Atorvastatin x clopidogrel a repaglinid x gemfibrozil

Atorvastatin v současnosti patří mezi nejpoužívanější zástupce ze skupiny statinu, clopidogrel je protidestičkové léčivo, které inhibuje agregaci trombocytu blokádou receptoru pro ADP. Clopidogrel je dnes široce používán v terapii akutních koronárních syndromu a při revaskularizačních výkonech. Protože také indikace statinu se na základě nedávných studií rozšiřují i na pacienty s akutními koronárními syndromy, je souběžné užívání obou léčiv mnohem častější než dříve. Nedávno se objevily studie naznačující, že tzv. lipofilní statiny, které jsou metabolizovány cestou cytochromu P-450 CYP 3A4 (atorvastatin, lovastatin, simvastatin), a zejména pak atorvastatin, mohou v kombinaci s clopidogrelem snižovat jeho antiagregační účinek cestou inhibice CYP 3A4. Clopidogrel je totiž podáván v neaktivní podobě a je aktivován především CYP 3A4 [1].

Atorvastatin v současnosti patří mezi nejpoužívanější zástupce ze skupiny statinu, clopidogrel je protidestičkové léčivo, které inhibuje agregaci trombocytu blokádou receptoru pro ADP. Clopidogrel je dnes široce používán v terapii akutních koronárních syndromu a při revaskularizačních výkonech. Protože také indikace statinu se na základě nedávných studií rozšiřují i na pacienty s akutními koronárními syndromy, je souběžné užívání obou léčiv mnohem častější než dříve.

Nedávno se objevily studie naznačující, že tzv. lipofilní statiny, které jsou metabolizovány cestou cytochromu P-450 CYP 3A4 (atorvastatin, lovastatin, simvastatin), a zejména pak atorvastatin, mohou v kombinaci s clopidogrelem snižovat jeho antiagregační účinek cestou inhibice CYP 3A4. Clopidogrel je totiž podáván v neaktivní podobě a je aktivován především CYP 3A4 [1].

Lau a kol. sledovali protidestičkovou aktivitu clopidogrelu u 44 pacientu s implantací koronárního stentu. Atorvastatin, na rozdíl od pravastatinu, v závislosti na dávce snižoval protidestičkový účinek clopidogrelu. Podobný účinek měly známé inhibitory CYP 3A4 erythromycin a troleandomycin. Naopak induktor CYP 3A4 rifampicin antiagregační účinek clopidogrelu zvyšoval [2].

Podobně dopadla studie Neubauera a kol. (47 pacientu s angioplastikou), ve které atorvastatin a simvastatin snižovaly antiagregační účinek clopidogrelu, především v časné zahajovací fázi léčby (o 29,3 %), méně potom v udržovací fázi (o 16,6 %) [3].

Zmíněné interakci je možné se vyhnout použitím jiného statinu (pravastatinu, fluvastatinu) nebo časnější aplikací zahajovací dávky clopidogrelu či zvýšením této dávky. Nedávná studie ukázala, že použití 450 mg místo 300 mg clopidogrelu jako zahajovací dávky zkrátilo čas do nástupu maximálního účinku léku [4].

repaglinid x gemfibrozil

Repaglinid je krátkodobě pusobící perorální antidiabetikum strukturálně odlišné od derivátu sulfonylurey či biguanidu. Repaglinid snižuje hladinu

glukózy stimulací uvolňování inzulinu z B-buněk pankreatu, účinek závisí na přítomnosti funkčních B-buněk v ostruvcích pankreatu.

Vlastní mechanismus účinku spočívá v inhibici (uzavření) draslíkových ATP-dependentních kanálu v membráně B-buněk, která vede k depolarizaci membrány a otevření kalciových kanálu. Zvýšení vstupu kalcia do buňky vede ke zvýšení sekrece inzulinu. Repaglinid je určen k léčbě pacientu s diabetes mellitus 2. typu.

Repaglinid je biotransformován za účasti cytochromu P-450, izoenzymu 2C8 a 3A4 [1]. Možnost interakce s léčivy, která inhibují tyto izoenzymy, jako je  hypolipidemikum ze skupiny fibrátu gemfibrozil – inhibitor CYP 2C8 a imidazolové antimykotikum itraconazol – inhibitor CYP 3A4, sledovala studie Niemiho a kol. [2].

Do randomizované, překřížené, placebem kontrolované studie bylo zařazeno 12 zdravých dobrovolníku, kteří 2x denně po 3 dny dostávali bui 600 mg gemfibrozilu, 100 mg itraconazolu (první dávka 200 mg), nebo kombinaci gemfibrozilu s itraconazolem, nebo placebo. Třetí den jim byl přidán repaglinid v dávce 0,25 mg. Sledována byla plazmatická koncentrace repaglinidu a glykémie 7 hodin po podání a inzulinémie a hladina C-peptidu 3 hodiny po podání.

Ve skupině s gemfibrozilem došlo ke zvětšení plochy pod křivkou plazmatické koncentrace (AUC) repaglinidu 8,1krát (5,5–15,0krát; p <0,001) a k prodloužení jeho biologického poločasu eliminace (t1/2) z 1,3 na 3,7 hodiny (p <0,001). Ve skupině s itraconazolem se zvětšila AUC repaglinidu pouze 1,4krát (1,1–1,9krát; p <0,001), avšak ve skupině s kombinací všech tří léčiv to bylo 19,4krát (12,9–24,7krát) a došlo k prodloužení t1/2 na 6,1 hodiny (p <0,001). Plazmatická koncentrace repaglinidu byla zvýšena ve skupině gemfibrozilu 28,6krát, ve skupině gemfibrozil/itraconazol 70,4krát (p <0,001). V těchto skupinách došlo k podstatnému prodloužení a posílení hypoglykemizujícího účinku repaglinidu, proto autoři nedoporučují současné podávání repaglinidu a gemfibrozilu.

The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA) vydala stanovisko [3], ve kterém se uvádí, že na základě dokumentované interakce a rizika vzniku hypoglykémie je současné podání repaglinidu a gemfibrozilu kontraindikováno a pacienti, kteří tuto kombinaci užívají, by měli být převedeni na jinou léčbu.