Inovativní lékové formy pro těžce rozpustná léčiva

V současné farmakoterapii neustále přibývá léčivých látek, které jsou velmi těžce rozpustné ve vodě, což také často limituje i jejich systémovou absorpci po perorálním podání. Odhaduje se, že do této kategorie spadá až 40 % dnes běžně používaných léčiv. Tyto látky jsou však obvykle dobře rozpustné v tucích, přesněji v lipofilních rozpouštědlech. Doposud se jejich špatná rozpustnost ve vodě řešila především úpravou léčiva nebo lékové formy. Teprve nedávno se objevil nový trend využít dobrou rozpustnost léčiv v lipofilních rozpouštědlech, popřípadě použít přímo kapalná lipofilní léčiva. Lipofilní kapalina s eventuální přísadou tenzidů a kosolventů se pak rovnou plní nejčastěji do měkkých nebo tvrdých tobolek, vznikají tzv. samoemulgující systémy. Další možností je navázat léčivo v kapalné fázi na vysoce porézní sorbent za vzniku práškové směsi, kterou je možné lisovat do tablet nebo plnit do tvrdých tobolek – tzv. systémy kapalina v pevné fázi. Oba systémy představují směr, kterým se v současnosti začala ubírat řada výrobců. Oba systémy mají tu výhodu, že obsahují již rozpuštěné léčivo a tím zvyšují jeho vstřebávání, respektive biodostupnost. Přestože na trhu již existuje řada samoemulgujících systémů, systémy kapalina v pevné fázi jsou zatím ve stadiu klinického výzkumu.

Úvod

Rozpustnost léčiva ve vodě patří mezi nejdůležitější parametry ovlivňující dosažení jeho požadované koncentrace v systémové cirkulaci, která je schopna v organismu vyvolat zamýšlenou farmakologickou odpověď. Dle platného Českého lékopisu je z fyzikálně-chemického hlediska možné léčiva rozdělit na základě jejich rozpustnosti do sedmi skupin (tab. 1). Toto členění je však z farmakologického hlediska obvykle nedostačující, neboť zde není zohledněna terapeutická dávka léčiva. Jinými slovy, nezáleží na tom, jak je léčivo rozpustné ve vodě, ale zda se podaná dávka po jeho požití rozpustí. V případě některých látek je totiž možné získat farmakologickou odpověď již po podání velmi malého množství léčiva (např. hormony), zatímco u jiných (antibiotika apod.) je podání vyšší dávky nezbytné. Z toho vyplývá, že i malé množství špatně rozpustného léčiva se může v gastrointestinálním traktu (GIT) zcela rozpustit, zatímco vyšší množství relativně dobře rozpustné léčivé látky se zde naopak rozpustit nemusí [1].

Z tohoto důvodu byl v devadesátých letech minulého století navržen biofarmaceutický klasifikační systém (BCS), který rozděluje léčivé látky do čtyř tříd na základě jejich rozpustnosti ve vodném prostředí a na základě gastrointestinální prostupnosti – permea-
bility (obr. 1). Za vysoce rozpustná léčiva se v rámci BCS považují ta, jejichž nejvyšší dávka se rozpustí ve 250 ml vodného pufru obvykle v rozmezí pH 1–8, zatímco jako vysoce prostupné se označují látky, které mají u člověka míru absorpce z GIT nejméně 90 % z podané dávky [3]. Uvádí se, že až 40 % běžně používaných léčiv a až 70 % nově syntetizovaných látek vykazuje nízkou rozpustnost ve vodě a je možné je zařadit je do BCS třídy II (nízká rozpustnost, vysoká prostupnost) nebo IV (nízká rozpustnost, nízká prostupnost) [4]. Špatná rozpustnost je obvykle spjata s nízkou biologickou dostupností, proto léčivé látky řadící se do těchto dvou tříd způsobují řadu problémů během formulace pevných lékových forem určených pro systémovou absorpci léčiva. Zvyšování biologické dostupnosti látek špatně rozpustných ve vodě se tudíž stalo jedním z trendů moderní farmaceutické technologie a v odborné literatuře bylo popsáno několik postupů vedoucích ke zvýšení jejich rozpustnosti, respektive biologické dostupnosti. Mezi tyto metody je možné mimo jiné zařadit např. mikronizaci [5] (např. Novofem^® obsahující mikronizovaný 17β-estradiol), přípravu nanokrystalů [6] (např. Rapamune^® s obsahem sirolimu), formulaci pevných disperzí [7] (např. Prograf® obsahující takrolimus) nebo zapracování těžce rozpustného léčiva do pevné lékové formy v kapalné formě za pomoci samoemulgujících systémů či systémů kapalina v pevné fázi.

Samoemulgující systémy

Samoemulgující systémy (self-emulsifying drug delivery systems, SEDDS) se řadí mezi tzv. lipofilní formulace a jsou definovány jako izotropní směsi léčiva, olejů, povrchově aktivních látek a v některých případech také hydrofilních kosolventů a dalších emulgátorů. Jejich hlavním specifikem je schopnost tvořit po podání do gastrointestinálního traktu, respektive po mírném promísení s vodnou fází, jemné emulze (popř. mikroemulze nebo nanoemulze) olej ve vodě (o/v) [8]. Na základě velikosti kapek vnitřní fáze vzniklé emulze je možné samoemulgující formulace rozdělit na samoemulgující systémy (250 nm – 5 µm), samomikroemulgující systémy (100–250 nm) a samonanoemulgující systémy (< 100 nm) [9]. Díky velkému povrchu vzniklých kapének se léčivo snadněji uvolňuje do intestinálních tekutin, čímž dochází k jeho rychlejší absorpci do systémového oběhu, a tím i ke zvýšení jeho biologické dostupnosti, což je hlavní výhodou těchto formulací [10]. K dalším výhodám pak patří snížení vlivu potravy na rychlost a množství uvolněného léčiva, konstantní rychlost vstřebávání léčivé látky a případně i možnost formulace samoemulgujících lékových forem s řízeným uvolňováním [11].

Lipofilní formulace dělíme do čtyř skupin (tab. 2), které se liší zejména přítomností emulgátorů a kosolventů. Do první skupiny patří léky tvořené pouze oleji, nejčastěji ve formě acylglycerolů, s rozpuštěnými či přimísenými léčivy. Léčiva se zde do organismu uvolňují obvykle až po natrávení oleje trávicími enzymy. Do druhé skupiny se řadí oleje s obsahem lipofilních emulgátorů a léčiv. Emulgátory pak vedle procesu natrávení pomáhají i k uvolnění léčiva do trávicích šťáv. Třetí skupinu tvoří léky obsahující vedle emulgátou i hydrofilní kosolventy. Jejich výhodou je, že uvolňují léčiva bez natrávení.

Poslední a čtvrtou skupinou jsou léky neobsahující olej, ale pouze hydrofilní kosolvent s emulgátorem, kde je léčivo přítomno ve formě micelárního roztoku. Jejich nevýhodou je, že při styku s trávicími šťávami občas vytvářejí viskózní ložiska, která zabraňují rychlému vstřebávání [12].Samoemulgující formulace jsou obvykle připravovány jako kapaliny, které se následně plní do měkkých a tvrdých želatinových tobolek. Tato podoba SEDDS má však řadu nevýhod, jako jsou např. vyšší výrobní náklady, nízká stabilita, možné inkompatibility mezi složkami SEDDS a pomocnými látkami obalu a omezené možnosti podoby finální lékové formy [14]. Některé z těchto nevýhod mohou být odstraněny převedením SEDDS do pevné podoby (pevné samoemulgující systémy) pomocí extruze/sféronizace, vlhké granulace, sprejového sušení či techniky přípravy systémů kapalina v pevné fázi [15].

Příkladem samoemulgujících systémů dostupných na českém trhu mohou být Sandimmun^® (cyklosporin A), Vesanoid^® (tretinoin), Aptivus^® (tipranavir) a samomikroemulgující systém Sandimmun Neoral^® (cyklosporin A). V zahraničí jsou pak navíc dostupné přípravky Accutane^® (isotretinoin), Panimum Bioral^® (cyklosporin), Gengraf^® (cyklosporin A), Kaletra^® (kombinace lopinaviru a ritonaviru), Fortovase^® (sanquinavir) a Agenerase^® (amprenavir).

Systémy kapalina v pevné fázi

Systémy kapalina v pevné fázi, někdy také označované na základě jejich anglického názvu jako liquisolid systémy (LSS), jsou moderní formulace schopné zvyšovat biologickou dostupnost špatně rozpustných léčiv. Z historického hlediska se tyto systémy vyvinuly z tzv. práškových roztoků, které se získávaly inkorporací roztoku léčiva v netěkavém rozpouštědle do struktury inertního nosiče s velkým povrchem částic, jako je např. oxid křemičitý. Tyto přípravky však nebylo možné transformovat do jiné než práškové podoby, jelikož jejich vlastnosti neumožňovaly lisování do tablet. I přes snahu upravit lisovatelnost těchto systémů přidáním plniv zlepšujících stlačitelnost (např. mikrokrystalická celulosa) nebyly vlastnosti přípravků nikdy přizpůsobeny požadavkům farmaceutického průmyslu [16, 17].

LSS jsou tedy technologickým vylepšením práškových roztoků a hlavním principem jejich přípravy (obr. 2) je nasorbování léčiva v kapalné fázi (roztok, suspenze, emulze nebo výše zmíněný samoemulgující systém) na vysoce porézní nosič, který je následně obalen velmi jemným materiálem s vysokým povrchem částic (obalovací materiál), za vzniku suchého nepřilnavého prášku s vlastnostmi vhodnými pro další zpracování (plnění do tobolek, lisování do tablet apod.) [16].
Oproti běžně používanému zapracování kapalných léčiv do pevné lékové formy (příprava želatinových perel) mají LSS řadu výhod, mezi které lze zařadit: jednoduchost zpracování, nízké výrobní náklady, minimalizaci vlivu pH na rychlost uvolňování léčiva, zlepšení disolučního profilu, zvýšení biologické dostupnosti těžce rozpustných léčivých látek a možnost přípravy lékové formy s řízeným uvolňováním léčiv dobře rozpustných ve vodě [18].

Na zvyšování biologické dostupnosti léčiv formulovaných do podoby LSS se podílí několik mechanismů. Prvním z nich je přítomnost disperze léčiva na celém povrchu nosiče, díky čemuž se léčivo snadněji uvolní z lékové formy. Navíc je díky přítomnosti hydrofilního rozpouštědla, které je nezbytné pro převedení účinné látky do kapalné podoby, zvýšena smáčivost přípravku disolučním médiem. Avšak hlavním principem zvyšování biologické dostupnosti pomocí těchto systémů je přítomnost léčiva v kapalné podobě, jež se po podání do GIT již nemusí rozpouštět, a léčivo je tedy ihned dostupné pro absorpci do systémového oběhu [19].

V současné době se na českém ani zahraničním trhu nenachází žádný komerčně dostupný systém kapalina v pevné fázi. V odborné literatuře však byla popsána řada liquisolid systémů se zapracovaným kapalným léčivem (klofibrát [20]), roztokem nebo suspenzí špatně rozpustného léčiva ve vybraném hydrofilním rozpouštědle (atorvastatin [21], griseofulvin [22], karbamazepin [23], indometacin [24] apod.) či s kapalným samoemulgujícím systémem (cyklosporin A [25]). Navíc byly touto technikou připraveny i orálně dispergovatelné tablety s obsahem aceklofenaku [26] a tablety s řízeným uvolňováním léčiv dobře rozpustných ve vodě (propranolol [27], tramadol [28], theofylin [29] aj.).

Závěr

Zapracování špatně rozpustného léčiva v kapalné podobě do pevné lékové formy představuje nový přístup ke zvyšování biologické dostupnosti těchto látek. Samoemulgující systémy spolu se systémy kapalina v pevné fázi představují novou strategii při vývoji pevných perorálních lékových forem obsahujících špatně rozpustná léčiva. Díky jeho přítomnosti v již rozpuštěné podobě je v gastrointestinálním traktu vynechán nejvíce limitující krok absorpce do systémového oběhu, a to rozpouštění léčivé látky. Zatímco samoemulgující systémy je možné najít i mezi komerčně dostupnými přípravky, systémy kapalina v pevné fázi jsou v samotném počátku svého vývoje a očekává se od nich, že budou hrát důležitou roli při přípravě moderních pevných lékových forem.