Kam směřují léčba a screening karcinomu plic
dovolte mi věnovat tento úvodník
jedné ze závažných onkologických diagnóz, na kterou
je zaměřeno rovněž několik článků onkologického bloku
aktuálního čísla časopisu Remedia.
Karcinom plic je popisován jako velmi tiché onemocnění. Jeho vývoj je obvykle provázen nenápadnými příznaky, a je li diagnostikován pro příznaky závažné, je to většinou až v době pokročilého či metastazujícího onemocnění. V běžné populaci je takto diagnostikováno více než 80 % nových případů. Pacienti, u nichž je karcinom plic zachycen v časných stadiích, jsou spíše výjimkami. Tito nemocní jsou navíc většinou vyšetřováni z jiných důvodů, než je podezření na zhoubný nádor průdušek či plic. V zemích, kde již funguje screening, tedy programy pro časnou diagnostiku plicních nádorů, se daří změnit tento poměr ve prospěch časných, tedy převážně již radikálně léčitelných stadií plicních karcinomů. Studie NLST a NELSON dokládají záchyt časných stadií nemoci u 63 %, resp. 59 % populace podstupující screening.
Karcinom plic zůstává nadále velmi závažným tématem medicíny i lidské společnosti celosvětově. V roce 2020 bylo toto onemocnění diagnostikováno u 2,2 milionu pacientů celosvětové populace a 1,8 milionu osob na toto onemocnění zemřelo. Pravděpodobnost rozvoje tohoto nádoru u muže je aktuálně 1 : 15 a u ženy 1 : 17 bez ohledu na kuřácký status. U kuřáků obou pohlaví je tato pravděpodobnost vyšší. Kouření cigaret je zodpovědné za více než 80 % případů karcinomu plic. Více než jedna čtvrtina všech onemocnění se objeví do 60 let věku postižených. Analýzy americké a čínské populace dokládají pokles incidence karcinomu plic v důsledku zanechání kouření. Nicméně v obou těchto zemích stoupá výskyt uvedené nemoci ve skupině mladých žen ve věku do 45 let – nekuřaček. K rizikovým faktorům, které jsou pravděpodobnou příčinou tohoto jevu, patří pasivní kouření, expozice radonu, azbestu, znečištěnému životnímu prostředí, genetické predispozice a interakce rizikových faktorů s hormony. Publikace Mount Sinai Medical Center dokládá, že více než 90 % těchto nemocných mladých nekuřaček trpí karcinomy, které obsahují tzv. řídicí mutace, a většina těchto nemocných může být účinně léčena biologicky cílenou terapií. Je tedy zřejmé, že karcinomy plic kuřáků a nekuřáků představují dvě různé skupiny onemocnění, z nichž každá je značně heterogenní podle morfologie, mutační nálože a řídicích genetických změn.
Situaci dále komplikuje také skutečnost, že v populacích existují i skupiny bývalých či mírných kuřáků, u nichž mohou být přítomny jak cílenou léčbou ovlivnitelné řídicí mutace, tak i genetické změny a genetická nestabilita související s kouřením, které mohou znamenat rychlý vznik rezistence nádorů k původní cílené terapii. Vyšetření nádorové tkáně metodou sekvenace nové generace se tak stává nezbytnou součástí diagnostiky a klíčem k cílené léčbě, podobně jako vyšetřování exprese ligandu receptoru programované buněčné smrti 1 (PD L1) je stále využíváno jako rutinní součást algoritmů léčby imunoonkologické.
Využití biologicky cílené léčby u nádorů řízených onkogenními genetickými změnami a rovněž podávání přípravků imunoonkologické léčby (např. nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab) znamenalo zlepšení výsledků terapie u pokročilého metastatického nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) nejprve ve druhé a v následných léčebných liniích. Postupně se tato terapie spolu s využitím dalších přípravků (ipilimumab, cemiplimab) dostává k nemocným jako léčebná modalita v první linii systémové léčby, durvalumab pak jako adjuvantní léčba po konkomitantní chemoradioterapii. Biologicky cílená terapie se uplatňuje převážně u mladých nemocných, nekuřáků či kuřáků bývalých nebo mírných. Nejčastěji se jedná o pacienty s karcinomy řízenými mutacemi genů EGFR, ALK či ROS1, nicméně existuje již celá řada dalších genetických změn, které mohou představovat terče pro tento typ léčby. Biologicky cílené terapie u karcinomů řízených mutacemi genů EGFR či translokacemi genů ALK a ROS1 přinesly násobné zvýšení frekvence léčebných odpovědí i prodloužení celkového přežití nemocných v porovnání s kombinovanou chemoterapií. Dosažené publikované výsledky se však týkají pacientů s pokročilým metastatickým NSCLC.
Podobně průlomový význam pro léčbu pokročilého metastatického NSCLC bez řídicích genetických změn, na něž je možné cílit léčbu, tedy převážně karcinomů plic kuřáků v léčbě první linie, mají studie KEYNOTE 24, 407 a 189, které prokázaly účinnost imunoonkologické terapie, případně její kombinace s chemoterapií u nemocných se skvamózními i neskvamózními nádory. Prospěch z léčby byl prokázán rovněž u pacientů s metastázami do jater a do mozku. Patří sem i studie IMpower 150 s využitím kombinace chemoterapie, atezolizumabu a bevacizumabu, v níž byl potvrzen přínos terapie u nemocných dříve léčených pro EGFR/ALK řízené karcinomy plic. Kombinace chemoterapie s nivolumabem a s ipilimumabem – studie CheckMate 9LA - prokázala významný přínos této léčby v porovnání se standardní chemoterapií bez ohledu na skóre pozitivity nádorových buněk (TPS) PD L1 nádorové tkáně.
Na rozdíl od pokročilých stadií nádorových onemocnění, kde je prospěch z imunoonkologické i biologicky cílené léčby přesvědčivě doložen a tato léčba patří k zavedeným terapeutickým postupům, je u nádorů časných stadií v současnosti reálná situace jiná. Časná i lokálně pokročilá stadia NSCLC, kde jako základní metoda přichází v úvahu léčba chirurgická s případnou adjuvantní chemoterapií, mají v horizontu let neměnné výsledky. Podobně je tomu i u chemoterapie podávané u časných stadií NSCLC v neoadjuvantním - předoperačním – režimu. Obecně platí, že přežití nemocných operovaných pro NSCLC je významně horší, než je tomu u nemocných operovaných pro časná stadia karcinomů prsu, kolon či prostaty. Přínos dosavadní adjuvantní chemoterapie u NSCLC v porovnání s délkou života pacientů bez adjuvantní chemoterapie činí pro ukazatel dosažení pětiletého přežití přibližně 5,4 %. Prognóza nemocných s lokálním, regionálním či systémovým pooperačním relapsem bývá velmi nepříznivá. I když je radikální chirurgická léčba základem terapie NSCLC v časných stadiích, je zde očividná potřeba zlepšit časnou systémovou kontrolu těchto onemocnění.
V roce 2020 byl americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) schválen jako adjuvantní léčba radikálně resekovaných NSCLC s řídicí mutací EGFR osimertinib, o necelý rok později byl v této indikaci schválen atezolizumab. Zlepšení výsledků přežití pacientů s NSCLC po operaci prokázaly i studie s použitím adjuvantně podávaného pembrolizumabu - PEARLS/KEYNOTE 091. Sledování doložila významné zlepšení pro ukazatel přežití bez nemoci (DFS), data k hodnocení celkového přežití ještě nejsou zralá. Alternativou chirurgické léčby u lokálně pokročilých NSCLC je konkomitantní chemoradioterapie. Pozitivní přínos, který je již využíván v praxi, prokázala studie PACIFIC s adjuvantním podáváním durvalumabu. Řada dalších studií zaměřených na využití kombinací chemoterapie s radioterapií a s imunoonkologickou léčbou v současné době probíhá. Aktuálně se objevují první výsledky studií zaměřených na imunoonkologickou léčbu podávanou jako indukční (neoadjuvantní) léčba v časných stadiích onemocnění před plánovaným chirurgickým výkonem. Neoadjuvantní léčba – chemoterapie v kombinaci s nivolumabem – vedla ve studii CheckMate 816 k významně vyšší frekvenci kompletních remisí nemoci, ke snížení objemu resekované plicní tkáně i k prodloužení času do progrese onemocnění.
Závěrem je možné konstatovat, že v poslední době dochází k významným pokrokům v účinnosti léčebných postupů u NSCLC především v pokročilých stadiích a jsou zde již i schváleny a využívány postupy a přípravky v léčbě adjuvantní. Jako nadějné se jeví také studie zaměřené na kombinace radioterapie (včetně extrakraniální stereotaktické radioterapie) s léčbou imunoonkologickou, jakož i adjuvantní chemoterapie kombinovaná s nivolumabem. Rok 2021 byl rokem, kdy vstoupila v platnost nová klasifikace nádorů plic dle Světové zdravotnické organizace (WHO). Ve svých důsledcích nepochybně přinese další rozšíření našich diagnostických obzorů v oblasti precizace diagnostiky a věřme, že i další zlepšování výsledků terapie této mimořádně heterogenní skupiny nádorových onemocnění.
V České republice je rok 2022 prvním rokem, kdy byl zahájen program časného záchytu karcinomu plic. Tento program je zaměřen na část populace dlouholetých kuřáků a jako takový může pomoci zlepšit vyhlídky mnoha pacientů. Vývoj v některých asijských zemích však míří ještě dál, objevují se již i pozitivní zkušenosti se screeningovým programem cíleným na nekuřáky. K rizikovým faktorům, které představují vstupní kritéria takového programu, patří pozitivní rodinná anamnéza karcinomu plic, plicní nemoci jako tuberkulóza či chronická obstrukční plicní nemoc, pasivní kouření a v neposlední řadě i tzv. skóre indexu vaření, které zahrnuje počet let strávených vařením, zvláště pak vařením bez digestoře, při němž jsou osoby vystaveny vdechování karcinogenních látek. Například tchajwanská studie TALENT odhalila prostřednictvím screeningu karcinom plic u 2,6 % osob ze vzorku 12 011 sledovaných, přičemž časná stadia nemoci byla doložena u 96,5 % diagnostikovaných pacientů. Sledování tak potvrdilo význam screeningu zaměřeného na predefinovanou populaci nekuřáků.