Fixní kombinace degludek/liraglutid

Souhrn:
Fixní kombinace degludek/liraglutid je kombinovaný přípravek skládající se z dlouze působícího analoga lidského inzulinu degludeku a analoga lidského glukagonu podobného peptidu 1 liraglutidu. Tyto dvě molekuly jsou spojeny v jednom aplikačním systému. Jedno předplněné pero obsahuje 3 ml odpovídající 300 jednotkám inzulinu degludek a 10,8 mg liraglutidu. Přípravek se aplikuje jednou denně, s jídlem nebo bez něj. Komplementární účinek kombinace a jednoduchost tohoto režimu umožňuje efektivnější léčbu diabetu při minimalizaci nežádoucích účinků a oddálení nutnosti intenzifikace inzulinové léčby přidáváním krátkodobě působícího inzulinu.

Key words: degludec – liraglutide – diabetes mellitus – antidiabetic – insulin – GLP‑1 analog – fixed combination.

Summary:
The fixed combination degludec/liraglutide is a combined preparation containing long‑acting analog of human insulin, degludec, and analog of human glucagon‑like peptide‑1, liraglutide. These two molecules both form a part of a single application system. One pre‑filled pen contains 3ml corresponding to 300 units of insulin degludec and 10.8mg of liraglutide. The preparation is applied once daily, with or without food. The complementary action of the combination and ease of the therapeutic regime make it easier to treat diabetes effectively while minimizing the side effects and postponing the need for intensification of insulin treatment with an add‑on short‑acting insulin.

I v České republice na podzim minulého roku vstoupil na trh přípravek Xultophy. Jedná se o první fixní kombinaci dvou injekčně aplikovaných antidiabetik s různým mechanismem účinku – první složkou je inzulin degludek, druhou analog glukagonu podobného peptidu 1 (GLP 1) liraglutid. Tato kombinace využívá aditivního a snad i synergického působení obou látek – potencuje pozitivní vlastnosti obou léčiv a redukuje negativa [1]. Degludek, inzulinový analog s ultradlouhou dobou působení a mimořádně plochým profilem účinku, má vyšší potenciál ovlivnit glykemii nalačno, liraglutid ovlivňuje glykemii postprandiální. Liraglutid vede k redukci tělesné hmotnosti a může tak kompenzovat hmotnostní přírůstek, ke kterému dochází u většiny nemocných léčených inzulinem. Pomalejší titrace liraglutidu ve fixní kombinaci vede ke snížení výskytu nevolnosti jakožto obecně nežádoucího účinku agonistů GLP-1. Kombinovaný přípravek potom poskytuje vyšší účinnost léčby s potenciálně nižším potřebným dávkováním inzulinu a kromě toho téměř nezvyšuje riziko hypoglykemií. Základní informace o léku uvádíme podle Souhrnu údajů o přípravku [2].

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii diabetu. Inzuliny a analoga dlouze působící, k injekční aplikaci. ATC kód: A10AE56.

Přípravek Xultophy se dodává v předplněném peru s čirým, bezbarvým izotonickým roztokem. Jeden ml roztoku obsahuje 100 jednotek insulinum degludecum a 3,6 mg liraglutidum. V jednom předplněném peru jsou 3 ml roztoku odpovídající 300 jednotkám inzulinu degludek a 10,8 mg liraglutidu. Jedna dávkovací jednotka obsahuje 1 jednotku inzulinu degludek a 0,036 mg liraglutidu.

Mechanismus účinku, farmakodynamika

Léčiva vykazují komplementární mechanismus účinku zlepšující kompenzaci glykemie.

Degludek je bazální inzulin tvořící po subkutánní injekci rozpustné multihexamery vedoucí ke vzniku depotního úložiště, ze kterého se inzulin degludek postupně a pomalu absorbuje do krevního oběhu, což vede k rovnoměrnému a stabilnímu účinku degludeku na snížení glykemie s nízkou mezidenní variabilitou. Inzulin degludek se specificky váže na humánní inzulinový receptor a má stejné farmakologické účinky jako humánní inzulin. Účinek degludeku na snížení plazmatické koncentrace glukózy je způsoben usnadněným vychytáváním glukózy, které následuje po navázání inzulinu na receptory svalových a tukových buněk, a současnou inhibicí výdeje glukózy z jater.

Liraglutid je analog GLP 1 s 97% sekvenční homologií s lidským GLP 1, který se váže na receptor GLP 1 (GLP 1R) a aktivuje jej. Po subkutánním podání je protrahovaný profil účinku liraglutidu založen na třech mechanismech: na shlukování, které má za následek pomalou absorpci, na vazbě na albumin a na vyšší enzymatické stabilitě vůči enzymům dipeptidylpeptidáze 4 (DPP 4) a neutrální endopeptidáze (NEP), což vede k delšímu plazmatickému poločasu. Účinek liraglutidu je zprostředkován přes specifickou interakci s receptory GLP 1 a zlepšuje kompenzaci diabetu snížením glykemie nalačno i postprandiálně. Liraglutid stimuluje sekreci inzulinu a snižuje nepřiměřeně vysokou sekreci glu­kagonu v závislosti na koncentraci glukózy. Když je tedy koncentrace glukózy v krvi vysoká, je stimulována sekrece inzulinu a sekrece glukagonu je inhibována. A naopak, při hypoglykemii liraglutid snižuje sekreci inzulinu a nesnižuje sekreci glukagonu. Mechanismus snižování koncentrace glukózy v krvi zahrnuje rovněž mírné zpomalení vyprazdňování žaludku. Liraglutid snižuje tělesnou hmotnost a množství tělesného tuku mechanismem, který zahrnuje omezení pocitu hladu a snížení příjmu energie.

Glukagonu podobný peptid 1 působí jako fyziologický regulátor chuti k jídlu a příjmu potravy, ale přesný mechanismus účinku není zcela jasný. Ve studiích na zvířatech vedla periferní aplikace liraglutidu k vychytávání ve specifických oblastech mozku zapojených do regulace chuti k jídlu, kde liraglutid prostřednictvím specifické aktivace GLP 1R zvyšoval klíčové signály sytosti a snižoval klíčové signály hladu, čímž docházelo ke snižování tělesné hmotnosti.

Fixní kombinace léčiv má stabilní farmakodynamický profil s trváním účinku odrážejícím kombinaci jednotlivých profilů účinku inzulinu degludek a liraglutidu, což umožňuje podávání přípravku jednou denně v kteroukoliv denní dobu s jídlem či bez něj. Přípravek zlepšuje kompenzaci prostřednictvím trvalého snižování plazmatických koncentrací glukózy nalačno i glykemií postprandiálně.

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika inzulinu degludek a liraglutidu při podávání v podobě přípravku Xultophy nebyla v porovnání se samostatnými injekcemi degludeku a liraglutidu významným způsobem celkově klinicky ovlivněna. Následující informace, pokud není uvedeno jinak, předkládají údaje získané při samostatném podávání inzulinu degludek nebo liraglutidu.

Absorpce

Celková expozice inzulinu degludek po podávání fixní kombinace byla ekvivalentní v porovnání s inzulinem degludek v monoterapii, zatímco hodnota maximální plazmatické koncentrace (c_max) byla vyšší o 12 %. Celková expozice liraglutidu po podávání kombinovaného přípravku byla ekvivalentní v porovnání s liraglutidem v monoterapii, zatímco hodnota c_max byla nižší o 23 %. Tyto rozdíly nemají žádný klinický význam, neboť podávání přípravku Xultophy se zahajuje a titruje podle cílových hodnot glukózy v krvi u jednotlivých pacientů. Na základě populační farmakokinetické analýzy narůstá expozice inzulinu degludek a liraglutidu proporcionálně s dávkou přípravku Xultophy v celém dávkovacím rozmezí. Farmakokinetický profil fixní kombinace je konzistentní při dávkování jednou denně a ustáleného stavu koncentrace inzulinu degludek a liraglutidu je dosaženo za 2–3 dny každodenní aplikace.

Distribuce

Inzulin degludek a liraglutid se ve velké míře vážou na bílkoviny v plazmě (> 99 %, respektive > 98 %).

Biotransformace

Odbourávání inzulinu degludek je podobné jako u humánního inzulinu; všechny vzniklé metabolity jsou inaktivní. Během 24 hodin po podání jednorázové dávky radioaktivně značeného liraglutidu s [3H] zdravým subjektům představoval hlavní složku v plazmě intaktní liraglutid. V plazmě byly zjištěny dva méně významné metabolity (≤ 9 % a ≤ 5 % celkové expozice plazmatické radioaktivitě). Liraglutid je metabolizován podobným způsobem jako velké bílkoviny, přičemž nebyl zjištěn určitý orgán jako hlavní cesta eliminace.

Eliminace

Biologický poločas inzulinu degludek je přibližně 25 hodin a biologický poločas liraglutidu je přibližně 13 hodin.

Klinické zkušenosti

Fixní kombinace degludek/liraglutid byla testována v rámci rozsáhlého programu klinického zkoušení u různých populací nemocných a proti různým komparátorům. Dokončeny byly studie DUAL I−V. Klinická hodnocení DUAL I a II byla studiemi fáze IIIa, DUAL III−IX pak představují studie fáze IIIb.

Ve studii DUAL I byla fixní kombinace degludek/liraglutid (IDegLira) porovnávána oproti monoterapii degludekem a monoterapii liraglutidem [3]. Pacienti byli randomizováni v poměru 2 : 1 : 1; zhruba polovině tedy byla k perorálním antidiabetikům přidána kombinace, čtvrtině pouze degludek a čtvrtině pouze liraglutid. Dávky fixní kombinace a degludeku v monoterapii byly titrovány podle ranní glykemie nalačno s cílovou hodnotou 4−5 mmol/l, liraglutid byl podáván v dávce 1,8 mg den­ně. Primárním cílovým ukazatelem byla změna v hodnotě glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) po 26 týdnech léčby. Jeho hodnota u pacientů léčených fixní kombinací poklesla po 26 týdnech léčby o 1,9 % – z 8,3 % na 6,4 %. U degludeku byl zaznamenán pokles o 1,4 % a u liraglutidu o 1,3 %. Fixní kombinace v porovnání s monoterapií degludekem vykázala o 32 % nižší výskyt hypoglykemií, samotný liraglutid vedl k hypoglykemii jen výjimečně. Také gastrointestinální nežádoucí účinky se při podávání kombinovaného přípravku vyskytovaly o polovinu méně často než v případě analoga GLP-1 samotného. Mezi pozitiva přípravku ­IDegLira se dá počítat i to, že dávka inzulinu byla o 37 % nižší u kombinace než u monoterapie degludekem (39 jednotek vs. 62 jednotek). U pacientů léčených přípravkem IDegLira došlo k průměrnému poklesu tělesné hmotnosti o 0,4 kg.

Extenze studie prokázala, že tato data platí i po roce [4]. Tohoto prodlouženého ročního sledování se zúčastnilo 1 311 nemocných (z původního počtu 1 663). Po roce byl dosažený pokles hodnot HbA_1c u fixní kombinace 1,8 %, u samotného degludeku 1,4 % a při monoterapii liraglutidem 1,2 %. Výrazný pokles hodnot HbA_1c, k němuž došlo na začátku studie, zůstal i po roce stabilní, stejně jako byl ustálený počet pacientů, kteří dosáhli cílových hodnot.

Ve studii DUAL II byla porovnávána léčba fixní kombinací degludek/liraglutid s inzulinem degludek u neuspokojivě kompenzovaných pacientů při léčbě kombinující bazální inzulin a perorální antidiabetika [5]. U nemocných léčených fixní kombinací došlo k významnějšímu snížení koncentrace HbA_1c než u pacientů, kteří dostávali degludek (1,9 % vs. 0,9 %). Kombinace degludek/liraglutid vedla také k redukci tělesné hmotnosti (o 2,7 kg), přičemž terapie degludekem na hmotnost vliv neměla.

DUAL III byla otevřená studie s délkou sledování 26 týdnů. Vstoupilo do ní 438 nemocných, kteří nebyli předléčeni inzulinem [6]. Ke kontrole jejich diabetu 2. typu nestačila léčba maximální dávkou agonisty GLP 1 a perorálními antidiabetiky (metformin ± pioglitazon ± derivát sulfonylurey). Pacienti byli randomizovaně rozděleni v poměru 2 : 1 k léčbě přípravkem IDegLira nebo k pokračování dosavadní terapie. I v této klinické situaci byla fixní kombinace superiorní, pokud jde o pokles hodnoty HbA_1c (snížení o 1,3 % vs. snížení o 0,3 %). Celkem 75 % nemocných léčených fixní kombinací dosáhlo cílových hodnot HbA_1c < 7,0 %, v kontrolní skupině tohoto cíle dosáhlo pouze 36 %. Při léčbě fixní kombinací došlo ke statisticky významnému zvýšení tělesné hmotnosti. To autoři vysvětlují tím, že nemocným byla při vstupu do studie podávána maximální dávka (resp. maximální tolerovaná dávka) analoga GLP 1 a nebyli předléčeni inzulinem. Léčba přípravkem IDegLira byla zahájena 16 jednotkami, nemocní tedy hned na začátku dostávali 16 jednotek inzulinu degludek a 0,6 mg liraglutidu denně.

Do studie DUAL IV byli zařazeni nemocní nedostatečně kompenzovaní léčbou metforminem a deriváty sulfonylurey [7]. Fix­ní kombinace zde byla oproti placebu účin­nější ve snížení hodnot HbA_1c (pokles o 1,45 % oproti 0,46 %).

Zvláštní význam má studie DUAL V, už proto, že její uspořádání odpovídá tomu, za jakých podmínek bude tato fixní kombinace hrazena v České republice – tedy jako nová možnost intenzifikace léčby po selhání bazálního inzulinu [8].

V této studii byla fixní kombinace degludek/liraglutid porovnávána s tzv. uptitrací inzulinu glargin u diabetiků 2. typu, u nichž nestačila ke kontrole glykemie dávka inzulinu glargin pohybující se v rozmezí 20 až 50 jednotek. Primárním cílem studie byl složený cílový ukazatel, který je relevantní při léčbě diabetu 2. typu, tedy kompenzace diabetu, která není doprovázena vzestupem tělesné hmotnosti a vzestupem počtu hypoglykemií. Hypoglykemie tu byla definována jako pokles koncentrace glukózy v krvi pod 3,1 mmol/l nebo jako takový pokles koncentrace glukózy, který vyžadoval asis­ten­ci další osoby.

Do otevřené randomizované studie fáze III vstoupilo 557 nemocných. Vstupní dávka inzulinu glargin byla 32 jednotek. Maximální dávka fixní kombinace degludek/liraglutid byla 50 dávkovacích jednotek (ekvivalent 50 jednotek inzulinu degludek a 1,8 mg liraglutidu), maximální dávka inzulinu glargin nebyla stanovena. Naprostá většina pacientů zároveň užívala metformin. Sledování trvalo 26 týdnů. Dávky byly titrovány tak, aby glykemie nalačno byla 4−5 mmol/l, tento cíl byl tedy velmi přísný. K dosažení tohoto cíle bylo v průměru nutno podávat 66 jednotek inzulinu glargin, zatímco v případě fixní kombinace stačilo 41 dávkovacích jednotek denně.

Průměrná hodnota HbA_1c se snížila z 8,4 % na 6,6 % ve skupině s fixní kombinací a z 8,2 % na 7,1 % u nemocných ve skupině léčené inzulinem glargin. Rozdíl mezi oběma rameny tedy byl 0,59 %. Ve skupině s fixní kombinací degludek/liraglutid se tělesná hmotnost snížila v průměru o 1,4 kg, zatímco ve skupině s inzulinem vzrostla o 1,8 kg – v tomto případě byl rozdíl 3,20 kg ve prospěch fixní kombinace.

Data dále ukázala, že signifikantně více pacientů při léčbě fixní kombinací degludek/liraglutid dosáhne cílové hodnoty HbA_1c nižší než 7 % bez hypoglykemie a bez přírůstku hmotnosti, a to platí bez ohledu na výchozí hodnotu HbA_1c. Nejvyšší rozdíl (32 % vs. 5 %) byl zaznamenán u nemocných s nejhorší kompenzací na začátku, tedy u těch s hodnotami HbA_1c nad 8,5 %.

Cestu k dalšímu zjednodušení léčby otevírá studie DUAL VI, jejíž první závěry byly zveřejněny na posledním zasedání EASD [9]. Jedná se o klinické hodnocení s délkou sledování 32 týdnů, do kterého bylo zařazeno 420 nemocných, u nichž metformin (případně v kombinaci s pio­gli­ta­zo­nem) nestačil ke kontrole onemocnění. Všichni byli léčeni fixní kombinací degludeku a liraglutidu, avšak v různých režimech. Pacienti byli randomizovaně rozděleni do dvou skupin – v první byla fixní kombinace titrována jednou týdně na základě dvou glykemií nalačno, v druhé se dávka upravovala dvakrát týdně na základě tří glykemií nalačno (tato hodnota tedy byla měřena šestkrát týdně). Cílem studie bylo prokázat non-inferioritu jednoduššího, podle autorů pragmatičtějšího přístupu. Terapeutický algoritmus s titrací jednou týdně nebyl horší než titrace dvakrát za týden. Hodnota HbA_1c poklesla velmi podobně – o 2 %. Také na glykemii nalačno byl vliv obou režimů srovnatelný. Stejná byla i denní dávka přípravku IDegLira na konci studie. Při častější titraci se sice dávkování u fixní kombinace zvyšovalo rychleji, na konci studie ale mezi oběma rameny nebyl zjištěn rozdíl – v obou případech šlo průměrně o 41 dávkovacích jednotek, což odpovídá 41 jednotkám inzulinu degludek a 1,48 mg liraglutidu.

Indikace

Přípravek je indikován ke zlepšení kontroly glykemie u nemocných s diabetes mellitus 2. typu v kombinaci s přípravky snižujícími koncentraci glukózy v krvi, pokud tyto přípravky samotné nebo podávané v kombinaci s ­agonisty GLP 1 nebo s bazálním inzulinem neposkytují dostatečnou kompenzaci glykemie.

Dávkování

Přípravek Xultophy se podává v dávkovacích jednotkách. Předplněné pero umožňuje podat 1 až 50 dávkovacích jednotek přípravku v jedné injekci v přírůstcích po jedné dávkovací jednotce. Lék je třeba dávkovat podle individuálních potřeb pacienta. Doporučuje se optimalizovat kompenzaci glykemie úpravou dávky na základě plazmatické koncentrace glukózy nalačno. Maximální denní dávka přípravku Xultophy je 50 dávkovacích jednotek (50 jednotek inzulinu degludek a 1,8 mg liraglutidu). Fixní kombinace degludek/liraglutid se podává jednou denně a aplikuje se subkutánně. Přípravek lze podat kdykoliv v průběhu dne, přednostně ve stejnou denní dobu. Mezi injekcemi musí být vždy zajištěna alespoň 8hodinová prodleva.

Závěr

Fixní kombinace inzulin degludek/liraglutid odpovídá když ne všem, tak alespoň většině požadavků kladených na moderní antidiabetikum. V současnosti je v České republice přípravek Xultophy hrazen u nemocných, u nichž již selhala léčba inzulinovými analogy, dá se však předpokládat, že v budoucnu bude jeho pozice širší, tedy i po selhání léčby perorálními antidiabetiky či analogy GLP 1.

  Redakčně zpracovala Mgr. Lucie Ondřichová