Přeskočit na obsah

Febuxostat

Febuxostat je silný, nepurinový selektivní inhibitor enzymu xanthinoxidázy. Tento enzym katalyzuje přeměnu hypoxanthinu a xanthinu na kyselinu močovou, konečný produkt degradace purinových nukleotidů u člověka. Hyperurikemie je patologický stav zvýšené hladiny kyseliny močové v séru. Příčinou hyperurikemie může být zvýšená produkce kyseliny močové a/nebo její snížené vylučování z organismu. Klinickým důsledkem hyperurikemie může být dna, metabolická porucha spojená s ukládáním krystalů natrium urátu v různých tkáních. Febuxostat je indikován k léčbě chronické hyperurikemie u pacientů s chronickou tofózní dnavou artritidou, tedy u stavů, kdy již došlo k vytvoření urátových depozit v různých tkáních. Zkušenosti z klinických studií prokazují superioritu febuxostatu v dávce 80 mg a 120 mg podávané jednou denně v dosažení a udržení hladiny kyseliny močové v séru pod hodnotu 6 mg/dl (360 μmol/l) v porovnání s allopurinolem. Léčba febuxostatem je indikována zejména u pacientů, u kterých léčba allopurinolem nevedla k dostatečnému snížení hladiny kyseliny močové v séru nebo u kterých vedla tato léčba k výskytu nežádoucích příhod nebo kde léčba byla kontraindikována. Léčba hyperurikemie febuxostatem je vhodná i u pacientů s mírnou až středně těžkou ledvinnou nedostatečností a též u starších pacientů.

Úvod

Hyperurikemie je patologický stav zvýšené hladiny kyseliny močové v séru. Příčinou může být zvýšená produkce kyseliny močové a/nebo její snížené vylučování z organismu. Klinickým důsledkem hyper-urikemie může být dna, metabolická porucha spojená s ukládáním krystalů natrium urátu v různých tkáních. Dnavá artritida je klinický revmatologický syndrom, který vzniká u jedinců s hyperurikemií a představuje zánětlivé postižení pohybového aparátu spojené s přítomností krystalů natrium urátu. Dnavá artritida postihuje 1–2 % dospělé populace ve vyspělých státech a její výskyt v posledních desetiletích narůstá [1]. Je nejčastější příčinou artritidy u mužů. S narůstajícím věkem její výskyt stoupá. Hyperurikemie a dna, spojená se zvýšeným výskytem metabolického syndromu a kardiovaskulárních chorob, představují závažný medicínský problém.

Farmakologická skupina

Na český trh přichází nové léčivo určené k léčbě hyperurikemie – febuxostat. Je indikován zejména u pacientů s chronickou hyperurikemií spojenou s klinickou manifestací dny, především s projevy chronické tofózní dnavé artritidy, tedy u stavů, kdy již došlo k vytvoření urátových depozit [2]. Febuxostat je řazen do ATC skupiny léků potlačujících tvorbu kyseliny močové (M04AA03), spolu s jediným zástupcem této skupiny na českém trhu allopurinolem.

 Chemické a fyzikální vlastnosti

Chemická struktura febuxostatu.Febuxostat je 2-arylthiazolový derivát. Jeho chemický název je kyselina 2-(3-cyano-4-(2-methyl-propoxy)phenyl)-4-methylthiazol-5-karboxylová (obr. 1).

Sumární vzorec: C16H16N2O3S
Molekulová hmotnost: 316,38 [3]

Mechanismus účinku

U člověka je kyselina močová cílovým produktem metabolismu purinů. Vytváří se v kaskádě hypoxanthin Æ xanthin Æ kyselina močová. Oba kroky ve výše uvedeném metabolickém procesu jsou katalyzovány enzymem xanthinoxidázou (XO) (obr. 2). Febuxostat je 2-arylthiazolový derivát, který dosahuje svého terapeutického účinku, tedy snížení hladiny kyseliny močové v séru, selektivní inhibicí enzymu XO. Febuxostat je silný, nepurinový selektivní inhibitor XO s hodnotou Ki in vitro nižší než 1 nmol. Bylo prokázáno, že silně inhibuje jak oxidované, tak redukované formy XO, zatímco Zjednodušené schéma biodegradace purinových nukleotidů u člověka: konečným produktem je kyselina močová.aktivní metabolit allopurinolu, oxypurinol, inhibuje pouze redukovanou formu XO [4, 5]. Febuxostat je tedy ve srovnání s allopurinolem účinnějším a selektivnějším inhibitorem XO. Při terapeutických koncentracích neinhibuje další enzymy účastnící se metabolismu purinů a pyrimidinů, jako jsou guaninde-amináza, hypoxanthin guaninfosforibosyl-transferáza, orotát fosforibosyltransferáza, orotidin monofosfátdekarboxyláza nebo purin nukleosidfosforyláza.

Farmakokinetické vlastnosti

U zdravých subjektů se maximální plazmatické koncentrace (cmax) a plocha pod křivkou koncentrace a času (AUC) febuxostatu zvyšují úměrně s dávkou po jednorázových a opakovaných podáních 10–120 mg [2]. U dávek 120 mg a 300 mg bylo pozorováno vyšší než úměrné zvý-šení AUC. Pokud jsou dávky 10–240 mg podávány každých 24 hodin, nedochází k žádné výrazné kumulaci febuxostatu. Febuxostat má zdánlivý eliminační poločas (t1/2) přibližně 5–8 hodin.
Populační farmakokinetické/farmakodynamické analýzy byly provedeny u 211 pacientů s hyperurikemií a dnou léčených febuxostatem v dávce 40–240 mg denně. Farmakokinetické parametry febuxostatu jsou podle odhadů z těchto analýz obecně shodné s parametry získanými u zdravých subjektů, což ukazuje na to, že zdraví jedinci jsou reprezentativní skupinou pro farmakokinetické/farmakodynamické hodnocení febuxostatu u populace pacientů s hyperurikemií a dnou.

Absorpce

Febuxostat se rychle (tmax 1,0–1,5 h) a dobře vstřebává (minimálně 84 %). Po jednorázové nebo opakované perorální dávce 80 mg a 120 mg jednou denně do-sahuje cmax asi 2,8–3,2 µg/ml, respektive 5,0–5,3 µg/ml.
Po opakovaných perorálních dávkách 80 mg jednou denně nebo po jednorázové dávce 120 mg podané spolu s jídlem s vysokým obsahem tuků došlo ke 49%, respektive ke 38% snížení cmax a k 18% a 16% snížení AUC. U testovaných případů však nebyla pozorována žádná klinicky významná změna v míře snížení sérové koncentrace kyseliny močové. Febuxostat tedy může být užíván nezávisle na jídle.

Distribuce

Zdánlivý ustálený distribuční objem (Vdss/F) febuxostatu se pohybuje od 29 l do 75 l po perorálních dávkách 10–300 mg. Vazba na plazmatické bílkoviny, primárně na albumin, je asi 99,2 % a je konstantní v koncentračním rozmezí dosaženém při podávání dávek 80 mg a 120 mg denně.

Metabolismus

Febuxostat se rozsáhle metabolizuje konjugací v enzymatickém systému uridin difosfát glukuronosyltransferázy (UDPGT) a oxidací v systému cytochromu P450 (CYP). Byly identifikovány čtyři farmakologicky aktivní hydroxylové metabolity, z nichž tři se vyskytují v plazmě u člověka. Studie in vitro s humánními jaterními mikrosomy ukázaly, že tyto oxidativní metabolity se tvořily primárně v systémech CYP1A1, CP1A2, CYP2C8 nebo CYP2C9 a febuxostat glukuronid se tvořil primárně v systémech UGT 1A1, 1A8 a 1A9.

Eliminace

Febuxostat se vylučuje játry i ledvinami. Po perorálním podání 14C-značeného febuxostatu v dávce 80 mg se asi 49 % dávky objevilo v moči jako: nezměněný febuxostat (3 %), acylglukuronid účinné látky (30 %), jeho známé oxidativní metabolity a jejich konjugáty (13 %) a další neznámé metabolity (3 %). Kromě vylučování do moči se asi 45 % dávky objevilo ve stolici jako: nezměněný febuxostat (12 %), acylglukuronid účinné látky (1 %), jeho známé oxidativní metabolity a jejich konjugáty (25 %) a další neznámé metabolity (7 %).

Farmakokinetické vlastnosti u specifických populací

Po opakovaných dávkách 80 mg febuxostatu u pacientů s mírnou, středně závažnou nebo závažnou renální insuficiencí se cmax febuxostatu nezměnila v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin. Průměrná celková AUC se zvýšila asi 1,8krát, ze 7,5 mg/h/ml ve skupině s normální funkcí ledvin na 13,2 µg/h/ml ve skupině se závažnou renální insuficiencí; cmax a AUC účinných metabolitů se zvýšily 2–4násobně. U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin však není nutná žádná úprava dávky.
Po opakovaných dávkách 80 mg febuxostatu u pacientů s mírným nebo středně závažným poškozením funkce jater (Childovo-Pughovo skóre A, B) se cmax a AUC febuxostatu a jeho metabolitů významně nezměnily ve srovnání se subjekty s normální funkcí jater.
Nebyly pozorovány žádné významné změny cmax a AUC febuxostatu nebo jeho metabolitů po jeho opakovaném perorálním podání starším pacientům ve srovnání s mladšími zdravými subjekty. Rovněž nebyly pozorovány významné rozdíly ve farmakokinetických parametrech při podání febuxostatu ženám nebo mužům [6].

Klinické zkušenosti

Účinnost febuxostatu byla prokázána ve třech pilotních studiích fáze III (APEX, FACT a CONFIRMS), které byly provedeny u 4101 pacientů s hyperurikemií a dnou [7–9]. Ve všech zmíněných studiích prokázal febuxostat lepší schopnost snižovat a udržovat sérové hladiny kyseliny močové ve srovnání s allopurinolem. Primárním sledovaným parametrem účinnosti ve studiích APEX a FACT byl podíl pacientů, jejichž sérové hladiny kyseliny močové byly za poslední tři měsíce studie nižší než 6,0 mg/dl (360 mmol/l). Ve studii CONFIRMS byl primárně sledovaným cílem účinnosti podíl pacientů, kteří měli při závěrečné návštěvě sérové hladiny kyseliny močové < 6,0 mg/dl (360 µmol/l).

APEX byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická, allopurinolem a placebem kontrolovaná studie sledující účinnost febuxostatu s trváním 28 týdnů [7]. Do studie bylo randomizováno celkem 1072 pacientů – 134 pacientů dostávalo placebo, 267 dostávalo febuxostat 80 mg denně, 269 dostávalo febuxostat 120 mg denně a 134 pacientů dostávalo febuxo-stat 240 mg denně; 258 pacientů s výchozí hladinou kreatininu v séru ≤ 133 mmol/l bylo léčeno allopurinolem 300 mg denně a 10 pacientů s výchozí hladinou kreatininu v séru > 133 mmol/l a ≤ 177 mmol/l bylo léčeno 100 mg allopurinolu denně. Bezpečnostní hodnocená dávka v této studii byla 2krát vyšší, než je doporučená nejvyšší dávka, tedy 240 mg febuxostatu.

Průměrné sérové hladiny kyseliny močové v klinických studiích fáze III (APEX a FACT); podle [7, 8] – Schumacher, et al., 2008, Becker, et al., 2005.Studie APEX prokázala, že febuxostat v denních dávkách 80 mg a 120 mg je ve srovnání s allopurinolem 300 mg/100 mg významně účinnější ve snížení sérové hladiny kyseliny močové pod hodnotu 6 mg/dl (360 mmol/l; graf 1, tab. 1). Studie APEX dále hodnotila účinnost febuxostatu u 40 pa-cientů s poruchou funkce ledvin (výchozí sérová hladina kreatininu > 133 mmol/l a ≤ 177 mmol/l). U pacientů s poruchou funkce ledvin, kteří byli randomizováni do léčebné větve s allopurinolem, byla nejvyšší dávka snížena na 100 mg denně. Primárně sledovaný parametr účinnosti byl dosažen u 44 % pacientů (užívajících febuxostat 80 mg denně), u 46 % pacientů (febuxo-stat v dávce 120 mg denně) a u 60 % pa-cientů (febuxostat 240 mg dtab1.jpgenně) ve srovnání s 0 % pacientů ve skupinách, kde byl podáván allopurinol v dávce 100 mg denně, a v placebové skupině (graf 2). Nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly v podílu pacientů, kteří dosáhli cílového snížení koncentrace kyseliny močové v séru, mezi pacienty bez renální insuficience a s renální insuficiencí (58 % vs. 55 %).

Studie APEX – podíl pacientů s renální insuficiencí (sérový kreatinin v rozmezí 133–177 μmol/l), kteří měli při posledních třech měsíčních návštěvách hladinu kyseliny močové v séru < 6,0 mg/dl (< 360 μmol/l); podle [7] – Schumacher, et al., 2008.

Během 8týdenního období profylaxe vyžadovalo léčbu akutních dnavých záchvatů vyšší procento pacientů (36 %) ve skupině léčené febuxostatem 120 mg než ve skupině léčené febuxostatem 80 mg (28 %), allopurinolem 300 mg (23 %) nebo placebem (20 %). Výskyt záchvatů akutní dnavé artritidy se po období profylaxe zvýšil a postupně s časem klesal. Mezi 8. a 28. týdnem bylo pro dnavé záchvaty léčeno 46–55 % subjektů. Během posledních 4 týdnů studie (24.–28. týden) byly dnavé záchvaty pozorovány u 15 % (febuxo-stat 80 mg a 120 mg), u 14 % (allopurinol300 mg) a u 20 % (placebo) pacientů. FACT byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická, allopurinolem kontrolovaná 52týdenní studie, do které bylo randomizováno 760 pacientů: jedna skupina užívala febuxostat 80 mg denně (n = 256), další febuxostat v dávce 120 mg denně (n = 251), nebo allopurinol 300 mg denně (n = 253) [8]. Výsledky studie rovněž prokázaly statisticky významnou superioritu obou dávek febuxostatu (80 mg a 120 mg denně) oproti allopurinolu 300 mg denně ve snížení a udržení hladiny kyseliny mo-čové v séru nižší než 6 mg/dl (360 mmol/l; graf 1, tab. 1).

Kombinovaná data z klinických studií fáze III (APEX a FACT) – podíl pacientů se vstupní hladinou kyseliny močové v séru ≥ 10,0 mg/dl (≥ 600 μmol/l) kteří při posledních třech měsíčních návštěvách dosáhli hladiny kyseliny močové v séru < 6,0 mg/dl (< 360 μmol/l); podle [7, 8] – Schumacher, et al., 2008, Becker, et al., 2005.Asi 40 % pacientů (ve studiích APEX a FACT) mělo výchozí hladinu kyseliny mo-čové v séru ≥ 10 mg/dl (600 mmol/l). V této podskupině dosáhl febuxostat primárního cílového ukazatele účinnosti u 41 % pa-cientů (při dávkování 80 mg denně), u 48 % (120 mg denně) a u 66 % pacientů (240 mg denně) ve srovnání s 9 % pacientů ve skupině s allopurinolem podávaným v dávce 300 mg a 100 mg denně a oproti 0 % pa-cientů ve skupině placeba (graf 3).

Ve studii FACT během 8týdenního období profylaxe vyžadovalo léčbu akutních dnavých záchvatů vyšší procento pacientů (36 %) ve skupině léčené febuxostatem v dávce 120 mg než ve skupině léčené febuxostatem 80 mg (22 %) a ve skupině léčené allopurinolem 300 mg (21 %). Po 8týdenním období profylaxe se výskyt záchvatů akutní dnavé artritidy rovněž zvýšil a poté postupně s časem klesal. V 8.–52. týdnu studie bylo pro dnavé záchvaty léčeno 64 % (při dávce febuxo-statu 80 mg), 70 % (febuxostat 120 mg) a 64 % (allopurinol) pacientů. Během posledních 4 týdnů studie (49.–52. týden) byly akutní dnavé záchvaty pozorovány u 6–8 % (febuxostat 80 mg a 120 mg) a u 11 % (allopurinol 300 mg) pacientů.


Studie dále hodnotila velikost vybraného dnavého tofu v průběhu terapie febuxostatem a allopurinolem. Medián hodnot zmenšení velikosti vybraného dnavého tofu dosahoval 83 % a 66 % u pacientů léčených febuxostatem 80 mg, respektive 120 mg, a 50 % u pacientů léčených allopurinolem. K výraznější redukci velikosti dnavých tofů přitom docházelo u pacientů, kteří dosáhli nižší cílové hladiny kyseliny močové v séru.


CONFIRMS byla randomizovaná, kontrolovaná 26týdenní studie fáze III, jejímž cílem bylo zhodnotit bezpečnost a účinnost 40 mg a 80 mg febuxostatu podávaného jednou denně v porovnání s 300 mg nebo 200 mg allopurinolu, který byl podáván denně pacientům s dnou a hyperurikemií [9]. Do studie bylo randomizováno 2269 pa-cientů užívajících: febuxostat 40 mg jednou denně (n = 757), febuxostat 80 mg jednou denně (n = 756) nebo allopurinol 300/200 mg jednou denně (n = 756). Nejméně 65 % pacientů zařazených do studie mělo mírné až střední poškození ledvinných funkcí (clearance kreatininu 30–89 ml/min). Po dobu 26 týdnů byla ve studii povinně podávána profylaktická léčba záchvatů akutní dnavé artritidy. Podíl pacientů, kteří při závěrečné návštěvě měli sérové hladiny kyseliny močové < 6,0 mg/dl (360 mmol/l), činil 45 % při léčbě dávkou 40 mg febuxostatu, 67 % při podávání dávky 80 mg febuxostatu a 42 % u pacientů léčených allopurinolem v dávce 300/200 mg jednou denně.
Ve studii CONFIRMS byla prospektivně definována podskupina pacientů s dnou a poškozením ledvinných funkcí, která ukázala, že u pacientů s dnou a mírnou až střední renální insuficiencí byl ve snížení sérových hladin kyseliny močové pod hodnotu 6 mg/dl (360 mmol/l) významně účinnější febuxostat než allopurinol 300/200 mg podávaný jednou denně.

Ve studii CONFIRMS činil podíl pacientů s výchozí sérovou hladinou kyseliny močové ≥ 10 mg/dl (600 mmol/l), kteří dosáhli primárního cílového ukazatele účinnosti, 27 % (febuxostat 40 mg/den), 49 % (febuxostat 80 mg/den) a 31 % (allopurinol 300/200 mg/den).
Podíl pacientů vyžadujících léčbu akutních dnavých záchvatů (1. den až 6. měsíc) ve studii CONFIRMS činil 31 % ve skupině s febuxostatem 80 mg a 25 % ve skupině s allopurinolem. Mezi skupinami léčenými febuxostatem 80 mg a 40 mg nebyl pozorován žádný rozdíl.

Dlouhodobé otevřené klinické studie

EXCEL byla tříletá otevřená, multicentrická, randomizovaná studie fáze III kontrolovaná allopurinolem, určená pro pacienty, kteří dokončili účast v klinických hodnoceních APEX a FACT [10]. Studie se zúčastnilo celkem 1086 pacientů, kteří byli léčeni febuxostatem 80 mg jednou denně (n = 649), febuxostatem 120 mg jednou denně (n = 292) a allopurinolem v dávce 300/100 mg jednou denně (n = 145).

Při vstupu do studie dostávali všichni pacienti febuxostat 80 mg denně. Dávka mohla být zvýšena na 120 mg denně při nedostatečném účinku a následně mohla být i snížena v závislosti na dosažené hladině kyseliny močové v séru, výskytu ne-žádoucích příhod, případně na základě rozhodnutí investigátora. Přibližně 69 % pacientů nevyžadovalo pro dosažení konečné stabilní léčby žádnou změnu v dávce febuxostatu. Pacienti po úpravě léčby, kteří měli 3krát po sobě sérovou hladinu kyseliny močové > 6,0 mg/dl (360 mmol/l), byli vyřazeni z hodnocení.
Primárního cíle studie, snížení hladiny kyseliny močové v séru pod 6,0 mg/dl (360 mmol/l) po jednom měsíci od zahájení léčby, dosáhlo 81 % pacientů léčených febuxostatem 80 mg denně, 87 % pacientů léčených febuxostatem 120 mg denně ve srovnání se 46 % pacientů léčených allopurinolem. Celkem 91 % pacientů původně léčených febuxostatem 80 mg a 93 % pacientů původně léčených febuxostatem 120 mg mělo sérové hladiny kyseliny močové < 6 mg/dl (360 mmol/l) ve 36. měsíci sledování.

Studie EXCEL – podíl pacientů vyžadujících v průběhu studie léčbu akutní ataky dnavé artritidy; podle [10] – Becker, et al., 2009.Léčbu akutních dnavých záchvatů vy-žadovala v průběhu tříletého sledování (období od 16. do 24. měsíce a od 30. do 36. měsíce) méně než 4 % pacientů zařazených do studie (graf 4). U 46 % pacientů při konečné stabilní léčbě 80 mg febuxostatu jednou denně a u 38 % pacientů léčených 120 mg febuxostatu jednou denně v období od úvodní do závěrečné návštěvy zcela vymizel primárně sledovaný dnavý tofus.

FOCUS byla 5letá otevřená, multicentrická studie fáze II určená pro pacienty, kteří dokončili 4týdenní dvojitě zaslepenou dávkovou studii s febuxostatem TMX-00--004 [11, 12]. Do studie bylo zařazeno 116 pacientů, kteří zpočátku dostávali febuxostat v dávce 80 mg jednou denně; 62 % pacientů nevyžadovalo pro udržení sérové hladiny kyseliny močové < 6 mg/dl (360 mmol/l) žádnou úpravu dávky febuxo-statu. Podíl pacientů se sérovými hladinami kyseliny močové < 6,0 mg/dl (360 mmol/l) při závěrečné návštěvě činil při podávání všech dávek febuxostatu více než 80 % (81–100 %).

Dalšími sledovanými parametry ve studii FOCUS byl podíl pacientů s atakou akutní dnavé artritidy vyžadující léčbu v průběhu sledování. Podíl pacientů vyžadujících léčbu ataky akutní dnavé artritidy v průběhu léčby klesal. V úvodu činil 28 % pacientů a na konci sledování 0 % pacientů. Dále byla sledována velikost dnavých tofů. Při vstupu do studie mělo 26 pacientů prokazatelný nejméně jeden dnavý tofus. U 18 z nich (69 %) dnavý tofus v průběhu studie vymizel.
Autoři klinické studie konstatovali, že dlouhodobé snížení hladiny kyseliny močové v séru < 6,0 mg/dl (360 mmol/l) pomáhá předcházet vzniku depozit krystalů na-trium urátu. Febuxostat účinně snižoval výskyt záchvatů akutní dnavé artritidy a redukoval velikost a počet dnavých tofů.

Nežádoucí účinky

Preklinické údaje

Nežádoucí účinky febuxostatu v preklinických studiích byly obecně pozorovány po expozicích výrazně převyšujících maximální dávky u člověka [2].
U dospělých potkanů bylo zjištěno statisticky významné zvýšení výskytu nádorů močového měchýře v souvislosti s xanthinovými konkrementy ve skupině s vysokým dávkováním (11násobně vyšší expozice než u člověka). Nebyl pozorován zvýšený výskyt žádného dalšího typu nádoru u samců nebo samic myší a potkanů.
Standardní série testů genotoxicity ne-odhalila žádné biologicky významné geno-toxické účinky febuxostatu. Dále bylo zjištěno, že perorální dávky febuxostatu až do 48 mg/kg/den nemají žádný účinek na fertilitu a reprodukční schopnosti samců a samic potkanů. Neobjevily se žádné důkazy o poruše fertility, teratogenních účincích nebo nežádoucích účincích na plod v důsledku užívání febuxostatu.

Klinické údaje

V klinických studiích bylo léčeno minimál-ně jednou dávkou febuxostatu 10–300 mg celkem 4072 pacientů [7–9]. Nežádoucí účinky pozorované v těchto studiích v souvislosti s léčbou byly většinou hodnoceny jako mírné nebo středně závažné. Mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky patřily abnormality funkce jater (5,0 %), průjem (2,7 %), nevolnost (1,3 %), bolest hlavy (1,2 %) a vyrážka (1,2 %). Jak již bylo uvedeno výše, byly v klinických studiích brzy po zahájení léčby a během prvních měsíců léčby běžně pozorovány akutní dnavé záchvaty. V následujícím období léčby se frekvence dnavých záchvatů snižovala, a to v závislosti na čase. Jako u jiných léčivých přípravků snižujících hladinu urátů je proto při léčbě febuxostatem doporučována profylaxe akutních dnavých záchvatů.

Ve studiích APEX a FACT byl ve skupinách pacientů léčených febuxostatem pozorován oproti skupině s allopurinolem vyšší výskyt kardiovaskulárních příhod, zahrnujících kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu a nefatální cévní mozkovou příhodu (1,3 vs. 0,3 příhody na 100 pacientů a rok) [7, 8]. Ve studii CONFIRMS takový rozdíl pozorován nebyl [9]. Výskyt kardiovaskulárních příhod ve všech studiích fáze III byl 0,7 oproti 0,6 události na 100 pacientů a rok ve skupi-ně léčené febuxostatem a allopurinolem. V dlouhodobých otevřených studiích byl výskyt hlášených kardiovaskulárních příhod 1,2 pro febuxostat a 0,6 pro allopurinol na 100 pacientů a rok. Rozdíly nebyly statisticky významné a nebyla definována žádná příčinná souvislost s léčbou febuxostatem. Mezi rizikové faktory prokazované u pacientů s vyšším výskytem kardiovas-kulárních příhod patřily anamnéza aterosklerózy, infarktu myokardu nebo městnavého srdečního selhání.


Během klinických studií fáze III byly pozorovány mírné abnormality jaterních testů u pacientů léčených febuxostatem (5,0 %). Tento výskyt byl podobný jako u allopurinolu (4,2 %). V dlouhodobých otevřených studiích byly u pacientů uží-vajících febuxostat (5,5 %) a u pacientů užívajících allopurinol (5,8 %) pozorovány zvýšené hodnoty thyreotropního hormonu (TSH > 5,5 mIU/ml).


Indikace

Febuxostat je indikován k léčbě chronické hyperurikemie u pacientů s chronickou tofózní dnavou artritidou, tedy u stavů, kdy již došlo k vytvoření urátových depozit prokazatelných při klinickém vyšetření nebo zmiňovaných v anamnéze. Febuxostat je indikován zejména u pacientů s hyperurikemií, u kterých dosavadní léčba allopurinolem nevedla k dosažení cílové hladiny kyseliny močové v séru nižší než 6 mg/dl (360 mmol/l), dále u nemocných, u nichž byla léčba allopurinolem spojena s výskytem nežádoucích příhod, nebo v případech, kdy je léčba allopurinolem kontraindikována.

Kontraindikace a lékové interakce

Absolutní kontraindikací použití febuxostatu je známá hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku.
Se zvýšenou opatrností je nutno přistupovat k indikaci léčby febuxostatem u pa-cientů s kardiovaskulárními chorobami. Léčba febuxostatem není doporučena u pacientů s ischemickou chorobou srdeční nebo s městnavým srdečním selháním.
U pacientů s nadprodukcí kyseliny mo-čové (např. maligní onemocnění a jeho léčba, Leschův-Nyhanův syndrom) by mohlo ve vzácných případech dojít k nárůstu koncentrace xanthinu v moči s rizikem ukládání xanthinových depozit v močovém traktu. Protože u těchto pacientů není žádná zkušenost s febuxostatem, není zde jeho použití doporučeno.
Ačkoli interakční studie s febuxostatem nebyly provedeny, je známo, že inhibice XO vyvolává zvýšení hladin 6-merkaptopurinu nebo azathioprinu. Na základě těchto skutečností není použití febuxostatu u pacientů užívajících současně 6-merkaptopurin nebo azathioprin doporučeno.

Febuxostat, ale i jiné inhibitory XO mohou vyvolat zvýšení hladiny theofylinu. Proto by febuxostat měl být používán s opatrností u pacientů současně léčených theofylinem a hladiny theofylinu by měly být v úvodu léčby febuxostatem monitorovány.

V klinických studiích fáze III byly u pa-cientů léčených febuxostatem pozorovány mírné abnormality jaterních funkcí (5,0 % pacientů). Před zahájením léčby febuxo-statem a periodicky v průběhu léčby je po-dle uvážení indikujícího lékaře doporučeno pravidelné provádění jaterních testů. Bylo rovněž pozorováno zvýšení hladin TSH (> 5,5 mIU/ml) u 5,5 % pacientů. U pacientů s poruchou funkce štítné žlázy je při léčbě febuxostatem doporučována opatrnost.

Léčiva, která inhibují glukuronidaci, jako jsou nesteroidní antiflogistika nebo probenecid, by mohla teoreticky ovlivnit eliminaci febuxostatu. U zdravých subjektů bylo současné užívání febuxostatu a naproxe-nu v dávce 250 mg dvakrát denně spojeno se zvýšením expozice febuxostatu (cmax o 28 %, AUC o 41 % a t1/2 o 26 %). V klinických studiích nebylo pozorováno v souvislosti s užíváním naproxenu nebo jiných nesteroidních antiflogistik včetně inhibitorů cyklooxygenázy-2 (COX-2) žádné klinicky významné zvýšení výskytu nežádoucích příhod [13, 14].

Naopak silné induktory glukuronidace (např. karbamazepin, rifampicin, fenobarbital, fenytoin, dexamethason) mohou vést ke zvýšené degradaci a snížené účinnosti febuxostatu. Jeden až dva týdny po zahájení léčby silným induktorem glukuronidace je tudíž doporučeno sledování hladiny kyseliny močové v séru. Naopak ukončení léčby induktorem glukuronidace může vést ke zvýšení plazmatických hladin febuxostatu.

Febuxostat může být podáván současně s kolchicinem, hydrochlorothiazidem nebo s warfarinem bez nutnosti úpravy dávky. U zdravých jedinců nemělo souběžné podávání febuxostatu (80 mg nebo 120 mg jednou denně) s warfarinem žádný vliv na jeho farmakokinetiku.

Bylo prokázáno, že současné užití antacida obsahujícího hydroxid hořečnatý a hlinitý prodlužuje absorpci febuxostatu (přibližně 1 hodina) a vyvolává 32% snížení cmax bez významné změny AUC febuxo-statu. Febuxostat může být tudíž užíván bez ohledu na užívání antacid.

Těhotenství a kojení

Údaje u velmi omezeného počtu těhotenství neprokázaly žádné nežádoucí účinky febuxostatu na těhotenství nebo na zdraví plodu a novorozence. Studie na zvířatech neukazují přímé ani nepřímé nežádoucí účinky s ohledem na březost, vývoj embrya, plodu nebo porod. Potenciální riziko pro člověka není známo. Z důvodu nedostatku informací by však febuxostat neměl být užíván během těhotenství. Není rov-něž známo, zda se febuxostat vylučuje do mateřského mléka. Studie na zvířatech prokázaly vylučování febuxostatu do mateřského mléka a poruchu vývoje kojených mláďat. Riziko pro kojené dítě není možné vyloučit. Febuxostat by tedy neměl být užíván během kojení.

Dávkování a způsob podání

Doporučená perorální dávka febuxo-statu je 80 mg podaných v jedné dávce nezávisle na příjmu stravy. Pokud po 2 až 4 týdnech léčby febuxostatem přetrvávají zvýšené sérové hladiny kyseliny močové (> 6 mg/dl, 360 µmol/l), může být dávka zvýšena na 120 mg jednou denně. Nástup účinku febuxostatu je dostatečně rychlý, aby umožnil opakované testování hladiny kyseliny močové v séru již po dvou týdnech od zahájení léčby. Terapeutickým cílem je tedy snížit a dlouhodobě udržet hladinu kyseliny močové v séru nižší než 6 mg/dl (360 µmol/l).

Léčba febuxostatem by neměla být zahájena v průběhu akutního dnavého záchvatu. Podobně jako u jiných přípravků snižujících sérovou hladinu kyseliny močové se mohou během zahájení léčby febuxostatem objevit v důsledku změny sérových hladin kyseliny močové záchvaty dnavé artritidy způsobené mobilizací urátů z tkáňových depozit. Při zahájení léčby febuxostatem je proto doporučena profylaxe záchvatů dnavé artritidy nesteroidními antiflogistiky nebo kolchicinem po dobu minimálně šesti měsíců. Pokud se objeví záchvat dny během léčby febuxo-statem, neměla by být léčba přerušena. Záchvat dny by měl být léčen současně v závislosti na individuálním stavu pacienta. Kontinuální dlouhodobá léčba febuxo-statem snižuje frekvenci a intenzitu záchvatů dnavé artritidy.

U pacientů s mírným nebo středně závažným poškozením funkce ledvin není nutná žádná úprava dávkování. Účinnost a bezpečnost však nebyla hodnocena u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min).

Doporučené dávkování u pacientů s mírným poškozením funkce jater je 80 mg denně. U pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater jsou k dispozici omezené informace. Účinnost a bezpečnost febuxostatu nebyla hodnocena u pa-cientů se závažnou poruchou funkce jater (Childovo-Pughovo skóre C).
U starších pacientů není nutná žádná úprava dávkování.
Vzhledem k chybějícím zkušenostem s použitím u dětí a dospívajících není febuxostat u těchto skupin pacientů doporučen. Rovněž u pacientů po orgánové transplantaci není použití febuxostatu, z důvodu nedostatku zkušeností, doporučeno.

Zařazení do současné palety léčiv 

Febuxostat je silný, nepurinový selektivní inhibitor XO, která katalyzuje přeměnu hypoxanthinu a xanthinu na kyselinu močovou. Je indikován k léčbě chronické hyper-urikemie u pacientů s chronickou tofózní dna-vou artritidou. Rozšiřuje ATC skupinu léků potlačujících tvorbu kyseliny močové, které jsou v současnosti v České republice zastoupeny pouze jediným zástupcem – allopu-rinolem. Oproti allopurinolu je febuxostat nepurinovým, vysoce selektivním a účinnějším inhibitorem XO. Silně inhibuje jak oxidované, tak redukované formy XO, zatímco aktivní metabolit allopurinolu, oxypurinol, inhibuje pouze redukovanou formu XO. Febuxostat, v porovnání s allopurinolem, rychleji a účinněji snižuje sérovou hladinu kyseliny močové bez nutnosti titrace dávky. Dlouhodobé podávání febuxostatu snižuje výskyt dnavých záchvatů a redukuje velikost a počet dnavých tofů. Na rozdíl od allopurinolu není u pacientů s mírným nebo středně závažným poškozením funkce ledvin nutná redukce jeho dávky.

Seznam použité literatury

  • [1] Annemans L, Spaepen E, Gaskin M, et al. Gout in the UK and Germany: prevalence, comorbidities and management in general practice 2000–2005. Ann Rheum Dis 2008; 67: 960–966.
  • [2] European Medicines Agency. Adenuric (febuxo-stat): summary of product characteristics [online]. Available from URL: http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/aden uric/H-777- -en1.pdf
  • [3] Bruce SP. Febuxostat: a selective xanthine oxidase inhibitor for the treatment of hyperuricemia and gout. Ann Pharmacother 2006; 40: 2187–2194.
  • [4] Okamoto K, Eger BT, Nishino T, et al. An extremely potent inhibitor of xanthine oxidoreductase. Crystal structure of the enzyme-inhibitor complex and mechanism of inhibition. J Biol Chem 2003; 278: 1848–1855.
  • [5] Okamoto K, Nishino T. Crystal structures of mammalian xanthine oxidoreductase bound with various inhibitors: allopurinol, febuxostat, and FYX-051. J Nippon Med Sch 2008; 75: 2–3.
  • [6] Khosravan R, Kukulka MJ, Wu JT, et al. The effect of age and gender on pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of febuxostat, a novel nonpurine selective inhibitor of xanthine oxidase. J Clin Pharmacol 2008; 48: 1014–1024.
  • [7] Schumacher HR Jr, Becker MA, Wortmann RL, et al. Effects of febuxostat versus allopurinol and placebo in reducing serum urate in subjects with hyperuricemia and gout: a 28-week, phase III, randomized, double-blind, parallel-group trial. Arthritis Rheum 2008; 59: 1540–1548.
  • [8] Becker MA, Schumacher HR Jr, Wortmann RL, et al. Febuxostat compared with allopurinol in pa-tients with hyperuricemia and gout. N Engl J Med 2005; 353: 2450–2461.
  • [9] FDA Advisory Committee Meeting 2008 for Febuxostat. Briefing Document for Advisory Committee. Takeda Pharmaceuticals North America, Inc NDA 21-856.
  • [10] Becker MA, Schumacher HR, MacDonald PA, et al. Clinical efficacy and safety of successful long term urate lowering with febuxostat or allopurinol in subjects with gout. J Rheumatol 2009; 36: 1273–1282.
  • [11] Schumacher HR Jr, Becker MA, Lloyd E, et al. Febuxostat in the treatment of gout: 5-year findings of the FOCUS efficacy and safety study. Rheumatology 2009; 48: 188–194.
  • [12] Becker MA, Schumacher HR Jr, Wortmann RL, et al. Febuxostat, a novel nonpurine selective inhibitor of xanthine oxidase: a twenty-eight-day, multicenter, phase II, randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-response clinical trial examining safety and efficacy in patients with gout. Arthritis Rheum 2005; 52: 916–923.
  • [13] Mukoyoshi M, Nishimura S, Hoshide S, et al. In vitro drug-drug interaction studies with febuxo-stat, a novel non-purine selective inhibitor of xan-thine oxidase: plasma protein binding, identification of metabolic enzymes and cytochrome P450 inhibition. Xenobiotica 2008; 38: 496–510.
  • [14] Khosravan R, Wu JT, Joseph-Ridge N, Vernillet L. Pharmacokinetic interactions of concomitant administration of febuxostat and NSAIDs. J Clin Pharmacol 2006; 46: 855–866.

Sdílejte článek

Doporučené

Atogepant

30. 12. 2024

Migréna představuje chronické záchvatovité onemocnění. Podle počtu akutních atak rozlišujeme migrénu epizodickou (4–14 záchvatů za měsíc) a…

Dostarlimab

30. 4. 2024

Dostarlimab je humanizovaná monoklonální protilátka izotypu IgG4, která se váže na receptory programované buněčné smrti 1 (PD‑1), a blokuje tak…

Desmopresin

30. 4. 2024

Souhrn Vranová V. Desmopresin. Remedia 2024; 34: 162–164. Desmopresin acetát je syntetickým analogem antidiuretického hormonu. Jeho indikací je…