Studie ACCORD

Studie ACCORD
aneb Jak dál ve farmakologické léčbě hyperglykémie

Zatímco o významu léčby hypertenze a dyslipidémie z hlediska redukce kardiovaskulárního (KV) rizika není pochyb, význam léčby hyperglykémie je stále předmětem diskusí. V epidemiologických hodnoceních je hyperglykémie, a to zejména postprandiální, jasným nezávislým rizikovým faktorem KV mortality a morbidity [1, 2]. Kardiovaskulární riziko se extrémně zvyšuje, pokud jsou splněna kritéria pro stanovení diagnózy diabetes mellitus (DM), který s sebou navíc přináší rizika mikrovaskulárních komplikací (diabetická nefropatie, retinopatie a neuropatie). Pro glykémii nebyla v epidemiologických studiích nalezena prahová hodnota, každé snížení glykémie a HbA_1c je provázeno další redukcí KV rizika, nezávisle na použitém léčebném prostředku a nezávisle na pokročilosti komplikace. Dosud ukončené intervenční studie u diabetiků však nevyznívají zcela jednoznačně (PROACTIVE, UKPDS) a redukce KV rizika se pohybuje na hranici významnosti [3, 4].
V poslední době vyvolalo velkou pozornost předčasné ukončení studie ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), resp. větve, v níž byla léčba hyperglykémie vedena s cílem dosáhnout zcela normálních hodnot glykovaného hemoglobinu (HbA_1c), a nemocní byli z bezpečnostních důvodů pro zbývající část sledování převedeni na konvenční režim. V tisku se objevily titulky typu „Čím méně, tím lépe zřejmě u cukru neplatí“ či „Hyperglykémie neškodí“. Neuvážená interpretace výsledků studie ACCORD by mohla znamenat závažné poškození nemocných s diabetem.

ACCORD je čtyřletá randomizovaná studie, která sleduje vliv tří léčebných intervencí na KV mortalitu a morbiditu u vysoce rizikových nemocných s diabetem 2. typu [5, 6]. Konkrétně testuje:

• vliv intenzivní vs. konvenční léčby hyperglykémie,
• efekt léčby statiny vs. kombinované léčby statinem a fibrátem,
• efekt intenzivní kontroly krevního tlaku (STK < 120 mm Hg) vs. méně intenzivní léčby krevního tlaku (STK < 140 mm Hg).

Do studie bylo zařazeno 10 251 osob. Zařazeni byli vysoce rizikoví nemocní s DM 2. typu s průměrnou dobou trvání diabetu 10 let, s neuspokojivou kompenzací (průměrné vstupní hodnoty HbA_1c 8 %), kteří měli KV příhodu v anamnéze nebo u nichž byly kromě cukrovky zaznamenány minimálně dva další rizikové faktory (hypertenze, dyslipidémie, obezita, kouření). V léčbě hyperglykémie mohla být v obou skupinách použita všechna dostupná farmaka včetně inzulinu. Skupiny se lišily v cílových ukazatelích HbA_1c; jeho hodnota se v intenzivně léčené skupině pohybovala v pásmu normy – < 6,0 % (odpovídá hodnotám < 4,5 % dle IFCC platných v České republice) a v konvenčně léčené skupině < 7,5 % (< 5,5 % dle IFCC).
Během sledování došlo k poklesu HbA_1c v obou skupinách. V intenzivně léčené skupině dosáhlo HbA_1c < 6,5 % více než 50 % osob, ve skupině léčené konvenčně se docílilo HbA_1c < 7,5 % také u 50 % osob. Během průměrně čtyřletého sledování zemřelo v intenzivně léčené skupině 257 osob, zatímco v konvenčně léčené skupině 203 osob. Tento rozdíl (54 osob) mezi skupinami představuje v průměru 3 úmrtí na 1000 osob za jeden rok. Jinak vyjádřeno, v intenzivně léčené skupině bylo zaznamenáno o 20 % vyšší riziko úmrtí. Předběžné analýzy neprokázaly vztah úmrtí k frekvenci hypoglykémií ani ke způsobu farmakoterapie, která byla ve studii zvolena (metformin, glitazony – primárně rosiglitazon, inzulin, deriváty sulfonylurey, exenatid a akarbóza). National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) v USA rozhodl, že studie bude dokončena, ale vzhledem ke zvýšenému riziku úmrtí ve skupině intenzivní léčby hyperglykémie byly změněny cílové hodnoty HbA_1c na 7–7,9 % a zařazené osoby dokončí sledování v konvenčním režimu.

Přestože jde zatím o předběžné hodnocení, bude patrně potvrzeno, že intenzivní multifaktoriální intervence při onemocnění diabetem mellitem je z hlediska KV rizika přínosná, stejně jako to dokládá například studie STENO2. Pro uvedené tvrzení svědčí velmi nízký výskyt úmrtí během celého sledování (257 vs. 203 úmrtí). Relativní riziko úmrtí bylo v obou větvích velmi nízké – 1,4 vs. 1,1 % – v kontrastu s údaji, které běžně udávají epidemiologické studie a jež se u obdobně rizikových skupin diabetiků pohybují kolem 5 %. Z hlediska posuzování izolovaného vlivu léčby hyperglykémie může být důležité, že při hodnocení kombinovaného endpointu, který kromě úmrtí zahrnoval také nefatální infarkty myokardu a centrální mozkové příhody, jsou výsledky opačné a intenzivní léčba hyperglykémie REDUKUJE riziko o 10 %.

V diskusi týkající se hyperglykémie a KV rizika je třeba řešit následující otázky:

• KDY intervenovat (u jakých cílových skupin nemocných a ve kterých fázích pokročilosti komplikací)?
• JAK INTENZIVNĚ léčit (jakých cílových hodnot HbA_1c dosáhnout)?
• JAK RYCHLE dosáhnout cílových hodnot?
• KTERÁ LÉČIVA podávat?

Jaké odpovědi přinesla studie ACCORD?

1.KDY intervenovat

 Jaká byla cílová skupina nemocných? ACCORD a její výsledky jsou platné pro populaci velmi rizikových diabetiků 2. typu (po KV příhodě v anamnéze nebo s dalšími dvěma rizikovými faktory) s delším trváním onemocnění diabetem, kteří nejsou dlouhodobě dobře kompenzováni (HbA_1c > 8 %); tyto závěry nelze vztahovat na diabetiky 2. typu s nižším rizikem a kratším trváním onemocnění ani na pacienty s diabetem 1. typu.

2. JAK INTENZIVNĚ léčit

Jaké výše by měly dosahovat cílové hodnoty HbA_1c u diabetiků? Přestože nebyl nalezen vztah úmrtí k výskytu hypoglykémií, je nasnadě, že výskyt hypoglykémií v intenzivně léčené větvi, kde dosáhlo 50 % pacientů hodnoty HbA_1c nižší než 6,4 %, musel být vyšší. Z ostatních klinických studií víme, že průměrně pouze 35 % pacientů dosáhne cílových hodnot HbA_1c < 7 % (< 5,3 % IFCC platné v ČR). Opakovaně bylo doloženo, že výskyt hypoglykémií se prudce zvyšuje při poklesu HbA_1c pod hodnoty 6,5 %. V intenzivně léčené větvi musel být hojnější výskyt nejen těžké hypoglykémie, jak autoři udávají, ale i hypoglykémií asymptomatických. Přitom je hypoglykémie významným rizikovým faktorem právě kardiovaskulárních příhod, tím spíš, že ve studii ACCORD šlo o nemocné s delším průběhem onemocnění diabetem, neuspokojivě kompenzované, a tudíž pravděpodobně s přítomností autonomní neuropatie.
V klinické praxi neznamená ACCORD změnu léčebné strategie, protože většina nemocných, u nichž je třeba zvolit farmakologickou léčbu, zdaleka nedosahuje hodnot HbA_1c 5,3 % dle IFCC, či dokonce nižších než 4,5 % dle IFCC. Snažit se o snížení hladin HbA_1c bychom měli i nadále, protože z hlediska snížení rizika mikrovaskulárních komplikací není o významu léčby hyperglykémie pochyb [3, 7].

Pozn.: Ve studii ACCORD jsou hodnoty HbA_1c uváděny v jednotkách DCCT! To znamená, že hodnota 7,0 % odpovídá 5,3 % podle IFCC platných v ČR a hodnota 6,0 % odpovídá 4,5 % podle IFCC.

3. JAK RYCHLE dosáhnout cílových hodnot

Ve studii ACCORD byla léčba hyperglykémie vedena agresivně i z hlediska doby dosažení cílové kompenzace (do 2 měsíců od zahájení intervence). Z běžné klinické praxe víme, že snaha o rychlou kompenzaci diabetu u nemocného, který měl dlouhodobě vysoké hodnoty HbA_1c, může být spojena s řadou rizik, například se subjektivními obtížemi a aktivací sympatiku v souvislosti s domnělými hypoglykémiemi či s paradoxním zhoršením projevů diabetické retinopatie (early worsening syndrome).

4. KTERÁ LÉČIVA podávat

 V léčbě hyperglykémie byla ve studii ACCORD v obou skupinách použita všechna dostupná léčiva včetně inzulinu (metformin, glitazony – primárně rosiglitazon, inzulin, deriváty sulfonylurey, exenatid) a předběžné analýzy neprokázaly vztah úmrtí ke způsobu farmakoterapie, nicméně množství a kombinace léčiv byla v intenzivně léčené skupině velmi pravděpodobně vyšší a definitivní analýzy mohou přinést odlišné výsledky.
Studie ACCORD se uskutečnila v USA a Kanadě. Volba léčebných prostředků probíhala na základě standardních doporučení pro léčbu hyperglykémie, podle nichž je v současné době lékem první volby metformin [8]. Volba farmak nevychází z přesvědčivých kontrolovaných studií, které by jasně prokázaly výhodnost určitých hypoglykemizujících prostředků z hlediska prevence KV příhod. Určité výhody byly doloženy pro metformin v léčbě obézních diabetiků [7], dále pro akarbózu u osob s poruchou glukózové homeostázy [9] a pro pioglitazon v léčbě osob s vysokým kardiovaskulárním rizikem (osoby s diabetem a metabolickým syndromem či osoby s diabetem a KV příhodou v anamnéze) [4].
Výsledky studie ACCORD proto mohou znamenat, že pro léčbu hyperglykémie nemáme dostatečně bezpečná léčiva.
V Evropě byla v současné době ukončena podobná multicentrická randomizovaná studie ADVANCE, která byla předběžně analyzována a na rozdíl od studie ACCORD nepotvrdila zvýšení KV mortality ve větvi s intenzivní léčbou hyperglykémie. Intenzivně léčená skupina dosáhla HbA_1c v průměru 6,4 % (vs. 6,5 % ve studii ACCORD) a konvenčně léčená skupina vykazovala HbA_1c 7,0 % (vs. 7,5 % ve studii ACCORD). Zařazeno bylo 11 140 pacientů s diabetem 2. typu, jejichž charakteristika byla velmi podobná jako ve studii ACCORD. V obou studiích měla asi jedna třetina osob v anamnéze KV příhodu, ve studii ADVANCE byl průměrný věk o něco vyšší (66 vs. 62 let ve studii ACCORD), trvání diabetu kratší (8 vs. 10 let ve studii ACCORD). Nemocní ve studii ADVANCE měli na počátku sledování o něco nižší HbA_1c a naopak vyšší krevní tlak než nemocní ve studii ACCORD. Hlavní rozdíl mezi oběma studiemi je však ve volbě farmakoterapie. Ve studii ADVANCE byl jako lék první volby použit derivát sulfonylurey (gliklazid MR), k němuž mohla být libovolně přidávána další perorální antidiabetika. Pokud budou data definitivně potvrzena, mohli bychom se v léčbě diabetu mellitu 2. typu dočkat určité renesance derivátů sulfonylurey, které se v současné době doporučují jako léky druhé volby v kombinaci s metforminem a na jejichž relativní kardiovaskulární bezpečnost upozornila před dvěma lety studie ADOPT [10].