Denosumab

Denosumab je nový biologický lék určený k léčbě stavů charakterizovaných patologicky zvýšenou kostní resorpcí s následnou ztrátou kostní hmoty a zvýšeným rizikem vzniku fraktur. V současné době je v České republice registrován pro terapii postmenopauzální osteoporózy a pro léčbu úbytku kostní hmoty v souvislosti s androgen deprivační terapií u mužů s nemetastazujícím karcinomem prostaty. Denosumab je unikátní svým složením i cíleným mechanismem účinku. Jde o plně humánní monoklonální protilátku proti cytokinu RANKL (ligand pro receptor aktivátoru nukleárního faktoru kB). RANKL je klíčovým faktorem potřebným k diferenciaci a aktivaci nových generací osteoklastů. Denosumab se v místech, kde je kost metabolicky aktivní, váže na RANKL a jeho blokádou inhibuje osteoklastogenezi. Ve škále antiporotických léčiv je denosumab řazen mezi inhibitory kostní resorpce. V klinických studiích vedla léčba denosumabem aplikovaným v dávce 60 mg subkutánně jednou za 6 měsíců k účinnému potlačení nadměrného kostního obratu a ke vzestupu BMD (denzity kostního minerálu) ve všech měřených klinicky relevantních oblastech. U nemocných léčených denosumabem byl ve srovnání s placebem prokázán významný pokles rizika vzniku osteoporotických fraktur všech typů (vertebrálních i nevertebrálních včetně zlomenin kyčle). Pacienti v klinických hodnoceních léčbu denosumabem dobře tolerovali. Režim podávání v jednorázové subkutánní injekci jednou za 6 měsíců příznivě ovlivňuje compliance nemocných s léčbou.

Farmakologická skupina

Denosumab (ATC kód M05BX04) patří mezi inhibitory kostní resorpce. Jde o lék s mohutným antiresorpčním potenciálem. Vyznačuje se unikátním mechanismem účinku založeným na cílené blokádě RANK ligandu, který je klíčovým cytokinem pro stimulaci osteoklastické kostní resorpce. Denosumab je svým složením lidská monoklonální protilátka.

Chemické a fyzikální vlastnosti

Denosumab je imunoglobulin subtypu IgG2. Je složen ze dvou těžkých řetězců a dvou lehkých řetězců typu k (kappa). Molekula denosumabu obsahuje celkem 36 cysteinových zbytků, které vytvářejí disulfidové můstky uvnitř řetězců i mezi nimi. Každý těžký řetězec obsahuje 448 aminokyselin, každý lehký řetězec 215 aminokyselin.
Denosumab je vyráběn rekombinantní technologií s využitím savčí buněčné linie (CHO – Chinese hamster ovary cells). Jde o čirý, bezbarvý až lehce nažloutlý roztok, který může obsahovat stopová množství bílkovinných částic. Z pomocných látek roztok obsahuje acetátový pufr a sorbitol (E420).

Mechanismus účinku, farmakodynamika

Denosumab je plně humánní monoklonální protilátka izotypu IgG, která se specificky a s vysokou afinitou váže na RANK ligand (RANKL) a neutralizuje jej.

Kostní tkáň dospělého člověka podléhá neustálé přestavbě, která se nazývá kostní remodelace. Organismus tak získává možnost reparovat drobná poškození kostní tkáně a pružně přizpůsobovat stavbu skeletu mechanickým nárokům, které jsou na kost kladeny. Díky remodelačnímu procesu je kostní tkáň také schopna být rezervoárem pro kalcium a fosfát, odpovídat na aktuální metabolické potřeby organismu a přispívat k udržení homeostázy. Kostní remodelace probíhá v daném čase jen na určitých místech kostních povrchů – v tzv. základních mnohobuněčných jednotkách (BMU, basic multicellular unit). Je zahájena diferenciací a aktivací osteoklastů, které resorbují kostní tkáň. Aktivita osteoklastů je následně vystřídána osteoblasty, které produkují novou kostní matrix. Celý remodelační cyklus trvá asi 4–8 měsíců. U zdravého jedince je objem resorbované kostní tkáně v rovnováze s tkání nově vytvořenou. Za některých patologických stavů charakterizovaných zvýšenou kostní resorpcí dochází k postupnému úbytku množství kostní tkáně – osteopenii a následně k osteoporóze.

Oba základní typy buněk účastnící se remodelačního cyklu mají odlišný původ. Předchůdcem osteoblastu je mezenchymální kmenová buňka. Osteoklasty se diferencují z buněk monocytomakrofágové linie hemopoetické kostní dřeně, a jsou tedy blízce příbuzné s buňkami zapojenými do imunitních dějů. Zralý, aktivovaný osteoklast schopný efektivní osteoresorpce je mnohojaderná buňka, která adheruje ke kostní matrix a secernuje kyselinu chlorovodíkovou spolu s proteolytickými enzymy degradujícími organickou kostní hmotu. K diferenciaci, maturaci a aktivaci osteoklastu z jeho prekurzorové buňky však vede dlouhá cesta. Hemopoetická prekurzorová buňka kostní dřeně se po stimulaci růstovým faktorem CSF-1 (kolonie makrofágů stimulující faktor, colony stimulating factor-1, M-CSF) diferencuje v preosteoklast. V přítomnosti dalšího cytokinu kostního mikroprostředí RANK ligandu (RANKL, ligand pro receptor aktivátoru nukleárního faktoru kappaB, receptor activator of nuclear factor kappaB ligand) dochází k fúzi 10–20 preosteoklastů a ke vzniku vícejaderné polykaryotické buňky zralého osteoklastu. K aktivaci osteoklastu a zahájení resorpční fáze remodelačního cyklu je opět nezbytná přítomnost RANKL.

Preosteoklasty a osteoklasty mají na své buněčné membráně transmembránový protein RANK (receptor aktivátoru nukleárního faktoru kappaB, receptor activator of nuclear factor kappaB), který je receptorem pro RANK ligand. Po vazbě RANK ligand-RANK dochází k expresi genů odpovědných za buněčný fenotyp charakteristický pro osteoklasty (obr. 1). RANK ligand je polypeptid, který hraje klíčovou úlohu v zahájení kostní resorpce. Biologicky patří do velké rodiny proteinů příbuzných TNF (tumor nekrotizující faktor). Je produkován nejen stromálními a osteoblastickými buňkami, ale také aktivovanými T-lymfocyty. Osteoblasty secernují do kostního mikroprostředí i jiný polypeptid, osteoprotegerin (OPG), který je vazebným receptorem pro RANK ligand. Vytvořením vazby RANKL-OPG je blokována interakce RANKL-RANK, nedochází ke stimulaci preosteoklastů a osteoklastů, nepřímo je podporována kostní novotvorba. Celý systém RANKL/RANK/OPG tedy účinně reguluje osteoklastickou kostní resorpci. Intenzita osteoresorpce je dána poměrem RANKL/OPG. Vliv nejrůznějších hormonů a humorálních faktorů na kost je univerzálně zprostředkován právě tímto regulačním systémem. Kalciotropní hormony (kalcitriol, parathormon, parathormon-related peptid), některé cytokiny (tumor nekrotizující faktor a, interleukin 1b) stimulují produkci RANK ligandu v osteoblastech a působí tak proresorpčně. Naproti tomu estrogeny podporují osteoblasty v sekreci osteoprotegerinu a tlumí tímto způsobem osteoresorpci [1].

Mechanismus účinku denosumabu je zcela unikátní v tom, že napodobuje působení fyziologického inhibitoru kostní resorpce – osteoprotegerinu [2]. Denosumab, monoklonální protilátka proti RANKL, se v kostním mikroprostředí na tento faktor váže a znemožňuje tak vazbu RANKL na jeho receptor RANK, umístěný na povrchu preosteoklastů a osteoklastů. Denosumab tak cíleně inhibuje diferenciaci a aktivaci osteoklastů (obr. 2). Pokles hladiny estrogenů, k němuž dochází v menopauze, je příčinou prudkého vzestupu kostního obratu, akcelerace osteoresorpce a úbytku denzity kostního minerálu (bone mineral density, BMD). Cílená inhibice RANKL denosumabem vedla v klinických studiích k nárůstu BMD [3–7].

V roce 2004 byly publikovány výsledky randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studie, ve které byl 49 zdravým postmenopauzálním ženám aplikován subkutánně denosumab. Tato jednorázová aplikace vedla k rychlému (během 12 hodin), významnému (až o 84 %), na dávce závislému a až 6 měsíců přetrvávajícímu poklesu markeru kostní resorpce (NTx v moči a v séru). Pokles markeru kostní formace (reprezentovaný sérovou hladinou kostního izoenzymu alkalické fosfatázy B-ALP) nastal až za 1 měsíc po aplikaci, což podpořilo hypotézu o primárně antiresorpčním efektu denosumabu [8]. Obdobný účinek na biochemické markery kostního obratu byl prokázán i v dalších klinických studiích [3, 5, 9]. V klinické studii, jejíž výsledky publikoval McClung se spoluautory v roce 2006 [5], byl denosumab podáván 412 postmenopauzálním ženám s nízkou denzitou kostního minerálu (T-skóre -1,8 až -4,0 v oblasti bederní páteře, -1,8 až -3,5 v oblasti proximálního femuru). Ženy byly randomizovány do několika skupin podle dávkovacího režimu (dávka 6, 14 a 30 mg jednou za 3 měsíce, dávka 14, 60, 100, 210 mg jednou za 6 měsíců). Studie byla kontrolována placebem a ramenem s aktivním komparátorem (alendronát 70 mg jednou týdně). Po 12 měsících došlo k vzestupu BMD bederní páteře u žen léčených denosumabem v rozsahu 3,0–6,7 %, v oblasti proximálního femuru o 1,9–3,6 % a v oblasti distální třetiny předloktí o 0,4–1,3 %. Pro srovnání, u žen léčených alendronátem vzrostla BMD v oblasti bederní páteře o 4,6 %, v oblasti proximálního femuru o 2,1 %, v oblasti distální třetiny předloktí BMD naopak poklesla o 0,5 %. V placebové skupině došlo k poklesu BMD ve všech měřených oblastech, a to o 0,8 % u bederní páteře, o 0,6 % u proximálního femuru a o 2,0 % u distální třetiny předloktí. Nejvyšší pokles markeru osteoresorpce (sérový CTx) byl zaznamenán za 3 dny po aplikaci denosumabu (graf 1). Doba trvání suprese kostního obratu byla závislá na dávce. Analogické výsledky byly pozorovány i v prodloužení této studie na celkových 24 měsíců [4]. V dalším prodloužení uvedené studie byl sledován účinek přerušení a znovuzahájení léčby denosumabem u stejné skupiny postmenopauzálních žen s nízkou denzitou kostního minerálu. Ženy léčené denosumabem byly randomizovány do skupiny, která pokračovala v terapii denosumabem v dávce 60 mg každých 6 měsíců po dobu dalších dvou let, do skupiny, která přerušila zcela léčbu, a nakonec do skupiny, která přerušila léčbu denosumabem na 12 měsíců a poté ji v dávce 60 mg v intervalu 6 měsíců znovu zahájila. Kontinuální čtyřletá léčba denosumabem vedla ke zvýšení BMD v oblasti bederní páteře o 9,4–11,8 % a v oblasti proximálního femuru o 4,0–6,1 %. Kostní obrat byl účinně suprimován po celých 48 měsíců. Přerušení léčby bylo spojeno s poklesem BMD o 6,6 % v oblasti bederní páteře a o 5,3 % v oblasti proximálního femuru za prvních 12 měsíců. Znovuzahájení terapie vedlo k opětovnému nárůstu BMD bederní páteře o 9 % ve srovnání s výchozí hodnotou. Hladiny markerů kostního obratu po přerušení léčby stoupaly, po jejím znovuzahájení klesaly. Vliv denosumabu na kost je tedy plně reverzibilní [6].

Vliv denosumabu na kostní mikroarchitekturu (výsledky kostních biopsií)

Bioptické vzorky byly odebrány z lopaty kosti kyčelní pacientek zařazených do studie FREEDOM (Fracture REduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis every 6 Months) po dvou nebo třech letech léčby a pacientek ze studie STAND (Study of Transitioning from AleNdronate to Denosumab) po 12 měsících léčby. Mikroarchitektura trabekulární a kortikální kosti byla normální. Histomorfometrická analýza ukázala signifikantní pokles známek kostní formace i kostní resorpce ve srovnání s placebem, ale i ve srovnání s alendronátem [10, 11].

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika denosumabu po jednorázovém podkožním podání je nelineární ve vztahu k dávce. Základní farmakokinetické parametry shrnuje tab. 1.

V roce 2004 publikoval Bekker a kol. studii dávkovacího režimu [8], ve které byl hodnocen sérový profil denosumabu po jednorázové subkutánní aplikaci v dávkách od 0,01 mg/kg až do 3,0 mg/kg. Profil sérových koncentrací léčiva byl charakterizován třemi odlišnými fázemi. Výsledkem počáteční absorpční fáze bylo dosažení maximální sérové koncentrace. Poté sérová koncentrace léčiva klesala, nejprve v prolongované b-fázi, po níž následovala rychlá terminální fáze poklesu. Délka absorpční fáze, maximální sérová koncentrace i poločas eliminace rostly se vzrůstající dávkou, avšak disproporčně.

Doporučené dávkování denosumabu je 60 mg subkutánně jednou za 6 měsíců. Po jednorázovém podkožním podání 60 mg denosumabu bylo dosaženo maximální sérové koncentrace (cmax) 6 mg/ml (rozmezí 1–17 mg/ml) za 10 dní (rozmezí 2–28 dní). Po dosažení cmax klesaly hladiny denosumabu s poločasem 26 dní (rozmezí 6–52 dní) během období 3 měsíců (rozmezí 1,5–4,5 měsíce). U 53 % nemocných nebyla hladina denosumabu za 6 měsíců po podání měřitelná (graf 1). Při opakovaných aplikacích 60 mg podkožně v intervalu 6 měsíců nebyla pozorována kumulace denosumabu nebo změna jeho farmakokinetického profilu, a to ani při dlouhodobé expozici v délce trvání až 4 roky [7, 8].

Distribuce

Studie zkoumající vazbu na plazmatické proteiny u lidí prováděny nebyly. Distribuční objem byl obdobný jako plazmatický objem (přibližně 3760 ml u člověka o hmotnosti 66 kg). K extravaskulární distribuci nedocházelo. Tento nález je v souladu s farmakokinetickými vlastnostmi monoklonálních protilátek obecně.

Eliminace

Monoklonální protilátky izotypu IgG využívané k cílené terapii, mezi které patří i denosumab, jsou stejně jako jiné imunoglobuliny eliminovány prostřednictvím buněk retikuloendotelového systému. Váží se na Fcg receptor fagocytujících buněk, jsou těmito buňkami internalizovány a následně rozloženy na malé peptidy a aminokyseliny. Monoklonální protilátky mohou být před touto rychlou degradací v lysozomech chráněny vazbou na neonatální FcRn receptor, který je rovněž exprimován na povrchu fagocytujících buněk retikuloendotelového systému. Regulační role neonatálního Fc receptoru se uplatňuje při nízkých sérových koncentracích protilátky. Při vysokých koncentracích jsou FcRn receptory saturovány a rychlost eliminace monoklonální protilátky se zvyšuje [12].

Klinické zkušenosti

Léčba postmenopauzální osteoporózy

Denosumab významně snižuje riziko vertebrálních kompresivních fraktur i nevertebrálních zlomenin včetně fraktury kyčle u žen trpících postmenopauzální osteoporózou. Účinnost denosumabu na redukci rizika zlomenin ve srovnání s placebem byla potvrzena výsledky rozsáhlé studie známé pod akronymem FREEDOM (Fracture REduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months). Do této mezinárodní, multicentrické, randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované tříleté studie bylo zařazeno 7868 žen ve věku 60–90 let. Studii dokončilo 82 % zařazených pacientek. Vstupním kritériem byla hodnota T-skóre v oblasti bederní páteře nebo celkového proximálního femuru v rozmezí -2,5 až -4,0 SD. Nemocné mohly mít nejvýše dvě lehčí kompresivní fraktury obratlových těl. Na počátku klinického zkoušení mělo vertebrální frakturu 24 % žen. U všech zařazených pacientek se hladina vitaminu D (kalcidiolu) při vstupu do studie pohybovala v rozmezí referenčních hodnot. Nemocné byly randomizovány v poměru 1 : 1 do dvou skupin, placebové a léčené. Ve druhé skupině byl nemocným aplikován denosumab v dávce 60 mg subkutánně jednou za 6 měsíců. Všechny zařazené ženy byly suplementovány vitaminem D a kalciem. Primárním cílem bylo stanovení incidence nových vertebrálních fraktur, a to jak klinických (symptomatických), tak pouze rentgenologicky verifikovaných (asymptomatických, radiografických).

Ve 36. měsíci sledování byla incidence nových vertebrálních kompresí 2,3 % v léčené skupině (tj. 86 nových kompresí u 3702 nemocných) a 7,2 % v placebové skupině (tj. 264 nových kompresí u 3691 nemocných). To představuje 68% pokles relativního rizika vzniku nové fraktury obratlového těla. K signifikantnímu poklesu rizika vzniku kompresivních obratlových zlomenin došlo již v prvním roce léčby denosumabem. V každém z následujících dvou let léčby byl zaznamenán rovněž statisticky významný další pokles rizika vzniku vertebrálních fraktur (graf 2). Sekundárním cílem bylo stanovení doby do první nevertebrální frakury a doby do první fraktury kyčle. V léčené skupině byla kumulativní incidence nové fraktury kyčle 0,7 % a nové nevertebrální fraktury 6,5 %. V placebové větvi byla kumulativní incidence nové zlomeniny kyčle 1,2 % a nové nevertebrální fraktury 8,0 %. Ve srovnání s placebem tedy bylo u žen léčených denosumabem riziko vzniku zlomeniny kyčle sníženo o 40 % a riziko jakékoliv osteoporotické nevertebrální zlomeniny o 20 % [13].

Studie FREEDOM je stěžejním počinem z hlediska průkazu účinnosti a dlouhodobé bezpečnosti léčby denosumabem. Pacientkám zařazeným do této studie byla po jejím ukončení nabídnuta účast v dlouhodobé otevřené extenzi. Výsledky prvních dvou let tohoto prodloužení studie FREEDOM, ve kterém jsou již všechny nemocné léčeny denosumabem v dávce 60 mg jednou za 6 měsíců, byly letos publikovány formou abstraktu. Byl zaznamenán další vzestup BMD a pokračující účinná suprese markerů kostního obratu. Incidence nových vertebrálních i nevertebrálních fraktur včetně zlomenin kyčle byla nízká [14].

Léčba úbytku kostní hmoty v souvislosti s léčbou androgen deprivační terapií pro nemetastazující karcinom prostaty

Efekt denosumabu v prevenci poklesu kostní hmoty a snížení rizika vzniku fraktur v populaci mužů s histologicky verifikovaným nemetastazujícím karcinomem prostaty byl studován v tříleté klinické studii. Studijní populaci tvořilo 1468 mužů ve věku 48–97 let se zvýšeným rizikem vzniku fraktur, kteří se podrobili oboustranné orchiektomii nebo zahájili androgen deprivační terapii antagonisty GnRH (Gonadotropin-Releasing Hormone). Zvýšené riziko fraktur bylo definováno jako věk > 70 let nebo < 70 let a zároveň T-skóre v oblasti bederní páteře, celkového proximálního femuru, ev. krčku femuru < -1,0 SD nebo anamnéza osteoporotické zlomeniny. Pacienti dostávali denosumab v dávce 60 mg subkutánní injekcí jednou za 6 měsíců, nebo placebo po dobu 3 let. Všichni nemocní byli suplementováni vitaminem D a kalciem. V léčené skupině došlo ve srovnání s placebem k signifikantnímu vzestupu BMD ve všech měřených klinicky významných oblastech (o 7,9 % v oblasti bederní páteře, o 5,7 % v oblasti celkového proximálního femuru a o 4,9 % v oblasti krčku femuru, p < 0,0001). Riziko vzniku nové zlomeniny obratle bylo v průběhu všech tří let trvání léčby ve větvi s denosumabem významně nižší než v placebové skupině [15].
Imunogenicita
Denosumab je plně humánní protilátka. Ve srovnání s terapeutickými protilátkami obsahujícími jiné než humánní peptidové sekvence má nízkou schopnost vyvolat tvorbu protilátek. V klinických hodnoceních nebyl pozorován výskyt neutralizujících protilátek proti denosumabu. Při použití citlivé imunoanalýzy byly non-neutralizující vazebné protilátky prokázány u méně než 1 % nemocných léčených po dobu až 5 let. Přítomnost těchto vazebných protilátek neovlivnila farmakokinetiku nebo účinnost léčiva [7, 12].
Zařazení do současné palety léčiv
Denosumab rozšiřuje spektrum anti-resorpčních léčiv, která máme v současné době k dispozici pro léčbu stavů charakterizovaných zvýšenou osteoresorpcí. Významně snižuje riziko vzniku vertebrálních i nevertebrálních zlomenin u žen trpících postmenopauzální osteoporózou. Ve srovnání s ostatními antiresorpčními léky má zcela odlišný mechanismus účinku založený na cílené inhibici RANK ligandu, klíčového cytokinu pro osteoklastogenezi. Výsadní postavení zaujímá i díky svému složení, neboť jde o první monoklonální protilátku využívanou v léčbě osteoporózy.
Denosumab je možné podat jako léčbu první linie. Je plnohodnotnou volbou u nemocných, u kterých jsou kontraindikovány bisfosfonáty, např. při těžké renální insuficienci. Denosumab lze s výhodou využít v léčbě pacientů s nedostatečnou odpovědí na stávající antiresorpční terapii (pokles denzity kostního minerálu, nedostatečná suprese zvýšeného kostního obratu) nebo u nemocných, kteří jinou antiresorpční léčbu netolerují. Režim podání jednou za 6 měsíců a parenterální způsob aplikace zvyšují compliance u špatně spolupracujících nemocných [16].
Indikace
Denosumab byl Evropskou lékovou agenturou (EMA) schválen pro léčbu postmenopauzální osteoporózy se zvýšeným rizikem zlomenin a pro léčbu úbytku kostní hmoty následkem hormonální ablační terapie u mužů trpících rakovinou prostaty, u kterých je riziko zlomenin zvýšené.
Kontraindikace
Denosumab nebyl zkoušen u dětí a dospívajících (do 18 let věku) v klinických studiích a jeho podání v dětské populaci není doporučováno. Inhibice RANK ligandu v období růstu byla ve studiích na zvířatech spojena s porušenou funkcí růstové ploténky a nedostatečným prořezáváním zubů.
Nežádoucí účinky
Bezpečnost léčby denosumabem v dávce 60 mg subkutánně jednou za 6 měsíců byla hodnocena v klinických studiích fáze II a III kontrolovaných placebem u 10 534 postmenopauzálních žen s osteoporózou nebo nízkou BMD, 252 žen s rakovinou prsu léčených inhibitory aromatázy a 1468 mužů s androgen deprivační terapií pro nemetastazující karcinom prostaty. K dispozici jsou i data z dlouhodobé léčby (5–6 let) [14, 17].
Výskyt nežádoucích účinků byl klasifikován následovně: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až <1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000). Klasifikace vychází z počtu nežádoucích příhod hlášených během jednoho roku. Mezi časté nežádoucí účinky zaznamenané v uvedených klinických hodnoceních patřily infekce močových cest a horních cest dýchacích, exantém, bolesti končetin, obstipace. K méně častým nežádoucím účinkům patřily divertikulitida a kožní infekce (flegmona). Celkový výskyt infekčních onemocnění se mezi léčenou a placebovou skupinou nelišil. U nemocných s postmenopauzální osteoporózou byl však zjištěn rozdíl ve výskytu kožních infekcí vyžadujících hospitalizaci (0,4 % v léčené skupině, 0,1 % v placebové skupině). Hypokalcemie (pokles hladiny kalcia pod 1,88 mmol/l) byl zaznamenán velmi vzácně. V jednom klinickém hodnocení fáze III u pacientů s rakovinou prostaty léčených androgen deprivační terapií byl pozorován rozdíl ve výskytu katarakty (4,7 % ve skupině léčené, 1,2 % ve skupině placebové). Obdobně byl u stejné skupiny nemocných pozorován rozdíl ve výskytu divertikulitidy (1,2 % v léčené větvi, 0 % v placebové větvi).
RANK ligand je cytokin, který hraje svou roli i v komunikaci mezi buňkami jiných systémů, zejména imunitního. V klinických studiích je proto pečlivě monitorován i výskyt maligních a kardiovaskulárních onemocnění. Na základě dostupných dat lze uzavřít, že léčba denosumabem není spojena se zvýšením rizika maligních nebo kardiovaskulárních chorob.
V souvislosti s léčbou denosumabem rovněž nebyl zaznamenán zvýšený výskyt poruch hojení fraktur nebo atypických zlomenin. Ojediněle byl v jedné ze studií fáze III u postmenopauzálních žen popsán případ osteonekrózy čelisti.
Lékové interakce
Vzhledem ke složení denosumabu se předpokládá jeho nízký potenciál pro farmakodynamickou interakci. Specifické preklinické studie zaměřené na lékové interakce nebyly provedeny, což bylo registračními autoritami akceptováno.
Těhotenství a kojení
Denosumab prostupuje placentární bariérou. V klinických studiích provedených u geneticky modifikovaných myší vedla inhibice RANK ligandu k porušení zrání mléčné žlázy a u plodu k poruše vývoje lymfatických uzlin, chrupu a kostí. Podání denosumabu těhotným a kojícím ženám se nedoporučuje.
Dávkování a způsob podání
Denosumab se podává v jedné subkutánní injekci v dávce 60 mg jednou za 6 měsíců. Doporučenými místy aplikace jsou kůže břicha, stehen a zevní části paže. Roztok je vhodné aplikovat pomalu [7].
U starších nemocných (≥ 65 let) není třeba dávku léčiva upravovat. U pacientů s renální nedostatečností rovněž není třeba dávku upravovat. V klinických studiích byly hodnoceny farmakokinetické parametry u nemocných s různým stupněm renálního selhání včetně dialyzovaných nemocných. Pokles renálních funkcí neměl na farmakokinetický profil denosumabu žádný vliv [18]. U pacientů s poruchou jater nebyly provedeny klinické studie hodnotící bezpečnost a účinnost. Monoklonální protilátky nejsou metabolizovány a eliminovány v játrech. Vliv snížené funkce jater na farmakokinetiku, bezpečnost a účinnost se tudíž nepředpokládá.
Zvláštní upozornění
Před zahájením léčby je nutné upravit případnou hypokalcemii. V průběhu léčby je potřebný dostatečný příjem vápníku a vitaminu D. V klinických studiích u zdravých dobrovolníků nesuplementovaných vitaminem D a kalciem byl pokles kalcemie zaznamenán v 3–8 % případů v prvních dvou týdnech po aplikaci denosumabu. V klinických studiích u nemocných s dostatečným přísunem vápníku a vitaminu D byl případný pokles hladiny kalcia mírný, tranzientní a asymptomatický. Hypokalcemií jsou v souvislosti s léčbou denosumabem ohroženi pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) a dialyzovaní nemocní. U těchto nemocných je nutné monitorování kalcemie.
Lékové balení
Denosumab je dostupný v lékové formě injekčního roztoku určeného k podkožní aplikaci. Přípravek je balen po jedné lahvičce s obsahem 60 mg denosumabu v 1 ml roztoku [7].
Při uchovávání přípravku v chladu (2–8 °C) je doba použitelnosti 30 měsíců. Při pokojové teplotě (do 25 °C) je nutné přípravek aplikovat nejpozději do 30 dní. Před podáním přípravku uchovávaného v chladu je nutné nechat injekční lahvičku ohřát na pokojovou teplotu (do 25 °C) [7].