Metabolické nežádoucí účinky atypických neuroleptik

Díky lepšímu profilu nežádoucích účinku a vyšší účinnosti ve srovnání s klasickými neuroleptiky (NL) jsou dnes tzv. atypická NL léky první volby při léčbě mnoha psychotických i nepsychotických onemocnění. Avšak četné zprávy o významném hmotnostním přírustku [1], triglyceridémii [6] či fatální hyperglykémii [9] stále nutí lékaře k obezřetnosti při jejich používání. Obezita, zvláště centrálního typu, dyslipidémie a diabetes mellitus mají významný vliv na celkový zdravotní stav a úmrtnost vzhledem k jejich závažným, především kardiovaskulárním komplikacím. Vedle těchto závažných komplikací přispívá k další sociální diskriminaci psychicky nemocných přibývání na hmotnosti a obezita; snižuje kvalitu života, zvyšuje riziko relapsu snížením spolupráce pacienta, a hyperglykémie rovněž zvyšuje dlouhodobé riziko vzniku ireverzibilní tardivní dyskineze.

Úvod

Díky lepšímu profilu nežádoucích účinku a vyšší účinnosti ve srovnání s klasickými neuroleptiky (NL) jsou dnes tzv. atypická NL léky první volby při léčbě mnoha psychotických i nepsychotických onemocnění. Avšak četné zprávy o významném hmotnostním přírustku [1], triglyceridémii [6] či fatální hyperglykémii [9] stále nutí lékaře k obezřetnosti při jejich používání. Obezita, zvláště centrálního typu, dyslipidémie a diabetes mellitus mají významný vliv na celkový zdravotní stav a úmrtnost vzhledem k jejich závažným, především kardiovaskulárním komplikacím. Vedle těchto závažných komplikací přispívá k další sociální diskriminaci psychicky nemocných přibývání na hmotnosti a obezita; snižuje kvalitu života, zvyšuje riziko relapsu snížením spolupráce pacienta, a hyperglykémie rovněž zvyšuje dlouhodobé riziko vzniku ireverzibilní tardivní dyskineze.

Zvyšování tělesné hmotnosti

Zvyšování tělesné hmotnosti je jedním z nejčastějších nežádoucích účinku objevujících se při užívání NL. Ačkoliv se tento nežádoucí účinek vyskytuje u téměř všech NL, byly zjištěny poměrně významné rozdíly mezi jednotlivými látkami. Asi v největší provedené studii bylo zjištěno toto riziko nejvyšší pro clozapin a olanzapin [1]. Nejvyšší hmotnostní přírustek nastává po užívání olanzapinu a clozapinu, zatímco při užívání ziprasidonu je tento přírustek srovnatelný s kontrolou (obr. 1). Poměrně bezpečný profil má i quetiapin (malý počet pacientu léčených quetiapinem však neposkytuje dostatek údaju potřebných k uvedení léčiva v obr. 1). Pruměrný přírustek na váze byl podle metaanalýzy zhruba 2 kg i po ročním užívání quetiapinu [12]. Přírustek na hmotnosti je vyšší po NL atypických než klasických, a toto zvýšení navíc nastává u populace, která již má vyšší riziko přibývání na váze. Mechanismus vzniku není plně objasněn, ale experimentální studie ukazují, že především centrálním mechanismem zvýšená chuť k jídlu je hlavním faktorem přispívajícím ke vzniku obezity [4]. O roli periferního výdeje energie nebylo zatím zveřejněno dostatek experimentálních údaju.

Porucha glukózové tolerance (diabetes mellitus, diabetická ketoacidóza, hyperglykémie)

Vznik diabetu po užívání NL je poměrně dobře zdokumentován v populační studii případu a kontrol [3]. V této studii bylo vyšetřeno celkem 19 637 pacientu s léčenou schizofrenií. 451 pacientu s diabetem bylo pak porovnáno s 2 696 kontrolami. Z tab. 1, která shrnuje výsledky této studie, je zřejmé, že jakákoliv terapie NL je spojena s vyšším rizikem vzniku diabetu. Je zde patrný i rozdíl mezi atypickými a klasickými NL.

Další poměrně velká populační studie ukazuje, že při užívání atypických NL je vyšší riziko vzniku diabetu než při užívání NL klasických. Této studie se účastnilo 38 632 pacientu, z nichž 15 984 (41,4 %) užívalo typická NL a 22 648 (58,6 %) užívalo NL atypická (clozapin, olanzapin, quetiapin, risperidon). Při shrnutí všech věkových skupin zde byl zhruba 9% rozdíl ve vzniku diabetu v neprospěch atypických NL, ještě vyšší výskyt byl pozorován pro věkové skupiny pacientu mladších 60 let. Při porovnání jednotlivých atypických NL se zdá, že užívání risperidonu není spojeno s tak velkým rizikem vzniku diabetu, avšak toto opět neplatí pro všechny věkové skupiny [11].

Při sledování kazuistik v literatuře bylo popsáno daleko více případu hyperglykémie a diabetu pro clozapin a olanzapin než pro quetiapin či risperidon. Rovněž vznik fatální diabetické ketoacidózy je daleko častěji popisován po olanzapinu (minimálně 25 případu úmrtí na ketoacidotické kóma). Smrt byla popsána např. po třítýdenním užívání olanzapinu (10–20 mg denně) s plazmatickými hladinami glukózy naměřenými post mortem 53 mmol/l, přičemž plazmatická hladina olanzapinu 45 ng/ml byla při horní hranici terapeutického rozmezí (4–55 ng/ml). Při analýze diabetické ketoacidózy po užívání olanzapinu či clozapinu nebyl zjištěn vliv věku, pohlaví, rasy či rodinné anamnézy [5–9]. Je zajímavé, že pruměrné přibývání na hmotnosti po užívání atypických NL nekoreluje s výskytem diabetu. Pozitivní korelace nastává až s velmi nadpruměrnými hmotnostními přírustky [13]. Většinou se hyperglykémie upraví během týdne po vysazení léčby. Podstatou vzniku hyperglykémie je spíše inzulinová rezistence než snížená produkce inzulinu pankreatem. Většinou při léčbě atypickými NL bývají zvýšené hladiny inzulinu, leptinu, cholesterolu a triacylglyceridu. Zvýšené hladiny inzulinu jsou tak pravděpodobně až sekundární odpovědí na inzulinovou rezistenci a produkce leptinu je výsledkem stimulace adipocytu inzulinem [7].

V publikované metaanalýze jednotlivých studií i kazuistik se zdá, že určitá NL jsou spojena s vyšším rizikem vzniku diabetu (olanzapin, clozapin), ale v některých případech je toto riziko vyšší i např. po risperidonu [2]. Je tedy nutno zduraznit, že skutečná incidence hyperglykémie zpusobená atypickými NL zatím není známa a bude třeba provést další velké populační studie ke stanovení skutečného rizika i dalších možných rizikových faktoru jejího vzniku [10]. Stejně jako v obecné populaci jsou nejduležitějšími rizikovými faktory věk nad 45 let, hypertenze, dyslipidémie, gestační diabetes či obezita.

Dyslipidémie

Stejně jako u diabetu ani u dyslipidémie není provedena srovnávací studie sledující tento nežádoucí účinek u ruzných, zejména atypických NL. V letošním roce byl publikován rozsáhlý přehledový článek sledující tento nežádoucí účinek. Tento přehled je shrnut zjištěním, že vysoce potentní klasická NL (např. haloperidol) a atypická NL (ziprasidon, risperidon a aripiprazol) jsou spojena s nižším rizikem vzniku hyperlipidémie než méně potentní klasická NL (např. chlorpromazin, thioridazin) a atypická NL quetiapin, olanzapin a clozapin. Nejpravděpodobnější příčinou vzniku je zvyšování tělesné hmotnosti, změny výživy a vznik glukózové tolerance. Příčin vzniku dyslipidémie ale bude zřejmě více, neboť např. po clozapinu je pozorována zejména zvýšená hladina triacylglycerolu, a nikoliv cholesterolu, po olanzapinu bylo pozorováno i zvyšování hladiny cholesterolu. Zotepin podobný quetiapinu bude mít zřejmě podobný profil, pro amisulprid a aripiprazol nebyla publikována žádná studie [6,8].

Závěr

Ze tří nejduležitějších metabolických nežádoucích účinku je nejlépe zdokumentován vliv jednotlivých atypických NL na hmotnost pacienta (mnohokrát citovaná studie [1]). Vliv atypických NL na poruchu glukózové tolerance, a zejména na dyslipidémii v tomto rozsahu dosud nebyl zpracován. Ačkoliv je publikováno mnoho menších studií, metaanalýz a kazuistik, validní zhodnocení vlivu jednotlivých účinných látek na výše zmíněné symptomy nemuže být zatím provedeno. Je možné, že látky s trochu odlišným farmakologickým profilem, jako jsou např. ziprasidon či aripiprazol, které jsou parciálními agonisty D2- a 5-HT1A-receptoru a antagonisty 5-HT2A-receptoru, budou mít o něco lepší profil i co se týče těchto metabolických nežádoucích účinku, jak zatím napovídají získané výsledky z jejich používání v praxi.