223Radium

Metastatické postižení kosti provází s vysokou prevalencí pokročilá stadia karcinomu prostaty. Kostní postižení způsobuje kromě algického syndromu i výskyt kostních komplikací, patologických zlomenin, kompresí míšních, hyperkalcemii, eventuálně dochází ke karcinomatóze kostní dřeně s důsledky pro krvetvorbu. Výskyt kostních metastáz a jejich komplikací koreluje s přežitím. K léčbě osteolýzy a k oddálení výskytu kostních komplikací jsou používány bisfosfonáty, jak perorální, tak i intravenózní, nebo monoklonální protilátka denosumab. Jednoznačné je jejich postavení v léčbě hyperkalcemie. Nový pohled na léčbu kostních metastáz u pacientů s metastatickým kastračně refrakterním karcinomem prostaty (mCRCP) přináší aplikace α-zářiče 223radia. Kalcimimetikum se selektivně vychytává v místech zvýšeného kostního obratu. Jeho aplikace je spojena s analgetickým účinkem u pacientů s mCRPC, s jejich prodlouženým přežitím a s minimálním množstvím nežádoucích účinků.

Farmakologická skupina

Přípravek patří mezi terapeutická radiofarmaka, je zařazen do ATC skupiny C10XX03.

Chemické a fyzikální vlastnosti

Léčivý přípravek obsahuje v jednom mililitru roztoku ²²³radium dichloridum 1000 kBq, což odpovídá ²²³radium 0,53 ng k referenčnímu datu. Radium se nachází v roztoku jako volný iont. Jedna injekční lahvička obsahuje 6 ml roztoku (²²³radium dichloridum 6,0 MBq k referenčnímu datu).

Mechanismus účinku

Látka označená jako ²²³radium (223Ra, Radium-²²³) je léčivo emitující terapeutické α-částice. Aktivní složka radium-²²³ (jako radium-²²³ dichlorid) napodobuje vápník a její působení je selektivně cíleno na kost, konkrétně na oblasti kostních metastáz tím, že tvoří komplexy s kostním minerálem hydroxyapatitem. Vysoký lineární energetický přenos α-zářičů (80 keV/µm) vede k vysoké frekvenci zlomů dvojité šroubovice DNA v sousedních nádorových buňkách a to má za následek cytotoxický účinek. Další účinky na nádorové mikroprostředí včetně osteoblastů a osteoklastů také přispívají k účinnosti in vivo [1, 2]. Dosah α-částice z ²²³Ra je menší než 100 µm (méně než 10 průměrů buňky), což minimalizuje poškození zdravé sousední tkáně (obr. 1).

Farmakokinetické vlastnosti

Údaje o farmakokinetice, biodistribuci a dozimetrii byly získány ze tří studií fáze I. Farmakokinetické údaje byly získány od 25 pacientů při aktivitách od 46 kBq/kg do 250 kBq/kg.

Absorpce

Přípravek se podává v intravenózní injekci, a proto má 100% biologickou dostupnost.

Distribuce

Po intravenózní injekci je ²²³Ra rychle eliminováno z krve a ukládá se primárně do kostí a kostních metastáz nebo se vylučuje do střeva. Patnáct minut po aplikaci zůstalo asi 20 % podané aktivity v krvi. Za 4 hodiny zůstala v krvi asi 4 % podané aktivity a 24 hodin po aplikaci aktivita klesla na méně než 1 %. Distribuční objem byl vyšší než objem krve, což ukazuje na distribuci do periferních kompartmentů; 10 minut po aplikaci injekce byla aktivita pozorována v kostech a ve střevě. Úroveň aktivity v kostech dosahovala za 4 hodiny po injekci 44–77 %. Za 4 hodiny po aplikaci nebylo pozorováno žádné významné vychytávání v jiných orgánech, jako jsou srdce, játra, ledviny, močový měchýř a slezina.

Biotransformace

Radium-²²³ je izotop, který se rozpadá a není metabolizován (obr. 2), ²²³Ra je α-zářič s poločasem rozpadu 11,4 dne. Specifická aktivita ²²³Ra je 1,9 MBq/ng. Šestistupňový rozpad ²²³Ra na ²⁰⁷Pb nastává přes dceřiné rozpadové produkty s krátkou životností a je doprovázen množstvím záření alfa, beta a gama s různými energiemi a vlastnostmi záření. Frakce energie emitovaná z ²²³Ra a jeho dceřiných produktů jako α-částice je 95,3 % (energetické rozmezí 5,0–7,5 MeV). Frakce emitovaná jako β-částice je 3,6 % (průměrné energie jsou 0,445 MeV a 0,492 MeV) a frakce emitovaná jako záření gama je 1,1 % (energetické rozmezí 0,01–1,27 MeV).

Eliminace

Eliminace ve stolici je hlavní cestou eliminace z těla. Asi 5 % je vyloučeno v moči a neexistuje žádný důkaz o vylučování hepatobiliární cestou. Celotělové měření uskutečněné 7 dnů po aplikaci injekce (po úpravě vzhledem k rozpadu) ukazuje, že z těla bylo vyloučeno průměrně 76 % podané aktivity. Rychlost eliminace radia-²²³ dichloridu z gastrointestinálního traktu je ovlivněna vysokou variabilitou intestinálního tranzitu napříč populací s normálním rozmezím vyprazdňování jednou denně až jednou týdně.

Klinické zkušenosti

Klinické zkušenosti vycházejí z registrační studie ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer), prezentované v roce 2013 [3]. Do sledování bylo zařazeno od června 2008 do února 2011 celkem 921 mužů s mCRPC, kteří byli randomizovaně rozděleni v poměru 2 : 1 do skupin s léčbou ²²³Ra a s podáváním placeba. Stratifikace studie (obr. 3) umožnila zařazení pacientů, kteří mohli současně užívat bisfosfonáty, i nemocných, kteří byli předléčeni docetaxelem nebo jeho podání odmítli, popřípadě u nich byla aplikace docetaxelu kontraindikována.

Primárním cílem studie ALSYMPCA bylo dosažení celkového přežití (graf 1), kde signifikantní rozdíl ve prospěch ²²³Ra oproti placebu představuje 14,9 měsíce oproti 11,3 měsíce (konfidenční interval – 95% CI: 0,58–0,83). Rozdílná doba přežití byla u nemocných s předchozím podáním docetaxelu (14,4 měsíce) ve srovnání s chemonaivními nemocnými (16,1 měsíce). Delší přežití bylo zaznamenáno u nemocných se současným podáním bisfosfonátů oproti nemocným, kteří léčbu bisfosfonáty nedostali – 15,3 měsíce vs. 14,5 měsíce. Při podání radia dochází k prodloužení doby do první kostní příhody (skeletal related event, SRE). Medián dosáhl ve skupině s léčbou ²²³Ra 15,6 měsíce, u nemocných ve skupině s placebem 9,8 měsíce, jak uvádí graf 2 (95% CI: 0,52–0,83). Při podání radia navíc dochází k prodloužení doby do progrese ALP (alkalická fosfatáza) a PSA (prostatický specifický antigen) ve srovnání s placebem. Význam podávání radia-²²³ dichloridu napříč podskupinami pacientů, kteří byli zařazeni do klinické studie ALSYMPCA, ukazuje graf 3.

Výskyt nežádoucích účinků je prakticky srovnatelný s placebem. Počet pacientů, kteří nezaznamenali nežádoucí účinky, dosáhl 93 % ve skupině s aktivní léčbou a 96 % při podávání placeba. Toxicita stupně 3 nebo 4 byla ve studii zaznamenána u 56 % pacientů ze skupiny léčených radiem a u 62 % pacientů ve skupině s placebem. Pro nežádoucí účinky ukončilo předčasně studii 16 % pacientů ze skupiny s podáváním 223Ra a 21 % ze skupiny s placebem. Hematologická a nehematologická toxicita byla popsána u méně než 5 % pacientů. Febrilní neutropenie se vyskytla u jednoho pacienta ve skupině radia a jednoho pacienta ve skupině placeba. Jeden pacient měl při léčbě ²²³Ra trombocytopenii stupně 4. Mezi závažné vedlejší účinky patří progrese onemocnění (11 % při podávání ²²³Ra a 12 % při podávání placeba), algický kostní syndrom (10 % vs. 16 %), anémie (8 % vs. 9 %) a spinální léze (4 % vs. 5 %). Při hodnocení kvality života podle skóre FACT-P (Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate) byl zjištěn signifikantní rozdíl ve prospěch podání radia-²²³ dichloridu.

Zařazení do současné palety léčiv

Od začátku tisíciletí dochází ke změně pohledu na pokročilá stadia karcinomu prostaty, především na kastračně refrakterní karcinom prostaty (CRPC). Koncem minulého tisíciletí byl zařazen do algoritmu léčby režim mitoxantron s prednisonem, který příznivě ovlivnil algický syndrom. Prvním režimem, který vedl k prodloužení přežití, byl docetaxel s prednisonem ve třítýdenním podání [5]. Byl do managementu zařazen v roce 2004 a dodnes je standardem v léčbě, i když je postupně i v první linii léčby zvolna nahrazován především hormonálními přípravky abirateronem [6] a enzalutamidem [7]. Imunoterapie sipuleucelem T [8], od letošního roku schválená i v Evropě, je terapií pro asymptomatické a minimálně symptomatické nemocné, významnější místo si zatím nezískala. Kabazitaxel je jediným z přípravků, který měl v registrační studii jako komparátor léčivý přípravek, nikoliv placebo [9]. V současné době je jeho místo ve druhé linii léčby po selhání docetaxelu, především u agresivně se chovajících nádorů s viscerálními metastázami, krátkou dobou odpovědi vůči hormonální terapii a vysokým Gleasonovým skóre.

Pro asymptomatické nemocné nyní volíme obvykle pouze podání látek modifikujících kostní metabolismus, tedy bisfosfonáty nebo denosumab [10]. Teprve s rozvojem symptomů rozšiřujeme terapii o další přípravky (přehled je v tab. 1). Pro nemocné, kteří mají výlučně kostní postižení, podstoupili léčbu docetaxelem nebo nejsou vhodní k podání docetaxelu, představuje kvalitní možnost léčby podání ²²³Ra [11]. Jeho aplikace je spojena s minimem možných nežádoucích účinků a dobrou kvalitou života. Podání ²²³Ra vede k prodloužení přežití a k oddálení kostních komplikací.

Indikace

Radium-²²³ je indikováno k léčbě dospělých mužů s mCRPC, se symptomatickými metastázami v kostech a bez známých viscerálních metastáz.

Nežádoucí účinky

Celkový bezpečnostní profil přípravku vychází z dat od 600 pacientů léčených ²²³Ra v registrační studii MPC (ALSYMPCA). Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky (≥ 10 %) u pacientů léčených ²²³Ra byly průjem, nevolnost, zvracení a trombocytopenie. Nejzávažnějšími nežádoucími účinky byly trombocytopenie a neutropenie. Nežádoucí účinky pozorované v souvislosti s podáním ²²³Ra jsou uvedeny v tab. 2. Jsou klasifikovány podle tříd orgánových systémů. Pro popis určité reakce a jejich synonym a souvisejících stavů je použit nejvhodnější termín MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities). Nežádoucí účinky z klinických studií jsou klasifikovány podle frekvence jejich výskytu. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.

Trombocytopenie a neutropenie

Trombocytopenie (všech stupňů) se vyskytla u 11,5 % pacientů ze skupiny s léčbou radiem-²²³ a u 5,6 % pacientů ze skupiny placeba. Trombocytopenie stupně 3 a 4 byla pozorována u 6,3 % pacientů léčených a u 2 % pacientů užívajících placebo. Frekvence trombocytopenie stupně 3 a 4 byla celkově nižší u pacientů, kteří dosud nedostávali docetaxel (2,8 % pacientů léčených radiem oproti 0,8 % pacientů užívajících placebo) ve srovnání s pacienty, kteří dříve dostávali docetaxel (8,9 % pacientů léčených oproti 2,9 % pacientů užívajících placebo). V případě pacientů s karcinomem prostaty s pokročilou difuzní infiltrací kostí – EOD4 („superscan”) – byla u 19,6 % pacientů léčených radiem a u 6,7 % pacientů užívajících placebo hlášena trombocytopenie (všech stupňů). U 5,9 % pacientů ze skupiny s léčbou radiem-²²³ a u 6,7 % pacientů ze skupiny dostávající placebo byl pozorován stupeň trombocytopenie 3 a 4. Neutropenie (všech stupňů) byla hlášena u 5 % pacientů léčených přípravkem s aktivní látkou a u 1 % pacientů užívajících placebo. Neutropenie stupně 3 a 4 byla pozorována u 2,2 % pacientů léčených radiem a u 0,7 % pacientů užívajících placebo. Frekvence neutropenie stupně 3 a 4 byla celkově nižší u pacientů, kteří dosud nedostávali docetaxel (0,8 % pacientů léčených oproti 0,8 % pacientů užívajících placebo), ve srovnání s pacienty, kteří dříve dostávali docetaxel (3,2 % pacientů léčených oproti 0,6 % pacientů užívajících placebo).

Reakce v místě aplikace injekce

Reakce v místě aplikace injekce stupně 1 a 2, např. erytém, bolest a otok, byly hlášeny u 1,2 % pacientů léčených radiem a 0 % pacientů užívajících placebo.

Sekundární maligní nádory

Podávání léčivého přípravku s obsahem ²²³Ra přispívá k celkové dlouhodobé kumulativní radiační expozici u pacienta. Dlouhodobá kumulativní expozice může být spojena se zvýšeným rizikem vzniku rakoviny a vrozených defektů. Zejména riziko vzniku osteosarkomu, myelodysplastického syndromu a leukemie může být zvýšeno. V klinických studiích nebyly při sledování po dobu až tří let hlášeny žádné případy malignity v souvislosti s léčbou ²²³Ra.

Lékové interakce

Nebyly provedeny žádné klinické studie interakcí.Protože nemůže být vyloučena interakce s vápníkem a fosfáty, podávání přípravků s těmito látkami a/nebo vitaminem D by mělo být několik dnů před zahájením léčby přípravkem s obsahem ²²³Ra přerušeno. Chemoterapie souběžná s terapií ²²³Ra může mít aditivní účinky na supresi kostní dřeně. Bezpečnost a účinnost chemoterapie podávané současně s ²²³Ra nebyly stanoveny.

Těhotenství a kojení

Reprodukční studie u zvířat nebyly s ²²³Ra provedeny. Radionuklidy obecně mají vliv na reprodukci a vývoj. Vzhledem k možnosti účinků na spermatogenezi související s ozářením by mělo být mužům doporučeno, aby během léčby a až 6 měsíců po ukončení léčby léčivým přípravkem používali účinné metody antikoncepce.
Přípravek není indikován u žen a nemá být používán u žen, které jsou nebo mohou být těhotné, nebo u kojících žen.

Nejsou k dispozici žádné údaje u člověka o účinku ²²³Ra na fertilitu. Z výsledků studií provedených u zvířat vyplývá možné riziko, že záření z přípravku by mohlo mít nežádoucí účinky na fertilitu. Pacienti by měli zvážit možnost konzervace spermií před léčbou.Radionuklidy jsou obecně považovány za genotoxické a karcinogenní.

Dávkování

Léčivý přípravek ²²³Ra je podáván v dávce o aktivitě 50 kBq/kg tělesné hmotnosti ve 4týdenních intervalech. Je podáváno 6 injekcí přípravku. U starších pacientů není nutná žádná úprava dávkování, stejně tak ani u nemocných s poruchou funkce ledvin a jater.

Závěr

Pro pacienty s mCRPC přichází nová alternativa léčby, ze které mohou mít užitek především nemocní s kostním postižením bez viscerálního postižení. Léčba ²²³Ra signifikantně prodlužuje přežití a oddaluje výskyt kostních komplikací. Jeho podání není spojeno se zvýšením počtu nežádoucích účinků ve srovnání s placebem. Do spektra léčby mCRPC se tak dostává nové léčivo, ze kterého může mít uvedená skupina nemocných přínos.