Haemocomplettan P a jeho indikace v klinické praxi

Souhrn:
V článku je podán přehled o farmakologickém účinku plazmatického derivátu Haemocomplettan P, který obsahuje koncentrát lidského fibrinogenu. Přípravek se používá zejména při prevenci a léčbě krvácivých stavů v klinické praxi, především v případě život ohrožujícího krvácení v porodnictví, v anesteziologii a v intenzivní péči. Haemocomplettan P je podáván rovněž v případě závažného krvácení po antikoagulační léčbě, včetně léčby novými perorálními antikoagulancii, jak to uvádějí soudobá doporučení odborných společností.

Key words: Haemocomplettan P – fibrinogen – concentrate – bleeding disorders – therapy – guidelines.

Summary:
The article is an overview of the pharmacological effect of plasma derivative Haemocomplettan P which contains human fibrinogen concentrate. The drug is used primarily in the prevention and treatment of bleeding disorders in clinical practice, especially in the case of life threatening bleeding in obstetrics, anesthesiology and intensive care. Haemocomplettan P is administered also in case of severe bleeding after anticoagulant therapy, including new oral direct anticoagulants, as specified by the current recommendations of the medical societies.

Úvod

Haemocomplettan P (výrobce CSL Behring GmbH, Marburg, SRN) [1] je dodáván jako prášek pro přípravu injekčního roztoku nebo infuzního roztoku pro intravenózní podání a obsahuje 1 g nebo 2 g lidského fibrinogenu (fibrinogenum humanum) v jedné injekční lah­vičce. Po rekonstituci s 50 ml vody na injekci pro Haemocomplettan P 1 g nebo se 100 ml vody na injekci pro Haemocomplettan P 2 g se získá přípravek vhodný pro intravenózní podání, který obsahuje 20 mg/ml lidského fibrinogenu.

Přípravek se vyrábí z krevní plazmy získávané od zdravých dárců krve. Ke snížení rizika přenosu infekce je výběr těchto dárců podroben přísným kontrolním opatřením, včetně vyšetření markerů HIV (human immunodeficiency virus, virus lidského imunodeficitu) a markerů hepatitid B, C a A. Kromě toho jsou do výrobního procesu Haemocomplettanu P zařazeny další postupy zaměřené na eliminaci a inaktivaci virů. Výsledkem této farmaceutické průmyslové přípravy je, že Haemocomplettan P je výrazně méně rizikový z hlediska přenosu infekce než tzv. kryoprecipitát, koncentrovaný transfuzní přípravek připravovaný ojediněle v některých zařízeních transfuzní služby po zmražení a rozmražení lidské plazmy a obsahující kromě fibrinogenu ještě FVIII,
von Willebrandův faktor a fibronektin [2].

Exspirace Haemocomplettanu P je pět let, je‑li uchováván při teplotě do +25 °C a chráněn před světlem. Pro rekonstituovaný přípravek byla prokázána chemická a fyzikální stabilita po dobu osmi hodin při pokojové teplotě (maximálně +25 °C). Z mikrobiologického hlediska má však být přípravek použit okamžitě po rekonstituci. Není‑li použit rekonstituovaný přípravek okamžitě, doba a podmínky jeho uchovávání po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a doba uchovávání by neměla překročit 8 hodin při pokojové teplotě (maximálně +25 °C). Rekonstituovaný přípravek tedy nesmí být uchováván v chladničce [1].

V krevní plazmě se bílkovina fibrinogenu vyskytuje fyziologicky v koncentraci 2–4 g/l a v této tekuté nativní formě se účastní hemostázy po vytváření spojení mezi aktivovanými krevními destičkami při vazbě fibrinogenu s jejich receptory GPIIb/IIIa, které se exprimovaly na jejich povrchu. Hlavní fyziologickou funkcí fibrinogenu je však jeho přeměna na fibrin během procesu srážení krve a tvorba fibrinového trombu, který zabraňuje úniku krve z poraněných cév. Další úlohou fibrinogenu jako jednoho z proteinů akutní fáze je však i obrana organismu před mikrobiální infekcí, jak již bylo prokázáno na zvířecím modelu [3].

Molekula plazmatického proteinu fibrinogenu je složena ze dvou sad tří různých řetězců (α, β, a γ), které jsou navzájem spojeny disulfidovými vazbami. Jejich N‑terminální úseky obsahují cysteiny, jež se podílejí na jejich zesítění. Části C‑konce řetězce α a β, a γ pak obsahují doménu asi 225 aminokyselinových zbytků, které rozpoznávají další molekuly fibrinogenu a podílejí se na jejich interakci. V α‑řetězcích a β‑řetězcích fibrinogenů se nacházejí peptidové sekvence fibrinopeptidů A a B, které tomuto spojování za normálních okolností brání, a bílkovina plazmatického fibrinogenu tak cirkuluje v krevním oběhu.

Pokud však po poranění cév a tkání dojde k uvolnění tkáňového faktoru, následuje vzápětí srážení krve s cílem vytvoření hemostatické zátky a zábrany krvácení. K tomu vede enzymatická řetězová reakce plazmatických koagulačních faktorů s výslednou tvorbou proteázy trombinu (aktivovaný faktor IIa, protrombin), která pak uvedené fibrinopeptidy A a B z molekuly fibrinogenu odštěpí a přeruší vazby mezi jeho řetězci. Nejprve se vytvářejí ještě solubilní, tzv. fibrinové monomery, ty však následně polymerizují a za účasti iontů Ca++ pak vytvářejí fibrinová vlákna. Ta tvoří fibrinový gel, jehož zpevnění (zesíťování) dokončuje v procesu hemokoagulace plazmatická transglutamináza, koagulační faktor XIII (Lakiho–Lorandův), který je rovněž aktivován trombinem. Vytváří se pak pružná trojrozměrná fibrinová hemostatická síťka, která zabraňuje krvácení [4].

Z výsledků farmakokinetických i farmakodynamických studií uvedených v Souhrnu údajů o přípravku (Summary of product characteristics, SPC) [1] je známo, že se Haemocomplettan P po své intravenózní aplikaci chová v organismu příjemce jako endogenní fibrinogen, a je proto v klinické praxi používán jako účinné hemostyptikum v případech, kdy dochází ke krvácení při deficitu nebo při dysfunkci vlastního fibrinogenu. Podle SPC Haemocomplettanu P je tedy jeho terapeutickou indikací léčba a profylaxe hemoragických onemocnění při vrozené hypofibrinogenemii, dysfibrinogenemii nebo afibrinogenemii. Dále je to získaná hypofibrinogenemie, jejíž vznik má následující příčiny: a) poruchy syntézy v případech závažného poškození jaterního parenchymu, b) zvýšená intravaskulární spotřeba v důsledku diseminované intravaskulární koagulace a hyperfibrinolýzy, c) zvýšená ztráta při krvácení, zejména v porodnictví, chirurgii a v traumatologii.

Dávkování a způsob podání Haemocomplettanu P

Léčba musí být zahájena pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou poruch koagu­lace. Dávkování a délka substituční léčby závisí na závažnosti onemocnění, na místě a rozsahu krvácení a na klinickém stavu nemocného. Pro výpočet individuální dávky se stanoví koncentrace funkčního fibrinogenu (poznámka autora – nejlépe testem dle Clausse) [5]. Množství a frekvence podávání přípravku se pak určí individuálně pro každého pacienta na základě pravidelného stanovení koncentrace plazmatického fibrinogenu, použité substituční terapie a kontinuálního sledování klinického stavu pacienta [1].

Normální koncentrace fibrinogenu v plazmě se pohybuje v rozsahu 1,5–4,5 g/l. Kritická hodnota fibrinogenu v plazmě, kde hrozí rozvoj krvácení, je pak přibližně 0,5–1,0 g/l. V případě větších chirurgických zásahů je tedy zásadní přesné monitorování substituční terapie koagulačními testy (poznámka autora – nově lze s výhodou použít i viskoelastické metody, jako je jako tromboelastografie nebo ROTEM – rotační tromboelastometrie – [6], které poskytují rychle aktuální informaci o stavu hemokoagulace přímo u lůžka nemocného).

Profylaxe u pacientů s vrozenou hypofibrinogenemií, dysfibrinogenemií nebo afibrinogenemií a se známou tendencí ke krvácení

Aby se zabránilo nadměrnému krvácení během chirurgických zákroků, je zde doporučována profylaktická léčba vedoucí ke zvýšení koncentrace fibrinogenu na 1 g/l a k udržení koncentrace fibrinogenu na této úrovni až do zastavení krvácení a koncentrace převyšující hodnotu 0,5 g/l až do kompletního zhojení rány.

V případě chirurgických zákroků nebo léčby krvácení se musí dávka vypočítat takto:

Dávka fibrinogenu = [cílová koncentrace (g/l) – naměřená koncentrace (g/l)] (mg/kg tělesné hmotnosti) 0,017 (g/l na mg/kg tělesné hmotnosti) Následné dávkování (dávky a četnost aplikace injekcí) by mělo být upraveno na základě klinického stavu pacienta a výsledků laboratorního vyšetření.

Biologický poločas eliminace fibrinogenu je 3–4 dny. Tak při absenci spotřeby obvykle není opakovaná léčba lidským fibrinogenem nutná. Vzhledem k tomu, že v případě opakovaného podávání Haemocomplettanu P může dojít k jeho akumulaci, určí se dávka a frekvence podávání přípravku pro konkrétního pacienta při profylaxi krvácení v závislosti na terapeutickém cíli lékaře.

Léčba krvácení

Dospělým pacientům se zpravidla nejprve podávají 1–2 g v následujících infuzích, jak je požadováno. V případě závažného krvácení, například při porodu, může být vyžadováno velké množství fibrinogenu (4–8 g). U dětí by dávkování mělo být určeno podle jejich tělesné hmotnosti a klinického stavu, ale obvykle se jedná o dávku 20–30 mg/kg.

Závěrem přehledu informací o přípravku Haemocomplettan P je třeba ještě uvést nová doporučení odborných společností pro použití koncentrátu fibrinogenu při léčbě akutního krvácení, zejména při tzv. život ohrožujícím krvácení. K tomu dochází v porodnictví (zejména při atonii dělohy v třetí době porodní, méně při syndromu diseminované intravaskulární koagulace) nebo po rozsáhlém akutním traumatu (tzv. acute traumatic coagulopathy). V neposlední řadě nastává taková situace i při život ohrožujícím krvácení, k němuž došlo u nemocných léčených antikoagulancii, včetně situací při zástavě tohoto krvácení u nemocných léčených novými perorálními antikoagulancii. Všechna tato doporučení již dnes uvádějí použití vyšších dávek fibrinogenu, než jaké byly podávány dříve.

Dle posledního Evropského doporučeného postupu při závažném krvácení a traumatické koagulopatii z roku 2016 [7] se doporučuje podání fibrinogenu v dávce 3–4 g, je‑li u pacienta krvácejícího pro akutní trauma zjištěn při viskoelastickém vyšetření funkční deficit fibrinogenu nebo je‑li zjištěná koncentrace fibrinogenu nižší než 1,5–2,0 g/l. Tuto dávku lze dodat v 15–20 jednotkách kryoprecipitátu, kdy je každá získána od jednoho dárce, nebo jako 3–4 g koncentrátu fibrinogenu. Opakovaná substituce fibrinogenu by pak měla být opět volena podle výsledků viskoelastického vyšetření nebo podle stanovení koncentrace fibrinogenu koagulační metodou.

Podobnou výši substituce fibrinogenu v dávce nejméně 3 g uvádějí v České republice platná konsenzuální doporučení pro další závažná krvácení, jako je Doporučený postup „Život ohrožující krvácení“ (2011) a Doporučený postup „Peripartální život ohrožující krvácení“ – mezioborové konsenzuální stanovisko 2011, vypracovaná odborníky České společnosti anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny České lékařské společnosti J. E. Purkyně (ČLS JEP), České hematologické společnosti ČLS JEP, České společnosti pro trombózu a hemostázu ČLS JEP a Společnosti pro transfuzní lékařství ČLS JEP a dalších [8, 9]. Nakonec, při život ohrožujícím krvácení u nemocných, kteří užívají nová perorální antikoagulancia, je nyní Českou společností pro trombózu a hemostázu ČLS JEP doporučena kromě další léčby, včetně antidota dabigatranu idarucizumabu, i substituce fibrinogenu v dávce 3 g, pokud koncentrace fibrinogenu při ztrátě krve klesne pod 50 % [10].

Závěr

Koncentrovaná forma lidského fibrinogenu v přípravku Haemocomplettan P umožňuje rychlou a účinnou substituci ve vyžadované dávce 3–4 g intravenózně při léčbě celé řady závažných krvácivých stavů, s nimiž se můžeme setkat v klinické praxi. Profylaktické využití má Haemocomplettan P také při všech situacích, kdy je krvácením ohrožen nemocný s hereditárním nedostatkem či s dysfunkcí fibrinogenu.

Podpořeno projektem (Ministerstva zdravotnictví ČR) MZ ČR – RVO‑VFN64165.

Konflikt zájmů
Haemocomplettan P je přípravek vyráběný firmou CSL Behring GmbH, Marburg, SRN. Autor nemá s touto firmou žádný konflikt zájmů.