Přeskočit na obsah

Asciminib

Pro terapii pacientů s chronickou myeloidní leukemií (CML) v chronické fázi, u nichž došlo k selhání již dvou linií léčby, je nově k dispozici asciminib, první alosterický inhibitor aktivity kinázy BCR::ABL1. Podává se perorálně, mezi jeho přednosti patří vysoká specificita a účinnost při přítomnosti většiny mutací kinázové domény [1].

Chronická myeloidní leukemie představuje nádorové myeloproliferativní onemocnění, které vzniká na podkladě genetické abnormality vedoucí k nekontrolovanému množení krvetvorných buněk myeloidní linie. Příčiny genetické abnormality nejsou dosud známy, ale její podstata ano. Mezi chromozomy 9 a 22 dochází k reciproké translokaci části ramének za vzniku tzv. filadelfského (Ph) chromozomu. Při translokaci se vedle sebe dostanou geny ABL1 z chro­mo­zo­mu 9 a BCR z chromozomu 22, které splynou v tzv. fúzní gen BCR‑ABL1. Tento gen kóduje vznik patologické konstitutivně aktivované tyrozinkinázy BCR::ABL1 (protein p120), která je zodpovědná za nekontrolovanou proliferaci krvetvorných buněk a jejich sníženou odpověď na proapoptotické signály [2].

Posun ve znalostech molekulární biologie a patofyziologie CML umožnil zavedení cílené léčby – inhibitorů tyrozinkináz (TKI), které významně změnily dřívější, fatální prognózu CML a staly se standardem léčby CML [3–5]. U 20–30 % nemocných však dochází k selhání léčby, a to buď na podkladě rezistence na terapii (vznik mutací), nebo její intolerance [1].

Farmakologická skupina

Asciminib představuje první alosterický inhibitor BCR::ABL1 kinázové aktivity. Vyznačuje se vysokou specificitou a účinností při přítomnosti kinázových mutací, které jsou obvykle příčinou omezené účinnosti léčby TKI [3].

Přípravek je dle ATC klasifikace řazen do skupiny Cytostatika, Inhibitory proteinkináz (ATC kód: L01EA06).

Indikace

Přípravek je indikován k léčbě dospělých pacientů s Philadelphia chromozom pozitivní (Ph+) chronickou myeloidní leukemií v chronické fázi, kteří byli dříve léčeni nejméně dvěma TKI [6].

Dávkování

Asciminib je doporučeno podávat v dávce 40 mg 2× denně v přibližně 12hodinových intervalech. Terapie asciminibem pokračuje, dokud je pozorován klinický přínos nebo dokud se neobjeví nepřijatelná toxicita.

Přípravek je určen k terapii dospělých pacientů, u pediatrických nemocných nebyly jeho účinnost a bezpečnost hodnoceny. U seniorních pacientů ve věku 65 let a starších ani u pacientů s porušenou funkcí ledvin nebo jater není třeba jakákoliv úprava dávkování. Dávku je doporučeno upravit v případě výskytu nežádoucích účinků (tab. 1) [6].

6-22_551

V případě opomenutí dávky o méně než šest hodin je doporučeno dávku užít a dále pokračovat v zavedeném schématu dávkování. Při vynechání dávky s prodlením delším než šest hodin se daná dávka již vynechává a další se užije opět dle plánu [6].

Způsob podání

Přípravek je určen k perorálnímu podání, tablety se polykají v celku, nemají se lámat ani drtit. Asciminib je potřeba podávat bez jídla, konzumaci jídla je třeba se vyhnout nejméně dvě hodiny před užitím a jednu hodinu po užití asciminibu.

Mechanismus účinku

Tyrozinkinázové inhibitory dosud používané v léčbě CML se vážou na kinázovou doménu, kompetují o vazebné místo pro adenosintrifosfát (ATP) a blokují autofosforylaci kinázy, klíčový mechanismus abnormální aktivace signálních drah. Rezistence na léčbu TKI se rozvíjí obvykle v důsledku mutací v oblasti kinázové domény [1,4].

6-22_552a

Asciminib je silný alosterický inhibitor BCR::ABL1 tyrozinkinázy. Její aktivitu tlumí specifickým cílením na ABL1 myristoylovou kapsu, která za normálních okolností váže N‑koncovou myristoylovou skupinu a vede k autoinhibici kinázové aktivity (obr. 1) [1,3]. Tato autoregulace se ztrácí tvorbou BCR::ABL1.

6-22_552bAsciminib vazbou na ABL1 myristoylovou kapsu napodobuje interakci myristoylové kapsy a vytvořením neaktivní konformace inhibuje aktivitu BCR::ABL1 (obr. 2) [3,7–9].

V souvislosti s tímto mechanismem účinku byl zaveden termín STAMP (Specificly Targeting the ABL Myristoyl Pocket) [1], jehož cílem je odlišit způsob, kterým účinkuje asciminib, oproti doposud užívaným TKI, jež se vážou na vazebné místo pro ATP.

Farmakokinetické vlastnosti

Asciminib se rychle a kompletně vstřebává, maximální plaz­matické koncentrace (cmax = 793 ng/ml) dosahuje za 2–3 ho­di­ny po perorálním podání bez ohledu na velikost dávky. Biologická dostupnost se odhaduje na přibližně 73 %. Může být negativně ovlivněna souběžným podáním přípravků obsahujících jako pomocnou látku hydroxypropyl‑β‑cyklodextrin (obsažen např. v perorálním roztoku itrakonazolu). Biologickou dostupnost dále snižuje komzumace potravy, a to zejména s vysokým obsahem tuku [6].

Asciminib je distribuován hlavně do plazmy, z 97,3 % se váže na plazmatické proteiny. Zdánlivý distribuční objem asciminibu v ustáleném stavu činí 111 litrů.

Asciminib je primárně metabolizován prostřednictvím cytochromu P450 CYP3A4 a glukuronidací pomocí uridindifosfát glukuronosyltransferáz UGT2B7 a UGT2B17. Vylučuje se převážně stolicí (z 80 %) a v menší míře močí (asi 11 %). Celková perorální clearance asciminibu se odhaduje na 6,3 l/hod. Poločas eliminace asciminibu je dle populačních farmakokinetických analýz 5,2 hodiny při dávce 40 mg podávané 2× denně [6].

Klinické zkušenosti

Asciminib prokázal svoji účinnost již ve studii fáze I (NCT02081378), která si dala za cíl stanovit doporučenou a maximálně tolerovanou dávku asciminibu. Zařazeno bylo celkem 150 pacientů s CML, u nichž byla zaznamenána rezistence na léčbu nebo neakceptovatelná toxicita léčby alespoň dvěma ATP‑kompetitivními TKI. Asciminib byl podáván silně předléčeným pacientům s CML (70 % bylo léčeno alespoň třemi TKI, včetně léčby ponatinibem) [7]. Asciminib byl podáván jednou nebo dvakrát denně (v dávkách 10–200 mg), medián sledování byl 14 měsíců.

Ze 113 pacientů s chronickou fází CML bez mutace T315I, kteří byli léčeni asciminibem jednou nebo dvakrát denně, dosáhlo kompletní hematologické odpovědi (tj. normální hodnoty krevních buněk, absence myeloidních buněk, normální velikost sleziny a bezpříznakovost) 34 ze 37 (92 %) pacientů, u nichž na počátku sledování nebyla přítomna. Z 57 pacientů bez kompletní cytogenetické odpovědi (tj. při vyšetření karyotypu nalezeny jen zdravé buňky bez Ph chromozomu) na počátku sledování jí dosáhlo 31 (54 %) pacientů s mediánem léčby 24 (4–126) týdnů.

Z hlediska bezpečnosti se u všech 150 hodnocených bez ohledu na výši dávky objevily jako nejčastější nehematologické nežádoucí účinky asymptomatické zvýšení aktivity lipázy nebo amylázy, vyrážka a celkové příznaky, jako jsou únava, nevolnost, bolest hlavy nebo artralgie. V 92 % se jednalo o stupeň 1 nebo 2. Nejčastějším kardiovaskulárním nežádoucím účinkem byla hypertenze hlášená u 19 % pacientů [7].

Ve studii ASCEMBL (NCT03106779) demonstroval asciminib statisticky i klinicky významně vyšší účinnost než bosutinib a příznivý bezpečnostní profil [3,10]. Tato multicentrická otevřená studie fáze III sledovala dospělé pacienty v chronické fázi CML, kteří byli dříve léčeni dvěma a více TKI. Medián věku zařazených pacientů byl 52 (18–83) let, 51,5 % tvořily ženy. Z 233 pacientů bylo 18,9 % ve věku ≥ 65 let a 2,6 % ve věku ≥ 75 let. Dvěma TKI bylo dříve léčeno 48,1 %, třemi 31,3 %, čtyřmi 14,6 % a pěti nebo více 6 % pacientů.

Pacienti byli randomizováni v poměru 2 : 1 k podávání asciminibu v dávce 40 mg dvakrát denně (n = 157) nebo bosutinibu v dávce 500 mg jednou denně (n = 76) [3,10]. Primárním cílovým ukazatelem účinnosti byla míra dosažení minimální až nulové zbytkové choroby na molekulární úrovni, tzv. velké molekulární odpovědi (major molecular response, MMR) ve 24. týdnu. Dosáhlo jí 25,5 % pacientů užívajících asciminib oproti 13,2 % pacientů léčených bosutinibem [3,10]. Jako sekundární cílové ukazatele byly zvoleny MMR v 96. týdnu, kompletní cytogenetická odpověď (complete cytogenetic response, CCyR) ve 24. a 96. týdnu. Hlavní výsledky studie ASCEMBL shrnuje tabulka 2.

6-22_554

U 50,6 % pacientů léčených asciminibem a 60,5 % pacientů užívajících bosutinib byly zaznamenány nežádoucí účinky stupně 3 a vyššího. V rameni s asciminibem se nejčastěji jednalo o trombocytopenii (21,8 %) a neutropenii (17,8 %), v rameni s léčbou bosutinibem byly s nejvyšší frekvencí hlášeny zvýšená aktivita alaninaminotransferázy (14,5 %), neutropenie (14,5 %) a průjem (10,5 %). K úmrtí při léčbě došlo u dvou pacientů (1,3 %) užívajících asciminib (ischemická cévní mozková příhoda a arteriální embolie) a u jednoho pacienta (1,3 %) užívajícího bosutinib (septický šok).

Kontraindikace

Jedinou kontraindikací léčby asciminibem je hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku přípravku. Přípravek nemají užívat pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy [6].

Monitorace pacientů před léčbou a během ní

Z důvodu prodloužení intervalu QT, které bylo zachyceno při podávání asciminibu, je doporučeno před zahájením terapie provést elektrokardiogram, kompenzovat hypokalemii a hypomagnezemii. Během léčby vše dále sledovat dle klinické potřeby [6].

Při léčbě jinými TKI došlo u chronických nosičů viru hepatitidy B (HBV) k reaktivaci viru. Před zahájením terapie asciminibem mají být proto pacienti vyšetřeni na infekci HBV a nositelé HBV během léčby a několik měsíců po ní pečlivě sledováni [6].

Z důvodu možného výskytu hypertenze je doporučeno během terapie asciminibem pravidelně monitorovat krevní tlak a další kardiovaskulární rizikové faktory [6].

Při terapii asciminibem je třeba rovněž sledovat známky a příznaky myelosuprese. V průběhu prvních tří měsíců je doporučeno vyšetřovat každé dva týdny kompletní krevní obraz a následně toto vyšetření provádět jednou za měsíc nebo dle klinické potřeby [6].

Dále je při léčbě třeba monitorovat možné známky a příznaky pankreatické toxicity. Jednou měsíčně nebo dle klinické potřeby mají být vyšetřeny hodnoty sérové lipázy a amylázy. U pacientů s anamnézou pankreatitidy je třeba provádět častější sledování. V případě zvýšení aktivity sérové lipázy a amylázy, které je doprovázeno abdominální bolestí, je třeba léčbu dočasně přerušit a zvážit vhodné diagnostické testy k vyloučení pankreatitidy [6].

Nežádoucí účinky

U pacientů léčených asciminibem byly v rámci klinických hodnocení nejčastěji zaznamenány bolesti svalů a kloubů, infekce horních cest dýchacích, trombocytopenie, únava, bolest hlavy, zvýšená aktivita pankreatických enzymů, bolest břicha, průjem a nauzea [6].

Z nežádoucích účinků stupně 3 a vyššího se jednalo nejčastěji o trombocytopenii (18,5 %), neutropenii (15,7 %), zvýšení hodnot pankreatických enzymů (12,4 %), hypertenzi (8,7 %) a anémii (5,3 %) [6].

Závažné nežádoucí účinky byly zaznamenány u 12,4 % léčených. S nejvyšší incidencí to byly pleurální výpotek (u 2,5 %), infekce dolních cest dýchacích (u 2,2 %), trombocytopenie (u 1,7 %), pyrexie (u 1,4 %), pankreatitida (u 1,1 %), nekardiální bolest na hrudi (u 1,1 %) a zvracení (u 1,1 %) [6].

Interakce

Asciminib je metabolizován prostřednictvím CYP3A4, UGT2B7 a UGT2B17 a do žluči je vylučován pomocí transportéru BCRP (breast cancer resistance protein). Léčivé přípravky, které inhibují nebo indukují dráhy CYP3A4, UGT a BCRP, mohou proto změnit expozici asciminibu. Plazmatické koncentrace asciminibu mohou snižovat silné induktory CYP3A4, jako jsou rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin nebo třezalka tečkovaná [6].

Asciminib je substrátem i inhibitorem BCRP a P‑gp. In vitro reverzibilně inhibuje CYP3A4/5, CYP2C9, CYP2C8 a UGT1A1 [11]. Opatrnosti je proto třeba u léčiv s úzkým terapeutickým indexem, jež jsou substráty CYP3A4 (midazolam, fentanyl, alfentanil, dihydroergotamin, ergotamin) nebo CYP2C9 (warfarin, fenytoin).

Prodloužení intervalu QT pozorované při léčbě asciminibem zvyšuje riziko komorové arytmie torsade de pointes. Z tohoto důvodu je třeba opatrnosti při současné léčbě přípravky se známým rizikem torsade de pointes (chlorochin, klaritromycin, haloperidol, metadon, moxifloxacin aj.) [6].

Fertilita, těhotenství a kojení

O vlivu asciminibu na fertilitu u lidí nejsou dostupné žádné údaje. Léčba asciminibem v těhotenství se nedoporučuje. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. Před zahájením terapie by mělo být u žen vyloučeno možné těhotenství a ženy by během léčby a minimálně tři dny po jejím ukončení měly používat účinnou metodu antikoncepce. Zda se asciminib vylučuje do mateřského mléka, není známo. Po dobu terapie a minimálně tři dny po jejím ukončení se doporučuje kojení přerušit [6].

Literatura

[1]   Yeung DT, Shanmuganathan N, Hughed TP. Asciminib: a new therapeutic option in chronic‑phase CML with treatment failure. Blood 2022; 139: 3474–3479.
[2]   Soverini S, Mancini M, Bavaro L, et al. Chronic myeloid leukemia: the paradigm of targeting oncogenic tyrosine kinase signaling and counteracting resistance for successful cancer therapy. Molecular Cancer 2018; 17: 49.
[3]   Réa D, Hughes TP. Development of asciminib, a novel allosteric inhibitor of BCR‑ABL1. Crit Rev Oncol Hematol 2022; 171: 103580.
[4]   Rossari F, Minutolo F, Orciuolo E. Past, present, and future of Bcr‑Abl inhibitors: from chemical development to clinical efficacy. J Hematol Oncol 2018; 11: 84.
[5]   Klamová H. Inhibitory tyrozinových kináz – zásadní změna v prognóze chronické myeloidní leukemie. Vnitř Lek 2013; 59: 624–626.
[6]   Souhrn údajů o přípravku Scemblix. 2022. Dostupné na: https://www.sukl.cz
[7]   Hughes TP, Mauro MJ, Cortes JE, et al. Asciminib in Chronic Myeloid Leukemia after ABL Kinase Inhibitor Failure. N Engl J Med 2019; 381: 2315–2326.
[8]   Schoepfer J, Jahnke W, Berellini G, et al. Discovery of asciminib (ABL001), an allosteric inhibitor of the tyrosine kinase activity of BCR‑ABL1. J Med Chem 2018; 61: 8120–8135.
[9]   Wylie AA, Schoepfer J, Jahnke W, et al. The allosteric inhibitor ABL001 enables dual targeting of BCR‑ABL1. Nature 2017; 543: 733–737.
[10]  Réa D, Mauro MJ, Boquimpani C, et al. A phase 3, open‑label, randomized study of asciminib, a STAMP inhibitor, vs bosutinib in CML after 2 or more prior TKIs. Blood 2021; 138: 2031–2041.
[11]  Hoch M, Sengupta T, Hourcade‑Potelleret F. Pharmacokinetic drug interactions of asciminib with the sensitive cytochrome P450 probe substrates midazolam, warfarin, and repaglinide in healthy participants. Clin Transl Sci 2022; 15: 1406–1416.

Komentář: Asciminib

Chronická myeloidní leukemie (CML) bylo první nádorové onemocnění, které bylo spjato s určitou jasně definovanou chromozomální abnormalitou. Další intenzivní výzkum v této oblasti přinesl vyluštění molekulární patogeneze této choroby, a také první cílenou terapii - imatinib. Imatinib je vlastně možno považovat za praotce všech dalších dnes používaných analogicky působících léků. Imatinib naprosto dramaticky změnil prognózu CML - z nádorové choroby s relativně krátkým přežitím se stala chronická nemoc, léčená perorálně, tabletami, což může částečně připomínat třeba hypertenzi nebo diabetes. Kdysi bývala CML jednou z hlavních indikací pro transplantaci krvetvorných buněk, ale to již dnes neplatí.

Imatinib zůstal pilířem v terapii CML, ale desítky procent pacientů tuto terapii změní pro slabou účinnost nebo nesnášenlivost léku. Obecně musí být snášenlivost terapie v takovém případě exkluzivní, poněvadž se jedná o dlouhodobé, zatím ve většině případů celoživotní podávání. Tyrozinkinázové inhibitory tzv. druhé generace a zvláště tzv. třetí generace překvapily svými nežádoucí účinky, jako jsou například pleurální výpotky (dasatinib) nebo kardiovaskulární toxicita (nilotinib, ponatinib).

Navíc se v poslední době objevuje zcela nový a nevídaný fenomén, kde je hematologická onkologie opět v popředí inovací: u pacientů, kteří se dostanou dlouhodobě do tzv. hluboké molekulární odpovědi, je možné terapii vysadit. Potřebujeme tedy vysoce účinný a málo toxický lék. Byť asciminib zase „pouze“ inhibuje BCR::ABL1 - neeliminuje tedy nádorové buňky -, zdá se, že by to mohl být velmi vítaný další člen do rodiny léků pro terapii CML. Blízká budoucnost ještě ukáže potenciál tohoto léku, dosavadní zkušenosti se jeví velmi pozitivně.

Sdílejte článek

Doporučené

Desmopresin

30. 4. 2024

Souhrn Vranová V. Desmopresin. Remedia 2024; 34: 162–164. Desmopresin acetát je syntetickým analogem antidiuretického hormonu. Jeho indikací je…

Dostarlimab

30. 4. 2024

Dostarlimab je humanizovaná monoklonální protilátka izotypu IgG4, která se váže na receptory programované buněčné smrti 1 (PD‑1), a blokuje tak…

Lebrikizumab

28. 3. 2024

V posledních letech se výrazně rozšířily možnosti léčby těžkých forem atopické dermatitidy, ke klasické biologické léčbě přibyly i inhibitory Janus…