Dabigatran Nové klinické zkušenosti

Na konci roku 2009 byly v časopise The New England Journal of Medicine publikovány výsledky studie RE-COVER [1] a velmi příznivé výsledky studie RE-LY [2], které přinesly další důkazy účinnosti a bezpečnosti dabigatranu. Jednalo se o léčbu akutního žilního tromboembolismu, respektive o prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s fibrilací síní zkoumaných v klinickém programu RE-VOLUTION.

RE-COVER je celosvětová randomizovaná, dvojitě zaslepená, paralelní skupinová studie fáze III hodnotící, zda je perorální dabigatran (150 mg dvakrát denně) stejně efektivní a bezpečný (non-inferiorní) jako warfarin (INR 2,0–3,0) pro šestiměsíční léčbu akutní symptomatické TEN, která následovala po úvodní léčbě parenterálními antikoagulancii (5–11 dní). Do studie bylo zapojeno 2539 pacientů. Primárně sledovaný cíl byl složen z rekurentní symptomatické TEN a z úmrtí souvisejících s TEN. Mezi sekundární cíle účinnosti patřily: výskyt rekurentní symptomatické TEN a všech úmrtí, symptomatické hluboké žilní trombózy, symptomatické plicní embolie, úmrtí související s TEN a všechna úmrtí. Sledované výsledky bezpečnosti zahrnovaly výskyt krvácení, nežádoucí účinky, vitální funkce, laboratorní vyšetření, zejména testy jaterních funkcí a výskyt akutního koronárního syndromu.

Dabigatran (v dávkování 150 mg dvakrát denně) prokázal stejnou účinnost jako správně nastavená léčba warfarinem v prevenci recidivující akutní TEN (2,4 % vs. 2,1 %, poměr rizika 1,10; 95% CI 0,65–1,84, p < 0,001 pro non-inferiorní srovnávací dávku), viz graf 1.

Dabigatran navíc prokázal významné 37% snížení rizika závažných nebo klinicky důležitých krvácení (p = 0,002), graf 2. Četnost velkých krvácení během léčby dabigatranem (20 pacientů; 1,6 %) byla ve srovnání s warfarinem (24 pacientů; 1,9 %) srovnatelná. Pro jakékoli krvácení prokázal dabigatran významné snížení o 29 % v porovnání s warfarinem (p = 0,0002). Těchto vynikajících výsledků bylo dosaženo bez jakýchkoliv příznaků hepatotoxicity [1].

Globální randomizovaná klinická studie III. fáze RE-LY, která zahrnovala 18 113 pacientů ve více než 900 centrech 44 zemí, srovnávala dvě zaslepená dávkování dabigatranu s tzv. open label skupinou léčenou warfarinem (hodnota INR 2,0–3,0) u pacientů s non-valvulární fibrilací síní a nejméně jedním rizikovým faktorem pro mozkovou příhodu (tzn. s předchozí cévní mozkovou příhodou, tranzitorní ischemickou atakou nebo systémovou embolizací, dysfunkcí levé komory srdeční, věkem 75 let, věkem 65 let spolu s diabetem mellitem, koronární chorobou srdeční nebo hypertenzí v anamnéze). Délka léčby je 2 roky s minimálně 1 rokem sledování. Primárním cílem studie bylo zhodnotit výskyt cévní mozkové příhody (včetně hemoragické) a systémových embolizací. Sekundární výstupy zahrnovaly úmrtí ze všech příčin, výskyt cévní mozkové příhody (včetně krvácivé), systémových embolizací, plicních embolizací, akutních infarktů myokardu a úmrtí z cévních příčin (včetně úmrtí na krvácení). Bezpečnostní sledování zahrnovala významná a malá krvácení, intrakraniální krvácení, intracerebrální krvácení, zvýšení hladiny jaterních transamináz, bilirubinu a dysfunkci jater. Statistický design studie umožnil provést testování superiority vůči srovnávanému léku po splnění požadavku non-inferiority.

Studie RE-LY prokázala, že dabigatran v dávce 150 mg dvakrát denně v porovnání se správně kontrolovanou léčbou warfarinem významně snižuje riziko cévní mozkové příhody a systémové embolizace o 34 % (p < 0,001) u pacientů s diagnostikovanou fibrilací síní bez zvýšení rizika významných krvácení (graf 3).

Dabigatran v dávce 110 mg dvakrát denně jasně prokázal stejnou účinnost jako správně nastavená léčba warfarinem při současném obdivuhodném snížení významných krvácení o 20 % (p = 0,003) proti správně nastavené léčbě warfarinem. Podobně příznivé byly i výsledky v klíčových sekundárních a dalších cílech včetně superiorního snížení krvácivé cévní mozkové příhody v případě obou dávek dabigatranu (RRR 74 %, p < 0,001; RRR 69 %, p < 0,001; graf 4) a snížení cévní mortality s dávkou 150 mg dvakrát denně (RRR 15 %, p = 0,04). Z hlediska bezpečnosti prokázaly obě dávky významné snížení počtu život ohrožujících a intrakraniálních krvácení včetně celkového snížení počtu krvácivých příhod. Těchto výborných výsledků bylo dosaženo bez jakýchkoliv známek hepatotoxicity [2].

Práce je podpořena výzkumným záměrem MZO 00179906.