Burosumab ‒ nová naděje v léčbě hypofosfatemické křivice

Souhrn:
Kutílek Š. Burosumab – nová naděje v léčbě hypofosfatemické křivice. Remedia 2019; 29: 443–449.
Burosumab je rekombinantní lidská monoklonální protilátka IgG1, která váže fibroblastový růstový faktor 23 (FGF23) a inhibuje jeho akti-vitu. Burosumab takto zvyšuje tubulární reabsorpci fosfátů v ledvinách a koncentraci 1,25 dihydroxyvitaminu D v séru a zlepšuje minera-lizaci kostní tkáně a růst kostí. Burosumab je v současné době registrován pro léčbu X vázané hypofosfatemické rachitidy. Tento přehled uvádí základní farmakologické vlastnosti burosumabu a přináší výsledky dosavadních relevantních klinických hodnocení.

Summary:
Kutilek S. Burosumab ‒ a new chance in the treatment of hypophosphatemic rickets. Remedia 2019; 29: 443–449.
Burosumab is a recombinant human monoclonal IgG1 antibody that binds fibroblast growth factor 23 (FGF23). Burosumab increases renal tubular reabsorption of phosphate and stimulates the production of 1,25 dihydroxyvitamin D and thus improves bone mineralization and growth. Burosumab is currently marketed for the treatment of X linked hypophosphatemic rickets. This review gives basic information on burosumab pharmacology and provides results of recent relevant clinical trials.

Key words: hypophosphatemic rickets, phosphate, FGF23, burosumab

Úvod

Fosfor představuje prvek, který má klíčovou úlohu v řadě fyziologických procesů v lidském těle. Podílí se na struktuře a metabolismu buněk, regulaci subcelulárních procesů, udržování acidobazické rovnováhy a je zcela nezbytný pro apoptózu hypertrofických chondrocytů a správnou mineralizaci kostní tkáně. Fyziologické hodnoty fosfatemie se mění s věkem (tab. 1). Homeostáza fosforu je pro funkci organismu zásadní a podílí se na ní několik mechanismů: střevní absorpce, renální exkrece a reabsorpce, uvolňování fosforu z jeho zásob v kostech. Hlavními regulátory této homeostázy jsou obsah fosforu v přijímané potravě, kalcitriol, parathormon a fosfatoniny, z nichž nejvýznamnější je růstový faktor fibroblastů (fibroblast growth factor 23, FGF23) [1,2].

Fibroblastový růstový faktor 23 je tvořen v kostních buňkách (osteocyty, osteoblasty), játrech, lymfatických uzlinách, thymu a myokardu. Snižuje tvorbu jednovláknové ri­bo­nuk­leo­vé kyseliny (mRNA) pro natrium‑fosfátové kotransportéry (Npt2) v ledvinných tubulech a tím inhibuje reabsorpci fosfátů. Dále též nepřímo ovlivňuje renální tubulární transport fosfátů svým působením na metabolismus vitaminu D, neboť suprimuje tvorbu enzymu 1‑alfa‑hydroxylázy a stimuluje expresi 24‑hydroxylázy, čímž dochází k poklesu tvorby kalcitriolu a k jeho zvýšenému katabolismu [1,2].

Proteáza PHEX (phosphate‑regulating gene with homology to endopeptidase located on X chromosome) patří mezi povrchové membránové proteázy závislé na zinku. Za fyziologických podmínek PHEX štěpí FGF23 a zároveň nepřímo ovlivňuje štěpení a inaktivaci FGF23 prostřednictvím enzymu konvertázy. Při inaktivační mutaci PHEX se zvyšuje koncentrace FGF23, zvyšuje se fosfaturie, klesá tvorba kalcitriolu, což vede k defektní mineralizaci kostní tkáně [1‒3].

Primárně hypofosfatemické křivice, jejichž hlavním patofyziologickým podkladem jsou vysoké ztráty fosfátu močí, představují heterogenní skupinu onemocnění. Příčinou může být zvýšená tvorba či vyšší stabilita FGF23 nebo porušená degradace FGF23, eventuálně defektní funkce tubulárních transportních mechanismů (tab. 2), což vede ke ztrátám fosforu ledvinami a snížené konverzi kalcidiolu na kalcitriol [4]. Tento proces vyústí v poruchu mineralizace kostní tkáně, která se projeví rachitidou či osteomalacií.

Hypofosfatemická křivice (X‑vázaná hypofosfatemie, XLH; dříve též označována jako D‑rezistentní rachitida) je nejčastěji se vyskytujícím zástupcem fosfopenických rachitid (incidence 1 : 20 000). Onemocnění je charakterizované vysokými ztrátami fosforu močí, osteomalatickými změnami až deformitami skeletu (prominující čelo, malý vzrůst, nepoměr délky trupu a dolních končetin, genua vara, genua valga, dentální abscesy). Příčinou XLH je inaktivační mutace PHEX. V léčbě XLH se dosud uplatňovalo podávání fosforu a kalcitriolu (konvenční léčba). Konvenční léčba zlepšuje tělesný růst, zmírňuje bolesti končetin, může zabránit kostním deformitám a rozvoji dentálních abscesů, ale porucha chůze, deformity a bolesti končetin a malý vzrůst bývají přítomny též u pacientů takto léčených. Nežádoucími účinky konvenční léčby jsou nefrokalcinóza a sekundární až terciární hyperparatyreóza. Jako doplňující terapie byla rovněž zkoušena aplikace růstového hormonu ke zlepšení výsledné tělesné výšky a podávání cinakalcetu k zamezení rozvoje sekundární a terciární hyperparatyreózy při dlouhodobé suplementaci fosforu [5].

V současné době je převratným lékem v terapii XLH burosumab [6].

Farmakologická skupina

Burosumab je léčivo určené k terapii nemoci kostní tkáně pod ATC kódem M05BX05. Chemicky jde o rekombinantní lidskou monoklonální protilátku IgG₁ proti FGF23 vyráběnou metodou rekombinantní DNA za použití savčí buněčné kultury z ovarií křečíka čínského [7].

Indikace

Burosumab je indikován k léčbě X‑vázané hypofosfatemie s rentgenograficky prokázanou nemocí kostí u dětí ve věku jeden rok a starších a u dospívajících s rostoucím skeletem. Léčbu smí zahájit pouze lékař se zkušenostmi s terapií pacientů s metabolickými chorobami kostí.

Dávkování, způsob aplikace a monitorování léčby

Doporučená úvodní dávka je 0,4 mg/kg tělesné hmotnosti, udržovací dávka 0,8 mg/kg podávaná každé dva týdny. Maximální dávka je 90 mg každé dva týdny. Všechny dávky je nutné zaokrouhlit na nejbližší desítky miligramů. Týden před zahájením léčby je nutno ukončit podávání perorálního fosfátu a analog vitaminu D (kalcitriol, alfakalcidiol). Koncentrace fosfátu v séru nalačno musí být při zahájení léčby pod hranicí referenčního rozmezí pro daný věk. Tuto hodnotu je nutné sledovat pravidelně i po zahájení léčby. Pokud se nachází pod dolní hranicí referenčního rozmezí pro daný věk, je možné dávku postupně zvyšovat po 0,4 mg/kg jednou za čtyři týdny k maximální dávce. Pokud převyšuje horní hranici referenčního rozmezí pro daný věk, musí se podávání burosumabu pozastavit a znovu obnovit v přibližně poloviční dávce až poté, co koncentrace klesne pod dolní hranici referenčního rozmezí.

Cílová hodnota fosfátu v séru nalačno při dolní hranici normálního referenčního rozmezí pro daný věk snižuje riziko ektopické mineralizace. Koncentraci fosfátu v séru nalačno je nutno stanovit za čtyři týdny po úpravě dávky. Dávka burosumabu se nemá upravovat častěji než jednou za čtyři týdny. Pokud pacient vynechá dávku, musí být burosumab podán v předepsané dávce co nejdříve [7].

Burosumab je aplikován subkutánní injekcí do paže, břicha, hýždě nebo stehna. Maximální objem léčivého přípravku na jedno injekční místo je 1,5 ml. Pokud je nutné v jeden den podat více než 1,5 ml, musí se celkový objem léčivého přípravku rozdělit a aplikovat do dvou injekčních míst. Injekční místa je nutné střídat a pečlivě sledovat s ohledem na výskyt známek možných reakcí.

Je nutné monitorovat hodnotu fosfátu v séru nalačno a udržovat ji při dolní hranici normálního referenčního rozmezí pro daný věk. Dále se doporučuje sledovat každé tři měsíce koncentrace vápníku a fosfátu v moči, každých šest měsíců koncentrace alkalické fosfatázy, vápníku, parathormonu a kreatininu v plazmě a na počátku léčby, každých šest měsíců a po roce léčby jednou za rok známky a příznaky nefrokalcinózy (např. ultrasonografickým vyšetřením ledvin).

Burosumab nebyl zkoumán u pacientů s poruchou funkce ledvin. Burosumab se nesmí podávat pacientům s těžkým onemocněním ledvin nebo s onemocněním ledvin v konečném stadiu.

Co se týče podávání burosumabu kojencům, bezpečnost a účinnost léčivé látky u dětí ve věku do jednoho roku nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje [7].

Zařazení do současné palety léčiv

Burosumab je určen k léčbě hypofosfatemické křivice způsobené nadbytkem FGF23. Jedná se o biologickou léčbu XLH, která je podstatně účinnější než dosud užívaná konvenční terapie hydroxylovaným vitaminem D a fosfáty [7].

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce burosumabu ze subkutánních injekčních míst do krevního oběhu je téměř úplná. Po subkutánním podání je doba do dosažení maximální koncentrace burosumabu v séru (tmax) přibližně 5‒10 dnů. Maximální koncentrace v séru (cmax) a plocha pod křivkou závislosti koncentrace burosumabu v séru na čase (AUC) jsou v rozmezí terapeuticky podávaných dávek 0,1‒2,0 mg/kg úměrné aplikované dávce [7‒9].

U pacientů s XLH se pozorovaný distribuční objem burosumabu blížil objemu plazmy, což je důkazem omezené extravaskulární distribuce [7].

Burosumab jako původní imunoglobulin je složen pouze z aminokyselin a sacharidů a je nepravděpodobné, že by se eliminoval prostřednictvím jaterních metabolických mechanismů. Jeho metabolismus a eliminace probíhají cestami clearance imunoglobulinů, které vedou k jeho degradaci na malé peptidy a jednotlivé aminokyseliny [7].

Vzhledem k velikosti molekuly se nepředpokládá, že by se burosumab vylučoval přímo. Clearance burosumabu závisí na tělesné hmotnosti a odhaduje se na 0,290 litru denně u dospělé osoby o hmotnosti 70 kg s XLH a 0,136 l/den u typického pediatrického pacienta (o hmotnosti 30 kg) s XLH, což odpovídá jeho eliminačnímu poločasu (t_1/2) v séru přibližně 19 dnů. Burosumab vykazuje časově invariantní farmakokinetiku, která je lineární vzhledem k dávce v rozmezí subkutánních dávek 0,1–2,0 mg/kg [7].

Při subkutánním podání je přímý farmakokineticko‑farmakodynamický vztah mezi koncentracemi burosumabu v séru a zvýšenými koncentracemi fosfátu v séru (S-P) pozorován a dobře popsán pomocí modelu Emax/EC50. Koncentrace burosumabu a S-P, stejně jako poměr maximální renální tubulární reabsorpce fosfátů ve vztahu ke glomerulární filtraci (TmP/GFR), se zvyšovaly a snižovaly paralelně a dosahovaly maximálních hodnot přibližně ve stejném časovém bodě po každé dávce, což svědčí pro přímý farmakokineticko‑farmakodynamický vztah. Hodnota AUC pro změnu S-P, TmP/GFR a 1,25(OH)₂D se oproti začátku studie lineárně zvyšovala se zvyšující se hodnotou AUC burosumabu [6].

Ve farmakokinetice a farmakodynamice nebyl u pediatrických pacientů pozorován významný rozdíl v porovnání s farmakokinetikou a farmakodynamikou v dospělé populaci. Clearance a distribuční objem burosumabu jsou závislé na tělesné hmotnosti [7].

Klinické zkušenosti

Farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti burosumabu (původní název KRN23) podávaného v jedné dávce intravenózně či subkutánně byly v USA hodnoceny v porovnání s placebem u 38 dospělých pacientů s XLH [7]. Podání burosumabu signifikantně zvýšilo TmP/GFR, koncentraci S‑P a kalcitriolu (S‑1,25(OH)2D) oproti placebu. Po subkutánním podání dosáhl S‑P maxima po 8–15 dnech oproti intravenóznímu podání (0,5–4 dny; p < 0,01). Změny TmP/GFR, S‑P a S‑1,25(OH)2D korelovaly s koncentrací burosumabu v séru. Průměrný poločas burosumabu byl 8–12 dní po intravenózním podání a 13–19 dní po subkutánní aplikaci [8].

V rámci klinické studie fáze I byly hodnoceny farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti burosumabu u dospělých pacientů s XLH, jimž bylo léčivo podáváno subkutánní injekcí každých 28 dní po dobu čtyř měsíců v postupně zvyšovaných dávkách 0,05–0,6 mg/kg a následně po dobu 12 měsíců v titrovaných dávkách 0,1–1,0 mg/kg. Eliminační poločas činil 17,8 dne. Doba potřebná k dosažení maximální koncentrace činila 7–10 dnů [9].

Klinické hodnocení fáze I provedené u dospělé východoasijské populace přineslo výsledky jen nepatrně odlišné od severoamerické studie [7,10].

Další studie byla zaměřena na hodnocení kvality života (­Quality of Life; QoL) po čtyřměsíční léčbě 28 dospělých pacientů s XLH pomocí dotazníků SF‑36v2 Health Survey (SF‑36v2) a Western Ontario and McMaster Osteoarthritis Index (WOMAC). Pacientům byl aplikován burosumab subkutánně každých 28 dní. Léčba trvající čtyři měsíce výrazně zlepšila QoL, zejména s ohledem na ústup bolesti a kloubní ztuhlosti [11].

Vzhledem ke skutečnosti, že XLH je geneticky podmíněnou chorobou začínající již v dětském věku a burosumab je určen převážně dětským pacientům, byly provedeny studie u dětí s XLH.

Dvě otevřená nezaslepená hodnocení fáze II testující burosumab celkem u 65 dětí ve věku 1–12 let se závažnou XLH prokázala, že v krátkém období (12–16 měsíců) přinesla studijní látka následující výsledky [7,12–14]:

•   zvení TmP/GFR a následně zvýšení koncentrace S-P k dolní hranici normálního referenčního rozmezí pro daný věk se současně zvýšenými hodnotami 1,25(OH)2D;
• významné zmírnění závažnosti rachitidy na základě skóre závažnosti rachitidy (Rickets Severity Score, RSS) a radiografického globálního dojmu změny (Radiographic Global Impression of Change, RGI‑C);

• významné zlepšení fyzických schopností (měřeno vzdáleností při šestiminutovém testu chůze, 6MWT);

• významné zmírnění bolesti hlášené pacientem a zmírnění funkční invalidity (měřeno hodnocením Pediatrické ortopedické společnosti Severní Ameriky, Pediatric Orthopedic Society of North America Outcomes Data Collection Instrument, PODCI).

Studie UX023‑CL201

V pediatrické studii UX023‑CL201 bylo léčeno 52 pediatrických pacientů s XLH ve věku od 5 do 12 let (průměr 8,5 ± 1,87 roku [směrodatná odchylka, SD]) po dobu 64 týdnů. U téměř všech pacientů byla rentgenograficky prokázána přítomnost rachitidy na začátku studie a nemocní byli dříve léčeni perorálními fosfáty a analogy vitaminu D v průměru po dobu 7 ± 2,4 (SD) roku. Tato konvenční terapie byla ukončena 2‒4 týdny před zahájením léčby burosumabem. Dávka burosumabu byla upravena tak, aby se cílová koncentrace S-P nalačno pohybovala v rozmezí 1,13‒1,62 mmol/l. Dvaceti šesti z 52 pacientů byl burosumab podáván každé čtyři týdny, zbývajícím 26 pacientům byl burosumab podáván každé dva týdny v průměrných dávkách 0,73 (rozpětí 0,3‒1,5), 0,98 (0,4‒2,0) a 1,04 (0,4‒2,0) mg/kg v 16., 40. a 60. týdnu a v maximální dávce 2,0 mg/kg [7,12].

Burosumab zvýšil koncentraci S-P a zvýšil maximální tubulární resorpci fosfátu, TmP a TmP/GFR. Ve skupině, které byl burosumab podáván každé dva týdny, se průměrná koncentrace S-P zvýšila z 0,77 ± 0,13 (SD mmol/l na začátku studie na 1,07 ± 0,13 mmol/l ve 40. týdnu a tato koncentrace se udržela do 64. týdne s hodnotou 1,08 ± 0,14 mmol/l.

Průměrná celková aktivita alkalické fosfatázy v séru (S‑ALP) činila 459 ± 105 (SD) U/l (7,65 ± 1,75 µkat/l) na začátku studie a snížila se na 369 ± 76 U/l v 64. týdnu (6,15 ± 1,27 µkat/l; rozdíl činil 19,6 %; p < 0,0001).

Hodnoty kostní izoformy alkalické fosfatázy v séru byly na počátku studie 165 ± 52 (SD) µg/l a 115 ± 31 µg/l v 64. týdnu (průměrná změna ‒28,5 %) [7,12].

Důležitým vodítkem léčby křivice je kromě aktivity S‑ALP též skóre závažnosti rachitidy (RSS).

Toto skóre se stanovuje za použití rentgenografické skórovací metody, která byla původně vyvinuta k posuzování závažnosti nutriční rachitidy podle změn na zápěstích a kolenou s ohledem na stupeň rozvláknění metafýz, jejich pohárkovitý tvar a postižení růstové ploténky. Záporná změna skóre závažnosti rachitidy odráží zmírnění či ústup známek rachitidy na rentgenogramu [13]. Ve studii UX023‑CL201 bylo RSS stanoveno za použití předem definované stupnice přihlížející ke specifickým abnormalitám zápěstí a kolen. U 26 dětí, které dostávaly burosumab každé dva týdny (viz výše), byl počáteční průměr RSS 1,92 ± 1,2 (SD), po 40 týdnech došlo k poklesu o ‒1,06 ± 0,1 (standardní chyba, SE; p < 0,0001) a po celkovém 64týdenním podávání burosumabu o ‒1,00 ± 0,1 (SE; p < 0,0001). U 26 dětských pacientů, jimž byl burosumab podáván každé čtyři týdny, byl počáteční průměr RSS 1,67 ± 1,0 (SE), po 40 týdnech došlo k poklesu o ‒0,73 ± 0,1 (SE; p < 0,0001) a po celkovém 64týdenním podávání burosumabu o ‒0,84 ± 0,1 (SE; p < 0,0001) [7,12,13].

K hodnocení závažnosti rachitidy se používá též celkový radiografický dojem změny (RGI‑C), relativní hodnoticí stupnice, která porovnává známky rachitidy před léčbou a po léčbě. K hodnocení se využívá sedmibodová stupnice posuzující změny stejných abnormalit jako v případě RSS. Skóre se pohybuje od ‒3 (což představuje závažné zhoršení rachitidy) do +3 (což představuje úplné vymizení rachitidy). Kladná změna ve skóre RGI‑C odráží zmírnění známek rachitidy na rentgenogramu [7,13]. U 26 dětí, které dostávaly burosumab každé dva týdny (viz výše), byl průměr RGI‑C po 40 týdnech 1,66 ± 0,1 (SE; p < 0,0001) a po celkovém 64týdenním podávání burosumabu 1,56 ± 0,1 (SE; p < 0,0001). U 26 dětských pacientů, jimž byl burosumab podáván každé čtyři týdny, byl průměr RGI‑C po 40 týdnech 1,47 ± 0,1 (SE; p < 0,0001) a po celkovém 64týdenním podávání burosumabu 1,58 ± 0,1 (SE; p < 0,0001) [7,13].

Podávání burosumabu vedlo k významnému zlepšení fyzických schopností (měřeno 6MWT), k významnému zmírnění bolesti hlášené pacientem a ke zmírnění funkční invalidity (měřeno PODCI). Interkondylární vzdálenost při genua vara a intermaleolární vzdálenost při genua valga se od začátku studie do 64. týdne nezměnily. V průběhu léčby se vyskytly jen tři závažné nežádoucí příhody, bez souvislosti s terapií [7,12,13].

Studie UX023‑CL205

V pediatrické studii fáze II UX23‑CL205 byl burosumab hodnocen u 13 pacientů s XLH ve věku 1‒4 roky (průměr 2,9 ± 1,1 roku [SD]) po dobu 64 týdnů. U všech pacientů byla rentgenograficky prokázána přítomnost rachitidy na začátku studie a 12 pacientů bylo dříve léčeno perorálními fosfáty a analogy vitaminu D po dobu 16,7 ± 14,4 (SD) měsíce. Tato konvenční terapie byla ukončena 2‒6 týdnů před zahájením léčby burosumabem. Burosumab byl pacientům aplikován v dávce 0,8 mg/kg každé dva týdny.

Průměrná koncentrace S-P nalačno se ve studii UX023­‑CL205 zvýšila z 0,81 ± 0,092 (SD) mmol/l na začátku studie na 1,12 ± 0,158 mmol/l ve 40. týdnu.

Průměrná aktivita S‑ALP činila 549 ± 193,8 (SD) U/l (9,15 ± 3,23 µkat/l) na začátku a snížila se na 335 ± 87,6 U/l (5,58 ± 1,47 µkat/l) ve 40. týdnu studie (průměrná změna ‒36,3 %).

Po 40 týdnech léčby burosumabem se průměrná hodnota celkového RSS snížila z 2,92 ± 1,387 (SE) na začátku studie na 1,19 ± 0,522 (SE; p < 0,0001) a na 0,92 po dovršení 64 týdnů léčby.

Po 40 týdnech léčby burosumabem byla průměrná hodnota celkového skóre RGI‑C 2,33 ± 0,08 (SE) u všech 13 pacientů (p < 0,0001) a 2,2 ± 0,1 (p < 0,0001) po završení 64 týdnů léčby, což prokazuje zmírnění příznaků rachitidy [6,13]. Vyskytla se pouze jedna závažná nežádoucí příhoda, bez souvislosti s léčbou [14].

Studie UX023‑CL301

V nezaslepené multicentrické pediatrické studii fáze III (UX023‑CL301) byl hodnocen účinek burosumabu oproti konvenční léčbě [15]. Klinického hodnocení se zúčastnilo 61 dětí s XLH, z nichž 32 bylo randomizováno k pokračování předchozí konvenční terapie a 29 k léčbě burosumabem (0,8–1,2 mg/kg s.c. každé dva týdny). Po 40 týdnech došlo u pacientů léčených burosumabem k významnému zlepšení RGI‑C ve srovnání s konvenční léčbou (p < 0,0001), rovněž tak k významnému vzestupu hodnoty S‑P a 1,25(OH)₂D, k poklesu aktivity S‑ALP, ke zlepšení růstové rychlosti a svalové síly [15].

Další studie

U dospělých pacientů s XLH v dvojitě zaslepeném, placebem (n = 66) kontrolovaném klinickém hodnocení fáze III byl burosumab (n = 68) podáván subkutánně každé čtyři týdny. Po 24 týdnech terapie došlo u skupiny léčené burosumabem k významnému vzestupu hodnoty S‑P (p < 0,001) a též k signifikantnímu zmírnění kloubní ztuhlosti (dotazník WOMAC; p = 0,012) [16].

V další studii, kde byly prováděny kostní biopsie, podávání burosumabu (1,0 mg/kg každé čtyři týdny po dobu dvou let) významně zlepšilo u dospělých pacientů s XLH (n = 11) histomorfometrické parametry kostní tkáně [17].

Burosumab byl registrován postupem tzv. podmíněného schválení. Znamená to, že jsou očekávány další důkazy o jeho přínosech.

Kontraindikace a interakce s jinými léčivými přípravky

Mezi kontraindikace podání burosumabu patří přecitlivělost na složky přípravku, těžká porucha funkce ledvin nebo onemocnění ledvin v konečném stadiu, koncentrace S-P nalačno nad horní hranicí normálního rozmezí pro daný věk (z důvodu rizika rozvoje hyperfosfatemie), souběžné podávání s perorálními fosfáty, analogy vitaminu D.

V případě kombinací burosumabu s kalcimimetiky je nutno postupovat s opatrností. Souběžné podávání těchto léčivých přípravků nebylo zkoumáno v klinických hodnoceních.

Nežádoucí účinky

Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří krátkodobá lokální reakce v místě injekce (57 %, např. kopřivka, erytém, zduření, hematom, bolest, pruritus), bolest hlavy (54 %), bolest v končetině (42 %), snížená koncentrace vitaminu D (28 %), vyrážka (23 %), bolest zubu (19 %), zubní absces (14 %), myalgie (14 %) a závrať (11 %). Nežádoucí reakci představuje též vzestup koncentrace fosfátu v séru nalačno nad horní hranici normálního rozmezí pro daný věk z důvodu rizika rozvoje hyperfosfatemie a následné hyperparatyreózy [7].

Protilátky proti léku (anti‑drug antibodies, ADA) byly detekovány u malého počtu pacientů léčených burosumabem, kteří měli pozitivní výsledek vyšetření na přítomnost ADA také před podáním přípravku [7].

U pacientů s XLH léčených perorálními fosfáty a analogy vitaminu D byla pozorována ektopická mineralizace, která se manifestovala jako nefrokalcinóza. Podávání těchto léčivých přípravků musí být ukončeno nejméně jeden týden před zahájením léčby burosumabem. Na začátku léčby, každých šest měsíců po dobu prvních 12 měsíců léčby a poté jednou za rok se doporučuje sledování známek a příznaků nefrokalcinózy, např. ultrasonografickým vyšetřením ledvin. Doporučuje se sledování aktivity S‑ALP, kalcemie, koncentrace parathormonu a kreatininu v plazmě každých šest měsíců (u dětí ve věku 1–2 roky každé tři měsíce) nebo podle indikace.
Sledování hodnot vápníku a fosfátu v moči se doporučuje každé tři měsíce [7].

Vzhledem k riziku rozvoje hyperfosfatemie je nutné u pacienta sledovat koncentraci S-P nalačno. Za účelem snížení rizika ektopické mineralizace se doporučuje udržovat cílovou hodnotu S-P nalačno při dolní hranici normálního referenčního rozmezí pro daný věk. Někdy je nutné přerušení podávání a/nebo snížení dávky. Doporučuje se pravidelné sledování postprandiálních hodnot S-P.

U některých pacientů s XLH bylo v průběhu léčby burosumabem pozorováno zvýšení hodnoty parathormonu v séru (rozvoj sekundární až terciární hyperparatyreózy). Doporučuje se pravidelné sledování koncentrace parathormonu v séru [7].

Podávání burosumabu může vyvolat lokální reakce v místě vpichu. Podávání musí být přerušeno u všech pacientů, u nichž se vyskytnou závažné reakce v místě vpichu, a musí být poskytnuta vhodná lékařská terapie.

Pokud se vyskytnou závažné hypersenzitivní reakce, musí být podávání burosumabu ukončeno a musí být zahájena vhodná terapie.

S předávkováním burosumabem nejsou zkušenosti. Burosumab byl podáván v pediatrických klinických hodnoceních bez toxicity limitující dávku za použití dávek až 2,0 mg/kg tělesné hmotnosti, při maximální dávce 90 mg každé dva týdny. V klinických hodnoceních u dospělých nebyla pozorována toxicita limitující dávku při dávkách až 1,0 mg/kg nebo při maximální celkové dávce 128 mg každé čtyři týdny.

V případě předávkování se doporučuje přerušit podávání burosumabu a sledovat biochemickou odpověď.

Fertilita, těhotenství a kojení

Údaje o podávání burosumabu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. Podávání burosumabu se v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje.

Není známo, zda se burosumab nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené děti nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení, nebo ukončit/přerušit podávání burosumabu.

Studie na zvířatech prokázaly účinky na samčí reprodukční orgány. Klinické údaje týkající se účinků burosumabu na fertilitu u lidí nejsou k dispozici. Zvláštní studie fertility s burosumabem na zvířatech nebyly provedeny.

Závěr

Burosumab představuje velmi perspektivní přípravek k dosažení úspěšné léčby hypofosfatemické křivice a osteomalacie. Tato léčivá látka zvyšuje tubulární reabsorpci fosfátů v ledvinách a koncentraci 1,25‑dihydroxyvitaminu D v séru, a zlepšuje tak mineralizaci kostní tkáně a růst kostí. Terapie burosumabem prokazuje větší účinnost než dosud užívaná konvenční léčba hydroxylovaným vitaminem D a fosfáty.