoru 2023. Kontrolní CT vyšetření nadledvin je rovněž bez progrese nálezu: pravá nadledvina zvětšená s ložiskem o velikosti 37 mm × 25 mm, nativní denzita 20–50 HU, levá nadledvina s ložiskem 10 mm, nativní denzita 45 HU. Pacientka odmítá adrenalektomii, proto je indikována léčba inhibitory steroidogeneze, v tomto případě osilodrostatem s pomalou titrací. Na této léčbě dochází k normalizaci koncentrací kortizolu slinného ranního i nočního. Pro těžkou renální insuficienci nelze efekt léčby hodnotit podle sérového kortizolu. Pacientka je dlouhodobě na terapii osilodrostatem 1 mg/den v relativně dobrém, stabilizovaném klinickém stavu.

Závěr

MUDr. Gajošová závěrem shr­nu­la, že osilodrostat účinně inhibuje 11β­‑hydro­xylázu (CYP11B1) i aldo­ste­ron syntázu. Po perorálním podání se vstřebává do jedné hodiny. Eliminační poločas činí zhruba čtyři hodiny. V případě potřeby rychlé normalizace koncentrace kortizolu působí nejrychleji osilodrostat a metyrapon.

Je však třeba věnovat pozornost určitým stavům a možnosti výskytu nežádoucích účinků při léčbě osilodrostatem s tímto doporučením:

• Pro věk nad 65 let nejsou důkazy, které by naznačovaly nutnost úpravy dávky, osilodrostat lze používat s opatrností.
• Nesmí se používat u těhotných, kojících, dětí mladších 18 let.
• Kontraindikací je hypersenzitivita.
• Při navozeném hypokortikalismu se doporučuje úprava dávky, vysazení a substituční terapie hydrokortizonem.
• Není nutná úprava dávky u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin. Koncentrace volného kortizolu v moči (UFC) se však musí interpretovat s opatrností vzhledem ke sníženému vylučování UFC. Měly by být zváženy alternativní metody monitorování hodnot kortizolu.
• Poškození jater:
• Lehké (Child–Pugh A): není nutná úprava dávky.
• Středně těžké (B): doporučená počáteční dávka je 1 mg 2× denně.
• Těžké (C): doporučená počáteční dávka je 1 mg večer s titrací na dávku 1 mg 2× denně.
• Kvůli prodloužení QT intervalu je doporučováno provést EKG (elektrokardiografické vyšetření) před zahájením léčby osilodrostatem a během prvního týdne po zahájení léčby a podle klinické indikace.

Tento článek vyšel v časopise Medicína po promoci 2/2025

Zkrácenou informaci o přípravku Istrurisa naleznete zde