Mikronizovaný diosmin versus mikronizovaná flavonoidní frakce – zaměnitelnost přípravků a úhrada z veřejného zdravotního pojištění

Flavonoidy představují zavedenou součást léčby chronické žilní nedostatečnosti. Ovlivňují zánětlivé pochody, zapojují se do obranných a reparačních dějů a dominantním klinickým účinkem je pozitivní vliv na intersticiální děje a stabilizace žilní stěny. Jejich terapeutická účinnost v léčbě chronické žilní nedostatečnosti je podložena mnoha daty a lze ji považovat za prokázanou.

Flavonoidy představují zavedenou součást léčby chronické žilní nedostatečnosti. Ovlivňují zánětlivé pochody, zapojují se do obranných a reparačních dějů a dominantním klinickým účinkem je pozitivní vliv na intersticiální děje a stabilizace žilní stěny. Jejich terapeutická účinnost v léčbě chronické žilní nedostatečnosti je podložena mnoha daty a lze ji považovat za prokázanou.

Flavonoidy jsou organické sloučeniny rostlinného původu. Nejčastěji uváděnou látkou je diosmin, jakkoliv je předpokládán přínos i dalších flavonoidů. Validní klinické studie byly prováděny vždy se směsí flavonoidů v rámci mikronizované flavonoidní frakce. Výsledky doložily jejich efekt na ústup subjektivních příznaků, zlepšení kvality života a urychlení hojení defektů [1]. Zásadní pro účinnost je mikronizace, která je potřebná pro optimální vstřebatelnost z gastrointestinálního traktu. Dle doporučených postupů pro léčbu žilní insuficience [2] je uvedena nejvyšší síla důkazů právě pro mikronizovanou flavonoidní frakci (1B). Nemikronizovaný nebo syntetický diosmin je zde také uveden, ale pouze s důkazy síly 2C.

V Souhrnu údajů o přípravku (SPC) Diozen je uvedeno, že obsahuje mikronizovaný diosmin [3], což může vyvolávat dojem, že jde o monokomponentní látku. Evropský lékopis nicméně definuje diosmin jako směs flavonoidů [4]. Obsah diosminu musí být minimálně 91,5 % a také další obsažené flavonoidy mají uvedeny své limity. Jedná se o tzv. povolené nečistoty, jejichž limity jsou v příslušném článku jasně definovány. Patří sem například hesperidin (4,0 %), isorhoifolin (3,0 %), linarin (3,0 %) a diosmetin (2,0 %). Celkové množství těchto nečistot nesmí přesáhnout obsah 8,5 %.

Společnost Zentiva si koncem roku nechala vypracovat laboratorní analýzu přípravku Diozen v laboratoři Quinta certifikované Státním ústavem pro kontrolu léčiv (SÚKL) [1]. Analýza vzorků tablet doložila, že léčivý přípravek Diozen není monokomponentní, ale obsahuje flavonoidní směs, která je kvantitativně v souladu se zmiňovaným Evropským lékopisem. Dle analýzy: procentuální zastoupení diosminu 91,6–92,4 %, hesperidinu 1,6–1,88 %, isorhoifolinu 2,06–2,88 %, linarinu 1,93–1,95 % a diosmetinu 1,64–1,89 % [1]. Složení přípravku Diozen odpovídá definici diosminu dle Evropského lékopisu, a z tohoto důvodu nejsou flavonoidy hesperidin, isorhoifolin, linarin a diosmetin jmenovitě uvedeny v SPC, ačkoliv jsou přítomny.

Přípravek Diozen obsahuje nejen diosmin, ale směs flavonoidů, která vzhledem k přírodnímu původu prochází purifikací a následně mikronizací, lze ji proto považovat za mikronizovanou purifikovanou flavonoidní směs. Analýza tedy rovněž potvrdila, že přípravek splňuje definici doporučeného venotonika pro léčbu chronické žilní insuficience.

V souvislosti s touto problematikou byla v loňském roce řešena zaměnitelnost přípravků s obsahem mikronizovaného diosminu, resp. mikronizované purifikované flavonoidní frakce [5] a v návaznosti také úhrada z veřejného zdravotního pojištění.

Zaměnitelnost přípravků

Dle dostupných informací byly přípravky s obsahem mikronizovaného diosminu registrovány postupem tzv. literární žádosti (well established use, WEU). Absence vlastních dat o účinnosti a bezpečnosti je v případě literární žádosti v souladu s platnou legislativou (§ 27 vyhlášky č. 228/2008 Sb., o registraci léčivých přípravků). Účinná látka je považována za „well established“, pokud má v Evropské unii zavedeno léčebné použití při doložené účinnosti a bezpečnosti alespoň po dobu 10 let. Použité literární reference by měly být relevantní k dané lékové formě, požadované indikaci, cílové populaci a dávkovacímu režimu.

K registraci přípravků s obsahem mikronizovaného diosminu byla použita data k léčivému přípravku Detralex a dalším léčivým přípravkům, které obsahují mikronizovanou purifikovanou flavonoidní frakci, a na základě těchto údajů byly dovozeny účinnost a bezpečnost [5]. Oba přípravky obsahují semisyntetický diosmin, pro který je výchozí surovinou hesperidin získávaný z přírodních zdrojů. Nebyly shromážděny žádné důkazy, které by rozporovaly extrapolování výsledků klinické evidence pro mikronizovanou purifikovanou flavonoidní frakci na mikronizovaný diosmin.

Relevance klinických dat přípravků s mikronizovanou pufirikovanou flavonoidní frakcí a jejich použití k registraci přípravků s mikronizovaným diosminem byly odůvodněny a v registračním procesu uznány. Z tohoto důvodu se má za to, že přípravky jsou v zásadě terapeuticky zaměnitelné. Zákon č. 48/1997 Sb. definuje terapeutickou zaměnitelnost v § 39c jako obdobnou nebo blízkou účinnost a bezpečnost a obdobné klinické využití. Pokud byl léčivý přípravek registrován s využitím dat přípravků s obsahem mikronizované purifikované flavonoidní frakce, má se za to, že by s ním měl být terapeuticky zaměnitelný.

Obdobně by tomu mělo být v případě stanovení úhrady z veřejného zdravotního pojištění. Odkazované Rozhodnutí poukazuje na to, že prokázání terapeutické účinnosti, které je podkladem pro stanovení úhrady z veřejného zdravotního pojištění, bylo tedy primárně provedeno v řízení o jeho registraci.

Stanovení úhrady pro mikronizovaný diosmin

Podle § 39b zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění, platí, že při stanovení výše a podmínek úhrady se u léčivého přípravku nebo potraviny pro zvláštní lékařské účely posuzuje jejich terapeutická účinnost a bezpečnost. Úhrada není přiznána v případě, že není dostatečně doložena. Jak je výše uvedeno, v rámci literární registrace byla využita data o účinnosti a bezpečnosti přípravků obsahujících mikronizovanou purifikovanou flavonoidní frakci (Detralex). Pokud má odkazovaný přípravek pravomocně stanovenou úhradu z veřejného zdravotního pojištění, prokázal terapeutickou účinnost, kterou požaduje § 15 zákona č. 48/1997 Sb. pro přiznání výše a podmínky úhrady. Není důvod, aby úhrada nebyla přiznána dalším terapeuticky zaměnitelným léčivým přípravkům, které obsahují stejnou léčivou látku [5].

Nejedná se o generika v pravém smyslu slova. Přípravkům byla dle klasifikace Světové zdravotnické organizace přidělena odlišná ATC skupina. Přípravek Detralex je zařazen v ATC skupině C05CA53 (Bioflavonoidy, diosmin kombinace), zatímco přípravek Diozen se nachází v ATC skupině C5CA03 (Bioflavonoidy, diosmin). Dle aktuálního rozhodnutí [6] se jedná o skupinu v zásadě terapeuticky zaměnitelných léčivých přípravků s obsahem léčivých látek používaných u chronické žilní nemoci (bioflavonoidy). Do předmětné skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných léčivých přípravků patří léčivé přípravky s obsahem léčivé látky diosmin (C05CA03), fixní kombinace léčivých látek diosmin a hespe­ridin (C05CA53) a fixní kombinace léčivých látek Rusci extractum siccum, hesperidin methylchalkon a kyselina askorbová (C05CA51) [7].

Státní ústav pro kontrolu léčiv považuje v návaznosti na výše uvedené terapeutickou účinnost i nákladovou efektivitu za prokázané a výše a podmínky úhrady byly na základě těchto skutečností stanoveny přípravkům shodně [6].

Redakčně zpracovala PharmDr. Kateřina Viktorová