Aktuální možnosti léčby IgA nefropatie

Souhrn

Maixnerová D. Aktuální možnosti léčby IgA nefropatie. Remedia 2025; 35: 318–322.

IgA nefropatie (IgAN) představuje nejčastější primární glomerulonefritidu, která u části pacientů vede k rychlé progresi do selhání ledvin. Patogeneze souvisí s tvorbou galaktózo‑deficientního IgA₁ a imunitních komplexů ukládaných v glomerulech. Standardní léčbou zůstává blokáda systému renin‑angiotenzin, nově doplněná inhibitory SGLT2 a sparsentanem. Klinické studie prokázaly, že budesonid s řízeným uvolňováním (TR‑budesonid) významně snižuje proteinurii, zpomaluje pokles odhadované glomerulární filtrace a představuje první chorobu modifikující terapii IgAN doporučenou v aktuálních guidelines KDIGO.

Klíčová slova: IgA nefropatie – TR‑budesonid – proteinurie – odhadovaná glomerulární filtrace – chronické onemocnění ledvin.

Summary

Maixnerova D. Current possibilities in the treatment of IgA nephropathy. Remedia 2025; 35: 318–322.

IgA nephropathy (IgAN) is the most common primary glomerulonephritis, associated with rapid progression to renal failure in some patients. Pathogenetically, it is related to the buildup of galactose‑deficient IgA1 and immune complex deposition in the glomeruli. Renin‑angiotensin system blockade remains the standard treatment to which SGLT2 inhibitors and sparsentan may be added. Clinical trials have shown that targeted‑release budesonide (TR‑budesonide) leads to significant limitation of proteinuria and slowing of estimated glomerular filtration decrease, thus representing the first disease‑modifying therapy of IgAN recommended by the current KDIGO guidelines.

Key words: IgA nephropathy – TR‑budesonide – proteinuria – estimated glomerular filtration – chronic kidney disease.

IgA nefropatie (IgAN) představuje celosvětově nejčastější primární glomerulonefritidu s velmi závažnou prognózou, protože do deseti let až 50 % nemocných rozvine chronické selhání ledvin s nutností využití náhradní funkce ledvin [1]. Onemocnění postihuje nejčastěji mladé jedince mezi druhou a čtvrtou dekádou života, projevuje se mikroskopickou hematurií, proteinurií a progredující renální insuficiencí. Dosud nebyly nalezeny spolehlivé diagnostické biomarkery v séru či v moči a diagnóza IgAN je založena na podkladě renální biopsie. V současné době přesvědčivě známe spouštěče tohoto onemocnění – tvorbu galaktózo‑deficientního imunoglobulinu A₁ (gd‑IgA₁) a gd‑IgA₁ protilátek, které vytvářejí imunitní komplexy v pozadí genetické predispozice a vlivů zevního prostředí. Imunitní komplexy se následně ukládají v mezangiu glomerulů, aktivují komplementový systém a další cytokiny jako například APRIL (ligand navozující proliferaci) i BAFF (faktor aktivující B buňky), způsobují chronický zánět, proliferaci mezangia, sklerózu glomerulů i tubulointersticia a ztrátu funkce ledvin [2].

Dosud byla u pacientů s IgAN doporučována maximální podpůrná léčba pomocí inhibitorů renin‑angiotenzinového systému (RAS), kterou v poslední době doplnily inhibitory sodíko‑glukózového kotransportéru 2 (SGLT2) a kombinovaný inhibitor AT₁ receptoru pro angiotenzin II a receptoru pro endotelin (ERA) – sparsentan.

Nové léčebné možnosti IgAN

Donedávna byly systémové kortikosteroidy jedinou možností léčby u progresivní formy choroby s nejednoznačným efektem a často závažnými nežádoucími účinky. Systémové kortikosteroidy byly doporučovány u pacientů s přetrvávající proteinurií vyšší než 1 g/den i přes optimální maximální využití inhibitorů RAS.

Nyní máme k dispozici nové možnosti léčby, které ovlivňují vlastní imunopatogenezi IgAN včetně imunitních buněk vytvářejících hlavní spouštěč onemocnění, mezi něž patří gd‑IgA₁ (obr. 1) [3–5].

Recentní studie ukázala účinnost a bezpečnost cíleně uvolňované formy budesonidu (TR‑budesonid, Kinpeygo), která ovlivňuje imunitní buňky ve střevě, dlouho žijící plazmatické buňky i paměťové B buňky (obr. 2) [6,7]. TR‑budesonid působí cíleně na oblast distálního ilea, snižuje aktivitu imunitních buněk včetně buněk tvořících gd‑IgA₁ a tlumí tvorbu imunitních komplexů, čímž omezuje zánět a snižuje riziko poškození ledvin (obr. 2) [8]. Studie in vitro porovnávala uvolňování budesonidu z různých perorálních lékových forem určených k uvolňování i působení v gastrointestinálním traktu a potvrdila, že TR‑budesonid uvolňuje účinnou látku při podání nalačno lokálně v distálním ileu [9]. Recentně publikovaná studie in vivo potvrdila tato data s cíleným působením TR‑budesonidu v distálním ileu [10].

V klinické studii NEFIGAN (NCT01738035, fáze IIb) zahrnující 150 pacientů s IgAN, s přetrvávající proteinurií i přes optimální blokádu RAS, TR‑budesonid významně snížil proteinurii (po devíti měsících došlo k poklesu proteinurie o 24,4 % oproti placebové větvi, kde proteinurie o 2,7 % stoupla) a stabilizoval parametry funkce ledvin [11]. Léčba TR‑budesonidem byla dobře tolerována bez rozdílu výskytu závažných nežádoucích účinků mezi aktivní a placebovou větví.

Klinická studie fáze III testovala účinnost a bezpečnost devítiměsíční léčby TR‑budesonidem v dávce 16 mg vůči placebu u dospělých pacientů s primární IgAN s rizikem progrese do renálního selhání (NefIgArd, NCT03643965). V části A studie NefIgArd bylo 199 pacientů s IgAN léčeno TR‑budesonidem nebo placebem po dobu devíti měsíců a sledováno další tři měsíce (včetně dvou týdnů snižování dávky). Po devíti měsících léčby došlo u všech pacientů s maximálně tolerovanou blokádou RAS a současně léčených TR‑budesonidem k významnému snížení poměru protein‑kreatinin v moči (urine protein‑creatinine ratio, UPCR) o 27 % ve srovnání s placebem (p = 0,0003) [6]. Tyto výsledky umožnily rychlé schválení přípravku americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA), graf 1 [6]. U pacientů léčených TR‑budesonidem došlo ke zlepšení UPCR i tři měsíce po vysazení léčby (48% pokles UPCR při léčbě TR‑budesonidem ve srovnání s placebem; p < 0,0001); poměr albumin‑kreatinin v moči (urine albumin‑creatinine ratio, UACR) významně poklesl o 31 % po devítiměsíční léčbě TR‑budesonidem (p = 0,0005), a po 12 měsících dokonce o 54 % (p < 0,0001) [6].

Po devíti měsících léčby činil pokles odhadované glomerulární filtrace (estimated glomerular filtration, eGFR) u pacientů léčených TR‑budesonidem 0,17 ml/min/1,73 m² ve srovnání s poklesem eGFR 4,04 ml/min/1,73 m² v placebové skupině, což prokázalo statisticky významné zlepšení eGFR 3,87 ml/min/1,73 m² při terapii TR‑budesonidem (p = 0,0014), které zůstalo podobné i po třech měsících od přerušení léčby. Zlepšení v poklesu eGFR za jeden rok činilo 3,37 ml/min/1,73 m² (p = 0,0111). V podskupině pacientů se vstupní UPCR ≥ 1,5 g/g bylo zlepšení eGFR významnější u pacientů léčených TR‑budesonidem ve srovnání se všeobecnou populací [6]. U pacientů se vstupním UPCR nižším než 1,5 g/g toto zlepšení v eGFR zaznamenáno nebylo, ale u těchto nemocných se předpokládá účinek terapie TR‑budesonidem v delším časovém horizontu, což bylo zhodnoceno v observační části B studie NefIgArd [12]. Do observační části B studie NefIgArd bylo zařazeno 364 pacientů, kteří byli randomizováni v poměru 1 : 1 k léčbě TR‑budesonidem (v dávce 16 mg/den) nebo placebem, léčeni po dobu devíti měsíců a sledováni 15 měsíců [12]. V průběhu léčby a sledování došlo k poklesu eGFR v průměru o 2,47 ml/min/1,73 m² u pacientů léčených TR‑budesonidem oproti poklesu o 7,52 ml/min/1,73 m² u pacientů v placebové skupině [10]. V průběhu dvou let sledování se ukázal rozdíl v eGFR 5,05 ml/min/1,73 m² u pacientů léčených TR‑budesonidem oproti placebu (p < 0,0001) [12]. Po dvou letech (pacienti byli bez léčby již 15 měsíců) byly změny v eGFR –6,11 a –12,00 ml/min/1,73 m² ve skupině s TR‑budesonidem, resp. s placebem [12]. Tyto výsledky ukazují přibližně 50% zhoršení eGFR za 24 měsíců v placebové skupině oproti pacientům léčeným TR‑budesonidem prvních devět měsíců [12].

Zajímavostí ve výsledcích části A studie NefIgArd byl neočekávaný akutní vzestup eGFR po třech měsících léčby TR‑budesonidem, což není dosud detailně vysvětleno. Často jsou totiž takovéto akutní změny eGFR dávány do souvislosti s hemodynamickým efektem léčby. Pouze hemodynamický efekt se však nepředpokládá, byl by totiž rovněž spojen se vzestupem proteinurie, což se nepotvrdilo [6]. Podobně i sarkopenický efekt je nepravděpodobný, protože nebyly zaznamenány změny ve vylučování kreatininu močí v průběhu devítiměsíční léčby TR‑budesonidem [6]. Při léčbě TR‑budesonidem bylo potvrzeno významné snížení biomarkerů aktivity IgAN – sérových koncentrací faktoru B alternativní dráhy komplementu, BAFF, APRIL, solubilních BCMA, C23, CD27 i CD30 [13–16]. Rovněž bylo potvrzeno snížení hodnot IgA proti antigenům mukózních povrchů (anti­‑glia­din IgA a anti‑kasein IgA), což potvrzuje lokální účinek TR‑budesonidu na B buňky střevní lymfoidní tkáně (GALT) [13].

Závěr

Maximální podpůrná léčba s kombinací blokátorů RAS (inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu či AT₁ receptoru pro angiotenzin II) a inhibitorů SGLT2 a v nejbližší době také inhibitorů endotelinového systému zůstává základním pilířem terapie IgAN (obr. 3).

Klinická studie fáze III NefIgArd prokázala bezpečnou a účinnou devítiměsíční léčbu TR‑budesonidem u pacientů s IgAN přidanou k optimální a maximálně tolerované blokádě RAS. Vedla k signifikantnímu zlepšení UPCR, UACR a ke stabilizaci renálních parametrů (eGFR) ve srovnání s optimální podpůrnou léčbou samotnou [6]. Klinická randomizovaná studie NefIgArd je dosud největší komerčně sponzorovanou studií u pacientů s IgAN, která jako první potvrdila účinnost léku, jenž dokáže cíleně ovlivnit patogenezi nejčastější primární glomerulonefritidy. Na základě výsledků studie NefIgArd byl TR‑budesonid navržen jako první chorobu modifikující lék pro pacienty s IgAN s rizikem selhání ledvin [6,12]. Pacienti s IgAN, vyšší proteinurií a aktivním histologickým nálezem by měli být dle nových doporučení KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) léčeni TR‑budesonidem, který byl schválen v USA i v Evropě a který je ve srovnání se systémovými kortikosteroidy výrazně bezpečnější.

Současná léčba nejčastější primární glomerulonefritidy IgAN je stále nedostatečně efektivní, ve studiích byla potvrzena potenciálně těžká toxicita a nedostatečná účinnost léčby kortikosteroidy [17,18]. Nové znalosti a lepší porozumění patogenezi IgAN pomohou zlepšit možnosti léčby tohoto onemocnění. Rozšiřující se terapeutické možnosti mění i definice nových léčebných cílů (např. proteinurie < 0,5 g/den) a časnou intervenci u pacientů s méně závažným onemocněním (proteinurie ≥ 0,5 g/den), obrázek 4. Cílená léčba by měla být zahájena včas a bez prodlení zejména u pacientů s velmi aktivním onemocněním tak, jak je postup navržen recentně vydanými doporučeními KDIGO, obrázek 5 [19].

Revidované postupy KDIGO z roku 2024 doporučují u pacientů s progresivní formou IgAN zahájit léčbu současně s renoprotektivní podpůrnou terapií pomocí inhibitorů RAS, SGLT2 a sparsentanu, ale rovněž chorobu modifikující léčbu zaměřenou na vlastní příčinu onemocnění – snížit tvorbu gd‑IgA₁ ve střevě a imunitních komplexů obsahujících gd‑IgA₁ pomocí TR‑budesonidu. Léčba TR‑budesonidem (budesonid s řízeným uvolňováním, léčivý přípravek Kinpeygo) je aktuálně hrazena u dospělých pacientů s biopticky potvrzenou primární IgAN s rizikem rychlé progrese onemocnění, s UPCR ≥ 169,5 mg/mmol (tj. 1,5 g/g) a s eGFR v rozmezí 0,58–1,50 ml/s/1,73 m² (tj. 35–90 ml/min/1,73 m²), i přes optimální podpůrnou léčbu zahrnující stabilní maximální tolerované nebo maximální povolené dávky inhibitoru angiotenzin konvertujícího enzymu a/nebo blokátoru AT₁ receptoru pro angiotenzin II. Léčba je hrazena maximálně po dobu 10 měsíců od jejího zahájení. Opakování léčebného cyklu není hrazeno z prostředků veřejného zdravotního pojištění [20].

Léčebné možnosti u pacientů s IgAN pomohou pravděpodobně rozšířit i další slibné molekuly, jejichž pozitivní výsledky se objevují v mnoha klinických studiích – například protilátky proti cytokinu APRIL (sibeprenlimab, zigakibart), inhibitory receptoru pro APRIL a BAFF (atacicept), inhibitor faktoru B alternativní cesty komplementu (iptakopan).

This study was supported by the research project of Charles University Cooperatio INDI, MH CZ DRO VFN 64165, and the research project SVV 260764.

Prof. MUDr. Dita Maixnerová, Ph.D.
Klinika nefrologie 1. LF UK a VFN
U Nemocnice 499/2, 128 08 Praha 2
e-mail: dita.maixnerova@vfn.cz

Literatura

[1]    Schena FP, Nistor I. Epidemiology of IgA Nephropathy: A Global Perspective. Semin Nephrol 2018; 38: 435–442.
[2]    Rizk DV, Maillard N, Julian BA, et al. The Emerging Role of Complement Proteins as a Target for Therapy of IgA Nephropathy. Front Immunol 2019; 10: 504.
[3]    Maixnerova D, Tesar V. New treatment strategies for IgA nephropathy: targeting plasma cells as the main source of pathogenic antibodies. J Clin Med 2022; 11: 2810.
[4]    Maixnerova D, Tesar V. Emerging role of monoclonal antibodies in the treatment of IgA nephropathy. Expert Opin Biol Ther 2023; 23: 419–427.
[5]    Barratt J, Lafayette RA, Floege J. Therapy of IgA nephropathy: time for a paradigm change. Front Med (Lausanne) 2024; 11: 1461879.
[6]    Barratt J, Lafayette R, Kristensen J, et al; NefIgArd Trial Investigators. Results from part A of the multi‑center, double‑blind, randomized, placebo‑controlled NefIgArd trial, which evaluated targeted‑release formulation of budesonide for the treatment of primary immunoglobulin A nephropathy. Kidney Int 2023; 103: 391–402.
[7]    Lim RS, Yeo SCh, Barratt J, Rizk DV. An update on current therapeutic options in IgA nephropathy. J Clin Med 2024; 13: 947.
[8]    Coppo R, Mariat C. Systemic Corticosteroids and Mucosal‑Associated Lymphoid Tissue‑Targeted Therapy in Immunoglobulin A Nephropathy: Insight from the NEFIGAN Study. Nephrol Dial Transplant 2020; 35: 1291–1294.
[9]    Dressman J. Comparative dissolution of budesonide from four commercially available products for oral administration: implications for interchangeability. Dissolution Technol 2023; 30: 224–229.
[10]  Grimm M, Grossmann L, Senekowitsch S, et al. Enteric‑coated capsules providing reliable site‑specific drug delivery to the distal ileum. Mol Pharmaceutics 2024; 21: 2828–2837.
[11]  Fellström BC, Barratt J, Cook H, et al. Targeted‑Release Budesonide versus Placebo in Patients with IgA Nephropathy (NEFIGAN): A Double‑Blind, Randomised, Placebo‑Controlled Phase 2b Trial. Lancet 2017; 389: 2117–2127.
[12]  Lafayette R, Kristensen J, Stone A, et al; NefIgArd trial investigators. Efficacy and safety of a targeted‑release formulation of budesonide in patients with primary IgA nephropathy (NefIgArd): 2‑year results from a randomised phase 3 trial. Lancet 2023; 402: 859–870.
[13]  Wimbury D, Muto M, Bhachu JS, et al. Targeted‑release budesonide modifies key pathogenic biomarkers in immunoglobulin A nephropathy: insights from the NEFIGAN trial. Kidney Int 2024; 105: 381–388.
[14]  Thomas RC, Nawaz N, Barratt J. Specificity of Nefecon in targeting pathogenic IgA in IgA Nephropathy while preserving systemic humoral immunity. Poster presented at ASN Kidney Week 2024; FR‑PO894.
[15]  Cotton V, Karaer I, Thomas RC, Molyneux K. Analysis of the NefIgArd Part A study population confirms Nefecon reduces levels of dietary antigen‑specific IgA in patients with IgA nephropathy. Poster presented at ASN Kidney Week 2023; SA‑PO892.
[16]  Nawaz N, Molyneux K, Barratt J. TRF‑budesonide (Nefecon) reduces serum biomarkers of lymphocyte activation in IgA nephropathy, which correlate with changes in serum BAFF levels. Poster presented at ASN Kidney Week 2023; SA‑PO890.
[17]  Rauen T, Wied S, Fitzner C, et al. After Ten Years of Follow‑up, No Difference between Supportive Care plus Immunosuppression and Supportive Care Alone in IgA Nephropathy. Kidney Int 2020; 98: 1044–1052.
[18]  Lv J, Zhang H, Wong MG, et al. Effect of Oral Methylprednisolone on Clinical Outcomes in Patients With IgA Nephropathy: The TESTING Randomized Clinical Trial. JAMA 2017; 318: 432–442.
[19]  KDIGO 2024 Clinical practice guideline for the management of immunoglobulin A nephropathy (IgAN) and immunoglobulin A vasculitis (IgAV). Draft document August 2024. Dostupné na: https://www.kdigo.org
[20]  SPC Kinpeygo. Dostupné na: https://prehledy.sukl.cz/prehled_leciv.html#/leciva/0268087