Přeskočit na obsah

Fixní kombinace rosuvastatin/ezetimib

Souhrn:
Slíva J. Fixní kombinace rosuvastatin/ezetimib. Remedia 2018; 28: 114–118.
Dyslipidemie představuje významný klinický problém zejména ve vztahu k prognóze nemocného. Správně nastavená hypolipidemická léčba tak může významně ovlivnit nejen morbiditu, ale i mortalitu. U nemocných nedostatečně reagujících na monoterapii dostupnými hypolipidemiky (nejčastěji statiny) jsou nově využívány též jejich fixní kombinace. Takovou kombinaci představuje rosuvastatin s ezetimibem. Shrnutí jejího terapeutického přínosu s odkazem na klinická data je předmětem tohoto přehledového článku.

Key words: rosuvastatin, ezetimibe, statins, cholesterol, dyslipidaemia, fixed combination.

Summary:
Sliva J. Rosuvastatin/ezetimibe fixed combination. Remedia 2018; 28: 114–118.
Dyslipidaemia is a significant clinical problem, especially in relation to the prognosis of patients. Thus, properly adjusted hypolipidemic treatment can substantially affect not only morbidity but also mortality. Patients not adequately responding to monotherapy with available hypolipidemics (mostly statins) are offered their fixed combinations. Such combination is rosuvastatin plus ezetimibe. A summary of its therapeutic benefit with reference to clinical data is the subject of this review article.

 

Úvod

Hypercholesterolemie představuje významný rizikový faktor pro řadu závažných patologických stavů v čele s postižením věnčitých cév. Pokles zvýšené koncentrace celkového cholesterolu a LDL cholesterolu (LDL C) je tak zásadním terapeutickým cílem při eliminaci tohoto rizika, respektive ve snaze snížit kardiovaskulární morbiditu či mortalitu. Připomeňme, že koncentrace celkového cholesterolu je přibližně ze dvou třetin dána jeho endogenní syntézou de novo a zbylá jedna třetina je součtem absorpce steroidních jader obsažených ve žluči a cholesterolu ve stravě. Zavedení duálního navození redukce cholesterolu statiny a ezetimibem v léčbě dyslipidemie se tak stalo významným pokrokem, neboť u velkého počtu vysoce rizikových nemocných není ani při nejvyšší tolerované dávce statinu dosaženo odpovídajícího zlepšení lipidogramu [1]. Užívání této kombinace ve schválené indikaci je tak plně v souladu i s doporučeními Evropské kardiologické společnosti (European Society of Cardiology, ESC).

Rosuvastatin i ezetimib jsou léčivé látky s dostatečně prověřeným terapeutickým účinkem v monoterapii i ve vzájemné kombinaci. Jejich fixní kombinace aktuálně dostupná v České republice obsahuje vždy 10 mg ezetimibu a 10 mg nebo 20 mg rosuvastatinu.

Rosuvastatin je jedním ze zástupců statinů. Jeho sumární vzorec je C22H28FN3O6S a průměrná molekulová hmotnost 481,539 g/mol. V případě inhibitoru vstřebávání cholesterolu ezetimibu je tento vzorec C24H21F2NO3 a molekulová hmotnost 409,425 g/mol.

 

Farmakodynamické vlastnosti

Rosuvastatin působí jako účinný inhibitor tvorby mevalonátu prostřednictvím inhibice 3 hydroxy 3 metyl glutaryl koenzymu A (HMG CoA), klíčového meziproduktu při syntéze cholesterolu de novo. Nižší schopnost hepatocytů syntetizovat si vlastní cholesterol vede k up regulaci LDL receptorů na jejich povrchu a k poklesu koncentrace LDL cholesterolu. Mezi jednotlivými statiny je zřejmý rozdíl ve schopnosti této inhibice dosáhnout, o čemž svědčí i hodnoty inhibičních koncentrací IC50 (rosuvastatin 5,4 nmol/l, atorvastatin 8,2 nmol/l či simvastatin 11,2 nmol/l) [2]. Částečný pokles triglyceridemie je dán ovlivněním syntézy a vychytávání VLDL částic (lipoproteiny s velmi nízkou hustotou). Účinky statinů však nejsou omezeny výhradně na ovlivnění lipidogramu. V posledních letech významně přibývá důkazů o ostatních – nejen hypolipidemických – účincích statinů. Ukazuje se totiž, že statiny zlepšují funkci endotelu (nižší oxidace LDL částic či zvýšená tvorba oxidu dusnatého), omezují proliferaci hladkých svalových buněk stěny cévní, působí protizánětlivě (snížení hodnoty C reaktivního proteinu [CRP], pokles infiltrace ateromových plátů makrofágy ‒ stabilizace plátů) a v neposlední řadě snižují agregaci trombocytů a aktivitu koagulačního faktoru VII (beze změny konečné koncentrace fibrinogenu). Právě těmito mechanismy je dnes vysvětlován např. pozorovaný pokles kardiovaskulárního rizika u normocholesterolemických osob, ovšem s iniciálně zvýšenými hodnotami CRP.

Ezetimib blokuje vstřebávání cholesterolu na povrchu enterocytů vazbou na Niemannův–Pickův C1 like protein 1 (NPC1L1). Hypocholesterolemizující účinek obou látek se vzájemně doplňuje, vliv na pokles plazmatické koncentrace cholesterolu je synergický. Oproti eskalaci dávky statinu v monoterapii přináší fixní kombinace zlepšení v hodnocených parametrech lipidogramu.

 

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti obou látek ve fixní kombinaci se nikterak významně neodlišují od jejich užívání odděleně [3]. Obě látky se po perorálním podání rychle vstřebávají z trávicího traktu s dosažením maximálních plazmatických koncentrací za 1‒2 hodiny u ezetimibu (u ezetimib glukuronidu za 4‒12 h) a za 3‒5 hodin u rosuvastatinu. Pro obě látky je společná rovněž vysoká vazba na bílkoviny plazmy, pohybující se okolo 90 %. Ezetimib je metabolizován převážně v tenkém střevě a v játrech cestou glukuronidace (reakce II. fáze) s následným vyloučením žlučí. Ezetimib i ezetimib glukuronid se pozvolna vylučují z plazmy s významným enterohepatálním oběhem. Biologický poločas ezetimibu i ezetimib glukuronidu je přibližně 22 hodin. Rosuvastatin je metabolizován pouze přibližně z 10 % prostřednictvím cytochromu P450 2C9 na N desmetyl rosuvastatin (jeho farmakologická účinnost dosahuje přibližně poloviny účinku mateřské molekuly). Vylučuje se primárně stolicí (90 %) s biologickým poločasem okolo 19 hodin.

 

Indikace

Přípravek obsahující fixní kombinaci rosuvastatinu s ezetimibem je podáván jako přídatná léčba k dietě u nemocných s primární hypercholesterolemií (kromě heterozygotní familiární) jako substituční terapie u dospělých pacientů náležitě léčených jednotlivými léčivými látkami podávanými souběžně ve stejných dávkách jako ve fixní dávkové kombinaci, ale ve formě samostatných přípravků.

 

Kontraindikace

Přípravek nesmí být podáván při známé přecitlivělosti na kteroukoliv obsaženou látku. Kontraindikací je rovněž aktivní jaterní onemocnění nebo neobjasněné přetrvávající zvýšení aktivity sérových transamináz na více než trojnásobek normálních hodnot. Kontraindikací je užívání během gravidity či laktace, přítomná závažná renální insuficience (clearance kreatininu [ClCr] < 30 ml/min), myopatie nebo komedikace s cyklosporinem.g1.jpg

 

Klinické zkušenosti

Aditivní, případně až synergický účinek obou látek byl potvrzen řadou klinických studií. První zprávy ohledně vzájemně komplementárního působení ezetimibu a rosuvastatinu jsou staré bezmála již 15 let [4] (graf 1). První významnou klinickou studií prokazující přínos této kombinace je šestitýdenní randomizovaná studie EXPLORER u nemocných s vysokým kardiovaskulárním rizikem (n = 469). Rosuvastatin v dávce 40 mg zde byl podáván samostatně nebo v kombinaci s ezetimibem v dávce 10 mg. Signifikantně více nemocných léčených kombinační terapií dosáhlo stanovené koncentrace LDL C (< 100 mg/dl) – 94,0 % vs. 79,1 % (p < 0,001); obdobného rozdílu bylo dosaženo rovněž při cílové koncentraci LDL C < 70 mg/dl u osob s velmi vysokým rizikem – 79,6 % vs. 35,0 % (p < 0,001). Celkově vedlo užívání kombinace k signifikantně výraznějšímu poklesu koncentrace LDL C, a sice o 69,8 % vs. 57,1 % (p < 0,001) [5].

Následovala šestitýdenní dvojitě zaslepená studie ACTE hodnotící význam přidání ezetimibu v dávce 10 mg k rosuvastatinu v dávce 5 mg nebo 10 mg oproti dávce rosuvastatinu v monoterapii eskalované z 5 mg na 10 mg nebo z 10 mg na 20 mg u osob se středně velkým až velkým kardiovaskulárním rizikem (n = 440). Ukázalo se, že kombinace ezetimibu se statinem vedla k poklesu koncentrace LDL C o 21 %, zatímco eskalace ji snižovala pouze o 5,7 %. Ezetimib v kombinaci s rosuvastatinem v dávce 5 mg byl účinnější než rosuvastatin eskalovaný na 10 mg (rozdíl 12,3 %; p < 0,001), analogický výsledek se týkal kombinace ezetimibu s rosuvastatinem v dávce 10 mg oproti eskalované dávce na 20 mg (17,5 %; p < 0,001) [6].

Kouvelos a kol. o šest let později prezentovali výsledky prospektivní randomizované, otevřené studie sledující účinnost dané fixní kombinace (10 mg/10 mg/den) oproti rosuvastatinu samotnému u osob elektivně podstoupivších cévní chirurgický zákrok (n = 136). Výskyt velkých kardiovaskulárních příhod během 30 dní následně po zákroku byl sice v rameni kombinace poněkud nižší, ovšem bez statisticky významného rozdílu – 5,6 % vs. 6,6 % (= 0,7); při dvanáctiměsíčním sledování však již uvedený rozdíl dosáhl signifikance (p = 0,04). Intenzifikovaná hypolipidemická léčba rovněž dle očekávání výrazněji snižovala koncentraci LDL C (p = 0,004) [7].

Přínos ezetimibu v kombinaci s rosuvastatinem byl zaznamenán také u vysoce rizikových nemocných ve studii GRAVITY, v níž byl ezetimib v dávce 10 mg kombinován buď s rosuvastatinem v dávce 10 mg a 20 mg, nebo se simvastatinem v dávce 40 mg a 80 mg (n = 833). Primárně sledovaným cílovým ukazatelem byla změna koncentrace LDL C. S og2.jpgdstupem 12 týdnů byl vyšší účinek zaznamenán při kombinaci ezetimibu s rosuvastatinem. Současně výrazně více pacientů léčených touto kombinací dosáhlo cílové hodnoty LDL C [8] (graf 2).

Zřejmý přínos kombinační léčby byl zaznamenán též v populaci diabetiků současně stižených dyslipidemií – kromě výraznějšího poklesu koncentrace LDL C oproti pouhé eskalaci dávky statinu byl zřejmý rovněž pokles koncentrace triglyceridů [9]; obdobný přínos byl pozorován též v populaci HIV pozitivních osob léčených antiretrovirotiky [10].

Masuda a kol. poměrně nedávno prokázali příznivý vliv kombinace ezetimibu s rosuvastatinem na regresi aterosklerotických plátů v koronárním řečišti za využití intravaskulární sonografie. Šlo o šestig3.jpgměsíční prospektivní, otevřenou randomizovanou studii s 51 nemocnými s ischemickou chorobou srdeční indikovanými k angioplastice. Kombinační léčba vedla k výraznějšímu poklesu koncentrace LDL C (‒55,8 % vs. ‒36,8 %; p = 0,004) a stejně tak i k výraznějšímu zmenšení objemu plátů (‒13,2 % vs. ‒3,1 %; p = 0,05) [11] (graf 3). Analogických výsledků později dosáhli také ve dvanáctiměsíční studii Wang a kol. [12].

Multicentrická randomizovaná, dvojitě zaslepená studie MRS ROZE zjišťovala účinnost fixní kombinace rosuvastatin/ezetimib u osob s primární hypercholesterolemií (n = 407). S odstupem osmi týdnů bylo u pacientů léčených kombinací oproti monoterapii dosaženo výraznějšího poklesu koncentrace LDL C, celkového cholesterolu i triglyceridů. Výraznější pokles byl navíc pozorován u osob trpících diabetem nebo metabolickým syndromem [13]. Nejnověji byl přínos kombinace zaznamenán ve dvanáctitýdenní randomizované, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované studii u osob s vysokým kardiovaskulárním rizikem (n = 337) [14], respektive v čínské populaci nemocných stižených akutním koronárním syndromem bez elevace úseku ST [15].

 

Těhotenství a laktace

Podávání v období těhotenství a kojení je kontraindikováno.

 

Bezpečnost a snášenlivost

Užívání této fixní kombinace je nemocnými obvykle dobře snášeno. V rámci realizovaných klinických studií nebyly zaznamenány žádné nové nežádoucí účinky, které nebyly dříve pozorovány při užívání kterékoliv z dotčených látek podávaných v monoterapii. Nejčastěji šlo o mírné zažívací obtíže (zejména průjem) a bolest svalů.

 

Lékové interakce

Profil lékových interakcí kombinace se nikterak neliší od dostatečně známého profilu obou látek podávaných samostatně. Jsou li nemocnému současně indikovány hypolipidemicky působící pryskyřice, je třeba dodržet odstup více než 2 hodiny před jejich užitím nebo více než 4 hodiny po něm.

 

Dávkování a způsob podání

Léčivé přípravky s obsahem uvedené fixní kombinace jsou užívány jednou denně per os v kteroukoliv denní dobu, nezávisle na jídle.

Seznam použité literatury

  • [1] Gitt AK, Drexel H, Feely J, et al. Persistent lipid abnormalities in statin‑treated patients and predictors of LDL‑cholesterol goal achievement in clinical practice in Europe and Canada. Eur J Prev Cardiol 2012; 19: 221‒230.
  • [2] McKenney JM. Pharmacologic characteristics of statins. Clin Cardiol 2003; 26: III32‒III38.
  • [3] Kang WY, Seong SJ, Ohk B, et al. Pharmacokinetics and bioequivalence of a rosuvastatin/ezetimibe fixed‑dose combination tablet versus single agents in healthy male subjects. Int J Clin Pharmacol Ther 2018; 56: 43‒52.
  • [4] Kosoglou T, Statkevich P, Yang B, et al. Pharmacodynamic interaction between ezetimibe and rosuvastatin. Curr Med Res Opin 2004; 20: 1185‒1195.
  • [5] Ballantyne CM, Weiss R, Moccetti T, et al. Efficacy and safety of rosuvastatin 40 mg alone or in combination with ezetimibe in patients at high risk of cardiovascular disease (results from the EXPLORER study). Am J Cardiol 2007; 99: 673‒680.
  • [6] Bays HE, Davidson MH, Massaad R, et al. Safety and efficacy of ezetimibe added on to rosuvastatin 5 or 10 mg versus up‑titration of rosuvastatin in patients with hypercholesterolemia (the ACTE Study). Am J Cardiol 2011; 108: 523‒530.
  • [7] Kouvelos GN, Arnaoutoglou EM, Matsagkas MI, et al. Effects of rosu­vastatin with or without ezetimibe on clinical outcomes in patients undergoing elective vascular surgery: results of a pilot study. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2013; 18: 5‒12.
  • [8] Ballantyne CM, Hoogeveen RC, Raya JL, et al. Efficacy, safety and effect on biomarkers related to cholesterol and lipoprotein metabolism of rosuvastatin 10 or 20 mg plus ezetimibe 10 mg vs. simvastatin 40 or 80 mg plus ezetimibe 10 mg in high‑risk patients: Results of the GRAVITY randomized study. Atherosclerosis 2014; 232: 86‒93.
  • [9] Torimoto K, Okada Y, Mori H, et al. Efficacy of combination of ezetimibe 10 mg and rosuvastatin 2.5 mg versus rosuvastatin 5 mg monotherapy for hypercholesterolemia in patients with type 2 diabetes. Lipids Health Dis 2013; 12: 137.
  • [10] Saeedi R, Johns K, Frohlich J, et al. Lipid lowering efficacy and safety of ezetimibe combined with rosuvastatin compared with titrating rosuvastatin monotherapy in HIV‑positive patients. Lipids Health Dis 2015; 14: 57.
  • [11] Masuda J, Tanigawa T, Yamada T, et al. Effect of combination therapy of ezetimibe and rosuvastatin on regression of coronary atherosclerosis in patients with coronary artery disease. Int Heart J 2015; 56: 278‒285.
  • [12] Wang X, Zhao X, Li L, et al. Effects of Combination of Ezetimibe and Rosuvastatin on Coronary Artery Plaque in Patients with Coronary Heart Disease. Heart Lung Circ 2016; 25: 459‒465.
  • [13] Kim KJ, Kim SH, Yoon YW, et al. Effect of fixed‑dose combinations of ezetimibe plus rosuvastatin in patients with primary hypercholesterolemia: MRS‑ROZE (Multicenter Randomized Study of ROsuvastatin and eZEtimibe). Cardiovasc Ther 2016; 34: 371‒382.
  • [14] Yang YJ, Lee SH, Kim BS, et al. Combination Therapy of Rosuvastatin and Ezetimibe in Patients with High Cardiovascular Risk. Clin Ther 2017; 39: 107‒117.
  • [15] Ran D, Nie HJ, Gao YL, et al. A randomized, controlled comparison of different intensive lipid‑lowering therapies in Chinese patients with non‑ST‑elevation acute coronary syndrome (NSTE‑ACS): Ezetimibe and rosuvastatin versus high‑dose rosuvastatin. Int J Cardiol 2017; 235: 49‒55.

Sdílejte článek

Doporučené

Tildrakizumab

25. 9. 2023

Možnosti moderní terapie středně závažné a závažné psoriázy se stále rozrůstají o nové přípravky. Mezi nejúčinnější skupiny léčiv v současnosti patří…

Dostarlimab

29. 6. 2023

Dostarlimab je monoklonální protilátka proti receptoru programované buněčné smrti 1 (PD‑1) určená pro monoterapii dospělých pacientek s deficientní…

Asciminib

29. 12. 2022

Pro terapii pacientů s chronickou myeloidní leukemií (CML) v chronické fázi, u nichž došlo k selhání již dvou linií léčby, je nově k dispozici…