Prevence žilního tromboembolismu: přednosti nízkomolekulárních heparinů, výhody aplikace předplněnými injekčními stříkačkami

Rozhodování o tromboprofylaxi se řídí stratifikací trombotického rizika individuálního pacienta, což je logistický komplex založený na odhadu známých protrombotických faktorů a na odhadu rizik vyplývajících z probíhajícího onemocnění. Použití tromboprofylaxe v chirurgických oborech má delší tradici, která sahá do poloviny osmdesátých let a její provádění je již v běžné praxi lépe zavedeno. Nověji je řešena též problematika hospitalizovaných interních pacientů. Na trhu je nabízena nejen forma objemnějšího injekčního balení nízkomolekulárních heparinů k frakcionovanému odsávání různé dávky, ale též jejich úprava do lékové formy předplněných stříkaček. Mezinárodní studie prokázala, že při přípravě jednotlivé dávky léku z velkoobjemových balení dochází k častým chybám v aseptickém postupu či v označování připravené injekce, a to i u vyškoleného personálu. Aplikace nízkomolekulárních heparinů předplněnými stříkačkami přináší výhodu nejen praktického podání, ale významně přispívá i k bezpečnosti pacientů.

Úvod

U většiny hospitalizovaných pacientů je přítomen jeden nebo více rizikových faktorů pro vznik hluboké žilní trombózy (HŽT). Např. pacienti s frakturou krčku femuru mají většinou vysoký věk, jde o stav po rozsáhlé operaci a pacient je pooperačně imobilizován po řadu týdnů. Jde-li o nádorové onemocnění, pak je incidence tromboembolismu ještě vyšší. Podobnému riziku je vystaven pacient se srdečním selháním. Lze očekávat, že bez profylaxe se HŽT rozvine (včetně asymptomatické formy) u 10–40 % akutně hospitalizovaných pacientů a všeobecně chirurgických pacientů a u ještě vyššího procenta nemocných podstupujících výkony ortopedické chirurgie.

V předložené práci jsou zmíněny studie, které poskytují podklady o účelnosti provádění tromboprofylaxe hepariny. Je upozorněno na přednosti použití nízkomolekulárních heparinů (LMWH, low molecular weight heparins) proti nefrakcionovanému heparinu (NFH). V textu jsou uvedeny důvody, proč je léková forma předplněné injekční stříkačky s fixní dávkou jednou z předností LMWH a proč tato léková adjustace zdokonaluje celkový efekt antitrombotické léčby.

Farmakologické rozdíly mezi nízkomolekulárními hepariny a nefrakcionovaným heparinem

Heparin je glykosaminoglykan a představuje směs polysacharidových řetězců o molekulové hmotnosti 5000–30 000 daltonů. Účinkuje prostřednictvím přirozeného inhibitoru koagulace antitrombinu (AT, dříve antitrombin III). Technologický pokrok vedl k přípravě kratších řetězců chemickou nebo enzymatickou depolymerací heparinu, tzv. nízkomolekulárních heparinů (dalteparin, enoxaparin, nadroparin, parnaparin, reviparin, bemiparin). Průměrná molekulová hmotnost kolísá u jednotlivých léčiv od 4000 do 6000 daltonů. Takto vzniklé LMWH obsahují stejně jako NFH unikátní pentasacharidovou doménu zodpovědnou za interakci s AT. Vazba pentasacharidu na AT je provázena zhruba 1000násobným nárůstem jeho inhibiční aktivity, která se uplatňuje ve vyšší etáži koagulační kaskády na faktoru Xa a na jejím konci na trombinu (faktor IIa). Kratší řetězec LMWH „nedosáhne“ na vazebné místo trombinu a komplex LMWH/AT inhibuje jen faktor Xa. Naopak NFH je schopen vázat se dlouhým řetězcem snadno na trombin. Tím je dána převaha inhibičního účinku LMWH na faktor Xa a NFH na trombin (faktor IIa). Antikoagulační účinek LMWH realizovaný ve vyšší etáži koagulační kaskády je plynulejší a postrádá odpověď povahy ano/ne, která je charakteristická spíše pro NFH. Omezení rizika krvácení při léčbě LMWH snižuje proti NFH potřebu krevních převodů, a tím i riziko přenosu potransfuzních infekcí.

Dávka NFH je obtížně předvídatelná v důsledku jeho vazby na plazmatické proteiny, endoteliální buňky a krevní elementy a je ji nutno korigovat dle laboratorního výsledku APTT (activated partial thromboplastin time, aktivovaný parciální tromboplastinový čas). LMWH se takto nechovají a jejich farmakokinetika je proto předvídatelná. Hodí se tedy i pro domácí léčbu, kdy si je poučený pacient může aplikovat subkutánně sám. Trvání účinku LMWH odpovídá dávkování 1–2krát denně, kdežto NFH je nutné podávat častěji.

Zásady rozhodování o tromboprofylaxi

Stratifikace trombotického rizika je logistický komplex založený na odhadu známých protrombotických faktorů u individuálního pacienta a na odhadu rizik, která vyplývají z probíhajícího onemocnění. Prvně uvedené zahrnují vrozené odchylky, jako je mutace koagulačního faktoru V Leidenského typu, mutace genu pro protrombin anebo prodělané či recidivující trombotické onemocnění, léčba estrogeny nebo obezita. Druhé vyplývají z charakteru, jakým onemocnění ovlivňuje hemostázu. U pacientů s rozsáhlým poškozením tkání je bohatší škála možností aktivace koagulační kaskády, kdežto u pacienta s pokročilým srdečním selháním se uplatní zejména zpomalení proudu krve a hypoxie periferních tkání.

Příkladem odhadu rizika u chirurgického pacienta je započítání typu operace (velká, malá), věku 40, 40–60, > 60 let, přítomnosti ostatních rizikových faktorů (nádor, proběhlá žilní trombóza v anamnéze atd.). Pacient s akutní mozkovou příhodou anebo pacient s rozsáhlejším infarktem myokardu je typicky vystaven vyššímu riziku vzniku trombotické komplikace.

Prevence žilního tromboembolismu

Podrobné informace o způsobu profylaxe žilní tromboembolické nemoci u různých skupin pacientů, dávkování jednotlivých léčiv a době trvání profylaxe LMWH byly publikovány v českém odborném tisku a přesahují rámec tohoto sdělení [1–4].

Chirurgičtí pacienti

Použití tromboprofylaxe v chirurgických oborech má delší tradici, která sahá do poloviny osmdesátých let, a provádění je již v běžné praxi lépe zavedeno [5]. Bylo ověřováno, zda LMWH podaný 1krát denně nahradí NFH podávaný 3krát denně.

Ve studii ENOXACAN [6] byla první dávka 40 mg enoxaparinu subkutánně (s.c.) podána 2 hodiny před operací a pak bylo pokračováno v aplikaci 40 mg enoxaparinu s.c. 1krát denně do doby, než byl pacient propuštěn. Po podání enoxaparinu byla zjištěna nižší frekvence trombotických komplikací (14 %) než po aplikaci NFH 3krát denně (16,5 %). Nebyly zjištěny rozdíly ve výskytu krvácivých komplikací.

Problém, zda podávat LMWH už preoperativně 12 h a pak postoperativně 12–48 h, nebo jen postoperativně, byl zodpovězen s nejednotným výsledkem [7]. Současná doporučení 7. konference ACCP [8] znějí ve smyslu podat LMWH v dávce odpovídající nejméně 3400 jednotkám s.c. denně. Zahájit podávání je možné 12 hodin před operací nebo až 12–24 hodin po operaci. Dle výsledků jiných studií představuje doporučená aplikace 4–6 hodin po operaci jen poloviční dávku, kterou je třeba zvyšovat do plné dávky v následujících dnech. Dle metaanalýzy dostupných studií [9], která srovnávala účinnost LMWH oproti NFH, je incidence HŽT po podání LMWH 15,9 % a po podání NFH 21,7 %.

Stále diskutovanou problematikou je délka doby prováděné profylaxe. Tromboembolické komplikace se po artroplastice velkých kloubů [10] manifestují kolem 17. dne po náhradě kyčelního kloubu a kolem 7. dne v případě kolenního kloubu. Vede to k doporučení provádět prodlouženou profylaxi enoxaparinem po dobu 4–5 týdnů, zejména u vysoce rizikových pacientů.

Pro ostatní chirurgické obory zpracoval problematiku recentně Krška a kol. [11]. Jsou též k dispozici doporučené postupy České angiologické společnosti [12].

Interní pacienti

Problematika se týká především akutně hospitalizovaných pacientů. Už starší studie z 80. let [13] prokázaly účinnost NFH ve srovnání s placebem. Účinnost jednoduchého podání enoxaparinu byla ověřována ve studii MEDENOX (Prophylaxis in MEDical patiens with ENOXaparin) [14]. Byla použita dvě dávkovací schémata enoxaparinu (20 mg a 40 mg s.c. 1x denně) a porovnána s podáváním placeba akutně nemocným pacientům po dobu 6 až 14 dnů od začátku hospitalizace. Zařazeno bylo celkem 1102 pacientů v 9 zemích, zhruba polovina pacientů trpěla respiračním selháváním, třetina srdečním selháním, polovina pacientů měla infekci (také jako druhou diagnózu), desetinu pacientů tvořili revmatičtí nemocní. Po dvou týdnech byla provedena kontrastní venografie (flebografie) nebo ultrasonografie. Bylo zjištěno signifikantní snížení incidence HŽT při srovnání s placebem v období 6–14 dnů. Výskyt rtg známek HŽT byl u 15 % pacientů (43 z 288 pacientů, tj. 1 ze 7) léčených placebem a obraz vyvinuté proximální trombózy byl zaznamenán u 4,9 %, tj. 1 z 20 % pacientů. Účinek léčby 40 mg enoxaparinu se projevil snížením incidence flebografických známek trombózy na 5,5 % (16 z 291 pacientů, redukce rizika 65 %, p < 0,0002); proximální trombóza se vyskytla u 1,7 % nemocných, (redukce rizika 65 %, p = 0,037). Po léčbě nižšími dávkami (20 mg enoxaprinu) nebyl zaznamenán rozdíl proti placebu (43 z 287 pacientů, tj. 15 %). Příznivý účinek podávání 40 mg enoxaparinu přetrvával i po 3 měsících. Zajímavé bylo zjištění, že ve skupině léčené 40 mg enoxaparinu zemřelo po 110 dnech jen 41 pacientů (11,4 %), kdežto ve skupině placeba 50 pacientů (13,9 %) a ve skupině léčené 20 mg enoxaparinu 51 pacientů (14,7 %), rozdíly nebyly statisticky významné. Nežádoucí účinky (krvácení) byly stejné ve všech sledovaných skupinách. Studie THE PRINCE [15] sledovala účinek léčby enoxaparinem v dávce 40 mg aplikované jednou denně při srovnání s NFH (3krát/5000 j s.c./den) u 665 pacientů s chronickým srdečním selháním při podání po 10 dnů. Během léčby byla incidence HŽT 8,4 % při léčbě enoxaparinem a 10,4 % při podávání NFH (rozdíl nebyl signifikantní). Ve skupině léčené enoxaparinem zemřelo 9 (2,7 %) pacientů a ve skupině, která dostávala NFH, zemřelo 15 (4,5 %) pacientů (rozdíl nebyl signifikantní), menší riziko krvácení bylo ve skupině enoxaparinu (2,1 % vs. 9 %), rozdíl však nebyl signifikantní.

Ve studii PREVENT [16], kde byl porovnán dalteparin s placebem, byla prokázána redukce trombotických příhod po podání dalteparinu.

Léková forma předplněných stříkaček jako výhoda nízkomolekulárních heparinů

Z výše uvedených farmakodynamických vlastností vyplývá, proč lze LMWH podávat ve standardních dávkách přizpůsobených jen tělesné hmotnosti. Jako tromboprofylaxi lze podávat např. enoxaparin, dokonce jen ve zcela jednoduchém dávkovacím schématu 40 mg s.c. (nejčastěji) 1krát denně, neboť účinnost této dávky byla široce ověřena v řadě studií. Naopak NFH má krátký poločas a pro tromboprofylaxi je nutné podávat jej 3krát denně. Výhodnější farmakologické vlastnosti LMWH jsou dále zdokonaleny předplněním standardních dávek LMWH do stříkaček k jednorázovému použití. Tato léková forma je nedílnou součástí komplexu předností LMWH ve srovnání s NFH, neboť dále zjednodušuje rutinní použití LMWH. Pokud adjustujeme LMWH z jiného velkoobjemového injekčního přípravku k frakcionovanému odběru s postupným odsáváním obsahu, zbavujeme celý akt původního principu jednoduchého podání. Lze namítnout, že odsávání různé dávky z objemnějšího injekčního balení je jednoduchý úkon, který stojí za malou ekonomickou úsporu. Data mezinárodní studie publikovaná v roce 2005 [17] o chybách při přípravě a aplikaci takto připravovaných dávek injekčně podávaných léčiv však staví tento argument do zcela jiného světla. Na 6 pracovištích ve Velké Británii, v Německu a ve Francii byla sledována příprava 824 individuálně připravených injekcí z balení s větším objemem nebo dodaných v prášku, přímo na lůžkovém oddělení personálem s plnou kvalifikací k této činnosti. Alespoň jedna chyba v aseptickém postupu byla v jednotlivých zemích učiněna ve 100 %, 58 % a 19 %. Chyba v označování připravené injekce nebo žádné označení se vyskytly ve 43 %, 99 % a ve 20 %. Špatné rozpouštědlo bylo použito ve 49 %, 21 % a v 5 %. Bylo konstatováno, že v tomto ohledu současná úroveň přípravy injekcí neodpovídá požadavkům na dostatečnou bezpečnost pacientů. Autoři studie činí závěr o vhodnosti používání předplněných injekčních přípravků, kdy je z firemního označení po celou dobu aplikace léku zřetelné, jakou látku a v jaké dávce podáváme, při současné minimalizaci infekční kontaminace. Problém použití chybného léku („drug error“) řeší také např. obor anesteziologie, ve kterém je častější profesní tlak na personál a větší pravděpodobnost záměny připravovaných injekčních přípravků. V současné době je zaváděno standardní barevné označování aktuálně připravovaných léků [18] a je zdůrazňována výhoda předplněných přípravků, které snižují riziko záměny a chyby v dávkování [19]. Chybné podání léku je pojem, který je zahrnut do širší problematiky zdravotnického pochybení a jehož příčiny jsou zkoumány v širších souvislostech včetně lidského selhání [17].

Jednou z předností nízkomolekulárních heparinů je dlouho zavedená běžná dostupnost v lékové formě předplněných stříkaček s obsahem standardních dávek používaných dle hmotnosti pacienta. Ústup od této dokonalejší lékové formy nelze vzhledem k možným lékovým chybám považovat za pokrok.