Účinnost a bezpečnost filgotinibu v léčbě revmatoidní artritidy. Co nového přinesl kongres EULAR v Barceloně v červnu 2025?

Souhrn

Pavelka K. Účinnost a bezpečnost filgotinibu v léčbě revmatoidní artritidy. Co nového přinesl kongres EULAR v Barceloně v červnu 2025? Remedia 2025; 35: 260–264.

Filgotinib je inhibitorem Janus kináz (JAK) druhé generace, který preferenčně inhibuje JAK1. Jeho účinnost demonstrovaly randomizované klinické kontrolované studie FINCH 1–3. Výsledky těchto studií, které uvádíme v úvodu článku, také byly předloženy k registraci filgotinibu v indikaci středně těžké a těžké revmatoidní artritidy po selhání klasických syntetických chorobu modifikujících antirevmatických a biologických léků. Řada nových poznatků o filgotinibu byla prezentována na letošním kongresu Evropské aliance revmatologických asociací (EULAR) v Barceloně. Byly představeny dvě post hoc analýzy studie FINCH 1. Obě ukázaly, že filgotinib má rychlý nástup analgetického účinku, který je někdy průkazný již po jednom měsíci. Dokumentovaly také, že rychlost nástupu účinku může být rozhodující pro dlouhodobou účinnost, dosažení remise a zpomalení rentgenové progrese. Další studie hodnotila účinnost filgotinibu v reálné klinické praxi v kohortové studii v Belgii. V měřených ukazatelích účinnosti léčby byl filgotinib i po adjustaci účinnější než ostatní chorobu modifikující antirevmatické léky (DMARDs).

Klíčová slova: filgotinib – revmatoidní artritida – biologická léčba.

Summary

Pavelka K. Filgotinib effectiveness and safety in the treatment of rheumatoid arthritis. News from EULAR congress held in June 2025 in Barcelona. Remedia 2025; 35: 260–264.

Filgotinib is a JAK (Janus kinase) inhibitor of the second generation, preferentially inhibiting JAK1. Its effectiveness has been demonstrated in clinically controlled trials FINCH 1–3. Results of these trials, cited in the beginning of our article, were also used to support the registration of filgotinib for the treatment of moderate to severe rheumatoid arthritis after the failure of classical synthetic disease‑modifying antirheumatic drugs (DMARDs) and biologicals. Many new pieces of information concerning filgotinib were mentioned at the congress of European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR) held in Barcelona this June. Two post hoc analyses of the FINCH 1 trial were presented there, both showing that filgotinib ensures prompt analgesia – often within the first month. These analyses also demonstrated that the fast effect may be crucial for the longtime effectiveness, remission achievement and slowing down of radiographic progression. Another trial, i.e. a cohort study completed in Belgium, dealt with the effectiveness of filgotinib in real life practice. Even after necessary adjustments, filgotinib was found to be more effective that other DMARDs.

Key words: filgotinib – rheumatoid arthritis – biological treatment.

Úvod

Inhibitory Janus kináz (JAK), nazývané též JAK inhibitory, vytvořily novou skupinu léků – cílené syntetické chorobu modifikující antirevmatické léky (tsDMARDs). Jde o chemicky vyrobené malé molekuly, které se podávají perorálně, pronikají do buňky a zde blokují signální transdukci. Mají výrazný protizánětlivý efekt srovnatelný s biologickými přípravky (bDMARDs). JAK inhibitory splňují současná kritéria kladená na DMARD:

1. výrazně potlačují zánětlivou aktivitu revmatoidní artritidy (RA);
2. zmírňují bolest a další ukazatele kvality života;
3. zpomalují rentgenovou progresi RA.

Efekt léčby by měl být dlouhodobý a léčba bezpečná a nákladově přijatelná [1].

JAK inhibitory blokují v různém poměru JAK1, ‑2, ‑3 a tyrozinkinázu 2 (TYK2). Není zatím zcela jasné, jak důležitá je inhibice jednotlivých JAK, ale přibývá evidence o tom, že selektivní inhibice JAK1 může být pro poměr účinnost/bezpečnost nejvýhodnější. Filgotinib je preferenčním inhibitorem JAK1, který byl klinicky hodnocen v programu fáze III klinického zkoušení ve studiích pod názvem FINCH 1–3 [2–4]. Ve studii FINCH 1 byla srovnávána účinnost filgotinibu v kombinaci s metotrexátem (MTX) u pacientů se selháváním léčby MTX. Ve studii FINCH 2 se srovnávala účinnost filgotinibu v kombinaci s klasickými syntetickými chorobu modifikujícími antirevmatickými léky (csDMARDs) u pacientů se selháním léčby bDMARDs. Studie FINCH 1 a 2 nesrovnávaly přímo kombinaci filgotinib + MTX oproti monoterapii filgotinibem. Skupiny léčené kombinací filgotinib + MTX oproti monoterapii filgotinibem porovnávala studie FINCH 3, která potvrdila, že filgotinib je účinný i bez MTX a může být úspěšnou a bezpečnější variantou pro pacienty s indikovanou monoterapií, kterých může být v populaci s RA až kolem 35 %.

Primárním cílem studií FINCH 1 a 2 bylo dosažení odpovědi ACR 20 (20% zlepšení dle kritérií American College of Rheumatology) v týdnu 12 v porovnání s placebem a ve studii FINCH 3 dosažení odpovědi ACR 20 v týdnu 24 oproti MTX.

Snášenlivost filgotinibu v uskutečněném klinickém hodnocení FINCH byla dobrá. K vyhodnocení dlouhodobé bezpečnosti filgotinibu byla zahájena studie FINCH 4, jež byla navržena jako otevřená pro pacienty, kteří úspěšně zakončili studie FINCH 1–3 a pokračovali v nastaveném dávkování, a dále zahrnovala pacienty, kteří byli zařazeni k užívání filgotinibu 200 mg nebo 100 mg denně de novo. Odpovědi ACR 20 docílilo při dávkování 200 mg denně 67,3 % a v případě dávkování 100 mg denně 59,5 % pacientů. Ve skupině pacientů, kteří nově užívali filgotinib, docílilo ACR 20 při dávce 200 mg 60,2 % a při dávce 100 mg 54,6 % pacientů. Pozitivní byla i odpověď v řadě sekundárních ukazatelů z oblasti tzv. PRO (patient reported outcomes) – bolest, funkce, kvalita života. Studie FINCH 4 nepřinesla žádná nová data týkající se bezpečnosti filgotinibu, která by nebyla známa ze studií FINCH 1–3. Při dávkování 200 mg denně byl zaznamenán častější výskyt infekce herpes zoster. Nutno podotknout, že zatím publikovaná data jsou charakteru průběžné analýzy, neboť studie FINCH 4 ještě pokračuje [5].

Na základě výsledků studií FINCH 1–3 byl filgotinib regulačními agenturami schválen v indikaci středně těžké až těžké aktivní RA u dospělých pacientů s nedostatečnou odpovědí na jeden nebo více DMARD nebo s jejich intolerancí. Schválené dávkovací schéma zahrnuje 100 a 200 mg denně, filgotinib může být podáván v monoterapii nebo v kombinaci s MTX.

Registrací léku však klinický výzkum nekončí. Probíhá jeho hodnocení v běžné klinické praxi (tzv. real world evidence, RWE), v jehož rámci se hodnotí dlouhodobá bezpečnost, přežívání na léčbě především v registrech, probíhají subanalýzy provedených studií, většinou nepřímá srovnání s jinými DMARDs stejné či jiné třídy. Ideální platformou pro prezentaci těchto dat důležitých pro běžnou praxi je nejdůležitější evropské setkání, a to konkrétně kongres Evropské aliance revmatologických asociací (EULAR). V roce 2025 se kongres EULAR konal v Barceloně, kde byly prezentovány četné studie s filgotinibem, z nichž jsem jako nejzajímavější vyhodnotil následující čtyři.

Charakterizace vztahu mezi zmírněním bolesti a dalších PRO, rentgenovou progresí a dlouhodobou bezpečností a trajektorií odpovědi na léčbu dle CDAI

Poněkud dlouhý a komplikovaný je název a rovněž nejednoduchá je stručná interpretace této post hoc analýzy studie FINCH 1 [6]. Do studie byli zařazováni pacienti ze studie FINCH 1, kteří pokračovali v léčbě filgotinibem v dávce 200 mg denně (studie FINCH 4). Podle rychlosti odpovědi na léčbu hodnocené pomocí CDAI (Clinical Disease Activity Index) byli pacienti dle trajektorie odpovědi rozděleni do pěti skupin (G). Skupiny G1 a G3 vykazovaly rychlou odpověď na léčbu, skupiny G2 a G5 odpověď pomalejší. Skóre bolesti (dle vizuální analogové škály, VAS) rychle klesalo ve skupinách G1 a G3 (skupiny s nejrychlejším poklesem CDAI) v týdnu 12 a 24 a toto zlepšení přetrvávalo do týdne 156. Pa­cien­ti ve skupině G5 (skupina s nejpomalejším poklesem CDAI) měli pomalejší pokles bolesti (VAS). U pacientů s rychlým poklesem CDAI byla také zaznamenána menší rentgenová progrese než u pacientů s pomalým poklesem CDAI. Rovněž dosažení významného funkčního zlepšení po 156 týdnech, hodnocené jako HAQ‑DI (Health Assessment Questionnaire Disability Index) ≤ 1, což je velmi malá disabilita, bylo častější u pacientů s rychlým nástupem účinku: 90,9 % u skupiny G3 vs. 62,2 % u skupiny G5 (graf 1A–C). Tolerance léčby byla ve všech skupinách dobrá a podobná a za určité překvapení lze považovat nižší výskyt infekce herpes zoster ve skupině s rychlým nástupem účinku. Lze uzavřít, že rychlý nástup účinku filgotinibu může být prediktorem dobré dlouhodobé odpovědi na léčbu, a to jak v oblasti funkce pacienta, tak strukturální progrese.

Charakterizace pacientů s RA založená na odlišných vzorcích zmírnění bolesti

Druhá retrospektivní subanalýza studie FINCH 1 u pacientů s RA léčených filgotinibem vycházela z podobné hypotézy [7]. Do studie bylo zařazeno celkem 955 pacientů (475 z nich užívalo filgotinib 200 mg) a studie trvala 52 týdnů. Bolest byla hodnocena pomocí VAS na stupnici 0–100 mm. Střední bolest byla definována hodnotami 40–60 a bolest > 60 byla hodnocena jako závažná (silná). Pacienti byli rozděleni podle rychlosti nástupu úlevy od bolesti v prvních třech měsících do pěti skupin. Skupiny A a B (45 % pacientů) měly rychlý nástup úlevy od bolesti v prvních třech měsících a zlepšení přetrvávalo do 12 měsíců. Skupiny C a D (35 % pacientů) měly pomalejší nástup účinku v prvních třech měsících, ale docílily zmírnění bolesti přibližně o 50 % po šesti měsících, skupina E (20 % pacientů) měla závažnou bolest na začátku léčby s mediánem skóre bolesti kolem hodnoty 75 mm a pacienti v této skupině trpěli trvalou střední bolestí po 12 měsících. Lze tedy shrnout, že analgetická účinnost filgotinibu je velmi dobrá, což bylo prokázáno i u dalších JAK inhibitorů. Na druhé straně je analgetický účinek individuální a trajektorie analgetického efektu jsou odlišné. Nicméně je patrné, že rychlá odpověď na léčbu v prvních třech měsících léčby je asociována se zlepšením dalších ukazatelů účinnosti, a to i v delším časovém horizontu.

Účinnost filgotinibu ve srovnání s bDMARDs s jiným mechanismem účinku

Cílem studie bylo porovnat účinnost filgotinibu s efektem terapie bDMARDs v běžné klinické praxi s důrazem na linii léčby [8]. Do studie byli zařazováni pacienti z elektronické platformy TARDIS v Belgii. Prahovou hranicí pro zahájení biologické léčby v Belgii je hodnota parametru Disease Activity Score (DAS) 28 > 3,7. Byla použita řada ukazatelů účinnosti léčby, např. DAS 28 < 3,2/LDA (stav nízké aktivity nemoci), DAS 28 < 2,6/remise, hodnoty HAQ‑DI < 0,5 (HAQ50) a < 0,25 (HAQ25) nebo minimální klinicky významný rozdíl (mini­ma­lly ­clinically important difference, MCID) HAQ ≥ 0,22. Byla použita metodika logistické regrese pro možné další ovlivňující faktory a především pro linii léčby. Do studie bylo zařazeno celkem 816 pacientů k léčbě filgotinibem a 5 542 pacientů k terapii dalšími bDMARDs. Filgotinib byl účinnější než porovnávané bDMARDs ve všech ukazatelích a liniích léčby, a to i po provedené adjustaci skupin/linie léčby, pohlaví, trvání nemoci, kloubních indexů hodnocených pacientem, hodnot C‑reaktivního proteinu (CRP) a sedimentace erytrocytů (graf 2). Nicméně další adjustace léčby naznačovaly určitý možný vliv tzv. selekčního bias. Zvláště preferované použití DAS 28 CRP jako ukazatele účinnosti léčby mohlo výsledky mírně ovlivnit ve prospěch filgotinibu. Je možné komentovat výsledky jako významné potvrzení účinnosti filgotinibu v běžné klinické praxi, nezávislé na linii léčby. Účinnost je nejméně tak dobrá a možná i lepší než u bDMARD. Další studie jsou však nutné. Zároveň studie ukazuje důležitost dat z registrů a dlouhodobých kohortových studií na straně jedné, ale i složitost interpretace těchto dat z otevřených hodnocení na straně druhé.

Účinnost filgotinibu v běžné klinické praxi u pacientů s RA léčených až dva roky

Co přinesla průběžná analýza probíhajících studií FILOSOPHY a PAR­ROT­FISH?

Cílem těchto studií je hodnotit účinnost a bezpečnost filgotinibu v léčbě RA v běžné klinické praxi. Jde o prospektivní, multicentrické, mezinárodní otevřené studie. Prezentována byla průběžná spojená analýza [9]. Hodnocena měla být také perzistence a adherence k léčbě po šesti a 12 měsících. Pacienti byli hodnoceni v měsíci 1, 3, 6, 12, 18 a 24 a používány byly obvyklé ukazatele účinnosti léčby (DAS 28 CRP, CDAI, HAQ‑DI). Pro účely subanalýzy byli pacienti rozděleni do čtyř skupin: tzv. naivní pacienti, pacienti se selháním léčby, pacienti užívající filgotinib v monoterapii a jako kombinovanou léčbu s csDMARDs. Do studie bylo zařazeno 1 309 pacientů a medián sledování byl v této průběžné analýze 366 dní. Celkem 91,4 % pacientů bylo léčeno dávkou 200 mg denně a 8,6 % pacientů dávkou 100 mg denně. Perzistence na léčbě byla po šesti měsících 84,9 %. Po 12 měsících mělo 83,9 % pacientů adherenci k léčbě více než 80 % (podle 5‑item Compliance Questionnaire for Rheumatology, CQR5). Hlavními příčinami přerušení léčby byly její neúčinnost (40,1 %) a nežádoucí účinky (38,6 %). Interim analýza dat ukazuje rychlý nástup účinku filgotinibu již po prvním měsíci. Zlepšení přetrvávala u všech skupin léčených, CDAI LDA nebo remise v měsíci 24 dosahovalo 71–88 % pacientů. Klinicky významné zlepšení HAQ‑DI bylo ve 12. měsíci zaznamenáno u 48–82 % sledovaných. Při monitorování bezpečnosti nebyly zjištěny žádné nové signály, které by nebyly známy, ani ve specifických ukazatelích sledovaných u léčby JAK inhibitory, ale počet sledovaných v této průběžné analýze zatím není dostatečný [10]. Nicméně prezentovaná data ukazují dobrou účinnost filgotinibu v léčbě středně a silně aktivní RA v běžné klinické praxi u širokého spektra pacientů s RA.

Další důležitá data o JAK inhibitorech

Jednotlivé registry DMARDs přinášejí cenná data o účinnosti a bezpečnosti léků v běžné klinické praxi. Důležitými faktory kvality a významnosti dat jsou mimo jiné i délka sledování a počty pacientů, což je možné někdy také vyjádřit hodnotou pacientoroků. Jedním z možných kroků, jak tento ukazatel zvýšit, je provádět analýzy z více registrů. A právě toto představovalo pro skupinu akademiků motiv k založení projektu JAK‑POT. Jde o akademicky nezávislé uskupení, jehož centrum se v současné době nachází v Ženevě. Analyzuje údaje z 12–17 registrů a při interpretaci výsledků používá velmi sofistikované statistické metody. V posledních letech byla publikována řada studií, kde byly JAK inhibitory analyzovány jako terapeutická skupina a srovnávány s bDMARDs. V Barceloně bylo prezentováno posterové sdělení sledující rychlost nástupu účinku. Bylo analyzováno celkem 9 544 terapeutických kurzů a hodnoceny skupiny léčiv cílících na tumor nekrotizující faktor (anti‑TNF), interleukin 6 (anti‑IL‑6), dále abatacept a JAK inhibitory. Krátkodobá účinnost se lišila mezi jednotlivými skupinami, když pokles aktivity (hodnocený jako pokles CDAI) byl významnější po anti‑TNF léčbě a terapii JAK inhibitory než po léčbě abataceptem a inhibitory IL‑6. Rozdíl byl výraznější u pacientů užívajících současně glukokortikoidy [11].

Za významný nález nutno považovat i další výsledek skupiny JAK‑POT, který prokázal, že JAK inhibitory nezvyšují oproti anti‑TNF léčbě kardiovaskulární riziko u pacientů s RA během dvou let léčby [12].

Vypracováno za podpory MZ ČR 00023728.

Prof. MUDr. Karel Pavelka, Dr.Sc.
Revmatologický ústav
Na Slupi 450/4 128 00 Praha 2
e-mail: pavelka@revma.cz

Literatura

[1]   Smolen JS, Landewé RBM, Bergsta SA, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic an biological disease‑modifying antirheumatic drugs: 2022 update. Ann Rheum Dis 2023; 82: 3–18.
[2]   Combe B, Kivitz A, Tanaka Y, et al. Filgotinib versus placebo or adalimumab in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to methotrexate: a phase III randomised clinical trial. Ann Rheum Dis 2021; 80: 848–858.
[3]   Genovese MC, Kalunian K, Gottenberg JE, et al. Effect of filgotinib vs placebo on clinical response in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis refractory to disease‑modifying antirheumatic drug therapy: the FINCH 2 randomised clinical trial. JAMA 2019; 322: 315–325.
[4]   Westhovens R, Rigby WFC, van der Heijde D, et al. Filgotinib in combination with methotrexate or as monotherapy versus methotrexate monotherapy in patients with active rheumatoid arthritis and limited or no prior exposure to methotrexate: the phase 3, randomised controlled FINCH 3 trial. Ann Rheum Dis 2021; 80: 727–738.
[5]   Buch MH, Aletaha D, Combe BG, et al. Efficacy and safety of filgotinib in patients with rheumatoid arthritis: week 156 interim results from a long‑term extension study RMD Open 2024; 10: e004476.
[6]   Burmester GR, Fautrel B, Le LH, et al. Characterization of improvements in pain, HAQ‑DI and radiographic and long‑term safety outcomes in distinct CDAI trajectory groups of patients with rheumatoid arthritis treated with filgotinib. A post hoc analysis of FINCH1. EULAR, Barcelona 2025, Abstr. Nr. POS0590.
[7]   Taylor P, Tanaka Y, Dron L, et al. Characterization of patients with rheumatoid arthritis based on distinct patterns of pain improvement following treatment with filgotinib: A post hoc analysis of FINCH1. EULAR Barcelona 2025, Abstr. Nr. POS461.
[8]   De Cock F, Durez P, Meric de Bellefon L, et al. Real‑world effectiveness of filgotinib per treatment line in rheumatoid arthritis. EULAR Barcelona 2025, Abstr. Nr. POS0753.
[9]   Verschueren P, Bos R, Burmester GR, et al. Real‑world effetivness of filgotinib in patients with rheumatoid arthritis treated for up to 2 years in clinical practise: Interim analysis from FILOSOPHY and PARROTFISH. EULAR, Barcelona 2025, Abstr. Nr. POS0578.
[10] Bevers, Betteridge N, Galloway J, et al. Overall safety profile and laboratory parameters in patients with rheumatoid arthritis treated with filgotinib for up to 2 years: Real‑world evidence from FILOSOPHY and PARROTFISH. EULAR, Barcelona 2025, Abstr. Nr. POS0584.
[11] Courvoisier D, Jarlborg M, Mongin D, et al. Rapid effectiveness of JAK‑inhibitors, biologics and concomitant glucocortikoid during the first months. An international collabotration of registers of rheumatoid arthritis patients (the JAK‑POT study). EULAR, Barcelona 2025, Abstr. Nr. V20250106.
[12] Aymon R, Mongin D, Guemara R, et al. Incidence of major adverse cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis treated with JAK inhibitors compared with biologic disease‑modifying antirheumatic drugs: data from an international collaboration of registries. Arthrit