Fixní kombinace vildagliptin/metformin

Fixní kombinace antidiabetik – inhibitoru dipeptidyl peptidázy 4 (DPP-4) vildagliptinu a biguanidu metforminu. ATC kód kombinace je A10BD08.

Vildagliptin je chemicky (S)-1-[N-(3-hydroxy-1-adamantyl)glycyl]pyrolidin-2-karbonitril. Metformin je chemicky 1,1-dimethylbiguanid, v přípravku je obsažen ve formě hydrochloridu (obr. 1).

Sumární vzorec:
vildagliptin C₁₇H₂₅N₃O₂
metformin C₄H₁₁N₅
metformin hydrochlorid C₄H₁₂ClN₅

Molekulová hmotnost:
vildagliptin 303,4 g/mol
metformin 129,2 g/mol
metformin hydrochlorid 165,6 g/mol

Metformin je základním kamenem léčby diabetu. O léčbě vildagliptinem [1] včetně léčby ve fixní kombinaci s metforminem [2] bylo již ve stručnosti referováno.

Vildagliptin je účinný inhibitor enzymu dipeptidyl peptidázy 4 (DPP-4). Inhibicí DPP-4 zvyšuje hladinu endogenních inkretinů, hormonů z buněk tenkého střeva. Jedná se o glukagonu podobný peptid 1 (GLP-1) a na glukóze závislý inzulinotropní polypeptid (GIP), které se za normálních okolností rychle rozkládají enzymem DPP-4. Endogenní inkretiny sehrávají důležitou roli v regulaci inzulinové sekrece a glykemie. Po jídle se uvolňují z endokrinních buněk střevní sliznice do cirkulace a jejich účinek (zvýšení sekrece inzulinu) je zprostředkován přes specifické receptory β-buněk pankreatu. Výsledkem působení vildagliptinu je zvýšení syntézy a uvolňování inzulinu z β-buněk. Vildagliptin také snižuje sekreci glukagonu a zvyšuje tím také senzitivitu α-buněk ke glukóze. Tím dochází ke snížení jaterní tvorby glukózy nalačno i po jídle. Hlavním efektem vildagliptinu je tedy především zlepšení funkce β-buněk a α-buněk pankreatu a úprava patologicky snížené sekrece inzulinu a zvýšené sekrece glukagonu. Vildagliptin je velmi selektivní, má vysokou afinitu k lidské DPP-4 (afinita k DPP-8 a DPP-9 je nízká) a inhibice je reverzibilní. K ovlivnění α-buněk i β-buněk ostrůvků dochází jen u diabetiků. U osob bez diabetu vildagliptin nezvyšuje sekreci inzulinu, nesnižuje glykemii, a nevyvolá tedy hypoglykemie [1–8].

Bioekvivalence byla prokázána mezi přípravkem s obsahem vildagliptinu a metforminu v dávkách 50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg a 50 mg/1000 mg a prostou kombinací tablet vildagliptinu a metforminu v odpovídajících dávkách. V současné době jsou k dispozici jen dvě silnější varianty. Základní farmakokinetické parametry vildagliptinu a metforminu jsou shrnuty v tab. 1. Potrava neovlivňuje rozsah a rychlost absorpce vildagliptinu z kombinované tablety. Pokud byl přípravek podán s jídlem, byly rychlost a rozsah absorpce metforminu z kombinované tablety sníženy, což se odrazilo ve snížení c_max o 26 %, AUC o 7 % a v prodloužení t_max (2,0–4,0 h) [10, 11].

V monoterapii i v kombinační léčbě bylo podávání vildagliptinu srovnatelně účinné s dnes užívanými antidiabetiky [12–15]. Během 24 týdnů klesá hladina glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) v monoterapii nebo v kombinaci s metforminem, thiazolidindiony nebo s glimepiridem oproti placebu o 0,6–1,1 % [13, 14]. Bylo prokázáno, že oba léky – vildagliptin a metformin – jsou v ovlivnění HbA_1c srovnatelně účinné [14]. Ve studii s pacienty nedostatečně kompenzovanými metforminem v monoterapii (průměrně 2100 mg denně) bylo prokázáno, že přidání vildagliptinu v dávce 50 mg a 100 mg denně vede k poklesu HbA_1c o 0,7 % a 1,1 % během půl roku léčby [15]. Gastrointestinální vedlejší příznaky byly překvapivě nejčastější u pacientů léčených samotným metforminem při srovnání s pacienty, kteří byli léčeni kombinací. To svědčí o minimálních vedlejších účincích vildagliptinu na trávicí trakt a mohlo by být snad vysvětleno i ochranným vlivem vildagliptinu vůči gastrointestinálním vedlejším účinkům metforminu [15]. Zvýšení hmotnosti ve studii s pacienty nedostatečně kompenzovanými léčbou metfominem bylo statisticky významně příznivější při podávání kombinační léčby vildagliptin/metformin ve srovnání s kombinací pioglitazon/metformin, viz graf 1 [13].

Ve velké randomizované studii, která zahrnula 1179 dosud neléčených diabetiků 2. typu s hodnotami HbA_1c 7,5–11 %, byl podáván vildagliptin, metformin, nebo jejich kombinace. Snížení HbA_1c bylo nejvýraznější ve skupině léčené kombinační léčbou s vyšší dávkou metforminu – 50 mg/ 1000 mg dvakrát denně (o 1,8 %), a dále pak ve skupině léčené kombinací s nižší dávkou metforminu – 50 mg/500 mg dvakrát denně (o 1,6 %). Ve skupinách léčených monoterapií bylo dosaženo snížení o 1,1 % (vildagliptin) a o 1,4 % (metformin). Rozdíl v ovlivnění HbA_1c kombinací s vyšší dávkou metforminu oproti jednotlivým látkám v monoterapii byl statisticky významný (p < 0,001). Vyšší vstupní hodnoty HbA_1c byly spojeny s výraznějším snížením. Pokles glykemie nalačno byl statisticky významnější ve skupině s kombinační léčbou s vyšší dávkou metforminu oproti skupinám s monoterapií. Všechny léčebné režimy byly dobře tolerovány. Nejobvykleji uváděnou nežádoucí příhodou byl průjem, který byl častější při monoterapii metforminem (11 %) ve srovnání s kombinační léčbou (6,5–7,2 %) či s monoterapií vildagliptinem (2,4 %) [16].

Ve srovnání s přídatnou léčbou thiazolidindiony (rosiglitazon, pioglitazon) je přídatná léčba vildagliptinem spojena se srovnatelným snížením hladikny glykovaného hemoglobinu bez rizika zvýšení hmotnosti, které často provází léčbu thiazolidindiony. Ve srovnání s přídatnou léčbou deriváty sulfonylurey je přídatná léčba vildagliptinem (s obdobným vlivem na glykemie) prosta nežádoucího zvyšování hmotnosti a riziko hypoglykemie je díky mechanismu účinku vildagliptinu významně nižší [9].

Výhody této kombinační léčby tedy spočívají především v hmotnostní neutralitě, bezpečnosti a dobré snášenlivosti (gastrointestinální příznaky jsou méně časté než při podávání samotného metforminu). Další předností je snadné dávkování. Podávání fixní kombinace léčiv v jedné tabletě může být výhodné s ohledem na adherenci k léčbě a vzhledem k nákladům na léčbu. Metaanalýza studií hypertenze, diabetu a závažných infekčních onemocnění prokázala 26% snížení rizika non-adherence při podávání fixní kombinace ve srovnání s podáváním obou léčiv odděleně. Příznivý vliv kombinace léčiv v jedné tabletě roste se stoupajícím počtem současně užívaných léčiv [18, 19].

Fixní kombinace vildagliptin/metformin je indikována k léčbě diabetiků 2. typu, u kterých nebylo dosaženo adekvátní úpravy glykemie maximální tolerovanou dávkou samotného perorálně podávaného metforminu nebo u těch, kteří již byli léčeni kombinací samostatně podávaných tablet vildagliptinu a metforminu [10, 11].

Podávání fixní kombinace vildagliptin/metformin má minimální kontraindikace, viz tab. 2. Fixní kombinace nenahrazuje inzulin v léčbě, a proto není indikována u diabetiků 1. typu. Zkušenosti s vildagliptinem v léčbě pacientů s městnavým srdečním selháním funkční třídy NYHA (New York Heart Association) I–II jsou omezené, proto je třeba u těchto pacientů podávat vildagliptin s opatrností. Nejsou zkušenosti s podáváním vildagliptinu pacientům se srdečním selháním třídy NYHA III–IV, proto se jeho podávání těmto pacientům nedoporučuje [10, 11].

V preklinických studiích toxicity byly u opic zaznamenány kožní léze včetně puchýřů a ulcerací na končetinách [6], v klinických studiích ani v dosavadní klinické praxi nebyly kožní léze zaznamenány. Zkušenosti u pacientů s diabetickými kožními komplikacemi jsou ale omezené. Proto by měla být u diabetiků sledována případná tvorba puchýřů nebo vředů v souvislosti s podáváním vildagliptinu [10, 11].

Kvůli obsahu metforminu by měla být léčba přerušena 48 hodin před plánovanou operací v celkové anestezii a neměla by být znovu zahájena dříve než za 48 hodin po operaci. Před rentgen-kontrastním vyšetřením by mělo být podávání přípravku přerušeno dříve nebo těsně před aplikací rentgen-kontrastní látky a neměl by být znovu podán dříve než za 48 hodin po kontrole renálních funkcí [10, 11]. Zvýšené riziko laktátové acidózy hrozí při akutní intoxikaci alkoholem (zvláště v případě hladovění, malnutrice nebo jaterní nedostatečnosti). Pacienti by měli být tedy poučeni o tom, že nemají během užívání tohoto kombinovaného přípravku konzumovat alkohol [10, 11].

Fixní kombinace vildagliptin/metformin by neměla být podávána během těhotenství. V experimentu na zvířatech byla při léčbě vysokými dávkami vildagliptinu zjištěna reprodukční toxicita. Teratogenita nebyla ve zvířecích experimentech u vildagliptinu a metforminu prokázána, ale v dávkách toxických pro matku byly prokázány fetotoxické účinky. Metformin je dnes v těhotenství u diabetiček 2. typu běžně používán, zkušenosti s léčbou v kombinaci s vildagliptinem však chybějí [10, 11].

Vildagliptin i metformin se ve zvířecím experimentu vylučují do mateřského mléka. U žen je do mateřského mléka vylučován v malém množství metformin, vzhledem k nedostatku dat u vildagliptinu není podávání fixní kombinace doporučováno v době kojení (riziko hypoglykemie u novorozence) [10, 11].

S kombinovaným přípravkem nebyly provedeny žádné terapeutické klinické studie. Většina nežádoucích účinků má mírný a přechodný charakter. V kontrolovaných klinických studiích s kombinací 100 mg vildagliptinu denně a metforminu nebylo hlášeno žádné přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků ve skupině léčené vildagliptinem 100 mg a metforminem, ani ve skupině léčené placebem a metforminem [8–11].

V klinických studiích se lišil výskyt hypoglykemie u pacientů léčených vildagliptinem v kombinaci s metforminem (1 %) a u pacientů užívajících placebo a metformin (0,4 %). Žádné závažné příhody hypoglykemie u pacientů s vildagliptinem nebyly hlášeny. Po přidání vildagliptinu k metforminu v dávce 100 mg denně došlo k mírné změně hmotnosti (+0,2 kg pro vildagliptin a 1,0 kg pro placebo) [8–11]. Je třeba pamatovat na nežádoucí účinky obou látek obsažených v kombinovaném přípravku.

Při léčbě vildagliptinem pozorujeme nejčastěji symptomy podobné chřipce, bolesti hlavy a závratě; zvýšení rizika virových infekcí (urologických či horních respiračních). Vzácně byly hlášeny případy poruchy funkce jater (včetně hepatitidy). V těchto případech byli pacienti obvykle asymptomatičtí, bez klinických následků a hodnoty jaterních funkcí se po vysazení léčby vrátily k normálním rozmezím. V údajích z kontrolovaných studií monoterapie a přídavné terapie, v délce trvání až 24 týdnů, byla incidence zvýšení hladin ALT (alaninaminotransferáza) nebo AST (aspartátamino-transferáza) nad trojnásobek horní hranice normy (hodnoceno jako přítomnost zvýšení nejméně ve dvou po sobě jdoucích vyšetřeních nebo při poslední návštěvě) 0,2 % při podávání vildagliptinu v dávce 50 mg jednou denně, 0,3 % při podávání vildagliptinu v dávce 50 mg dvakrát denně a 0,2 % při léčbě všemi komparátory. Zvýšení hladiny transamináz bylo obvykle asymptomatické, neprogredovalo, cholestáza ani žloutenka se nevyskytly. Byly hlášeny vzácné případy angioedému, výskyt byl srovnatelný s kontrolní skupinou. Větší množství případů bylo zaznamenáno, pokud byl vildagliptin podáván v kombinaci s inhibitory ACE. Většina případů byla mírného charakteru a odezněla v průběhu léčby vildagliptinem [8–11].

Výskyt pankreatitid byl zaznamenán při léčbě exenatidem a sitagliptinem, nikoli při léčbě vildagliptinem. Někteří autoři se domnívají, že klinicky málo významná a pomalu progredující pankreatitida provází léčbu všemi léky využívajícími inkretinový princip [20]. Proliferují např. buňky duktálních vývodů pankreatu. Při pokusu na zvířatech bylo zjištěno, že tuto proliferaci vyvolanou sitagliptinem je možno zablokovat současnou léčbou metforminem, což podporuje podávání kombinace metforminu s gliptiny. Kombinační léčba inhibitory DPP-4 s metforminem může mít v praxi silný antidiabetický efekt založený na dvou principech a současně může chránit pankreas [21]. Laktátová acidóza je velmi vzácná, ale závažná metabolická komplikace, která se může vyskytnout při akumulaci metforminu. Hlášené případy laktátové acidózy u pacientů léčených metforminem se vyskytly zejména u diabetiků se závažným selháním ledvin, proto je velmi důležité zkontrolovat před zahájením léčby kombinovaným přípravkem renální funkce. Rovněž by měly být provedeny jaterní testy, aby byly známy jejich výchozí hodnoty. Jaterní funkční testy musí být během prvního roku léčby kombinovaným přípravkem monitorovány v tříměsíčních intervalech, dále pak pravidelně v průběhu léčby [8–11].

Vildagliptin má nízký potenciál pro lékové interakce, neboť není substrátem, induktorem ani inhibitorem enzymů cytochromu P-450. Ve studiích se zdravými jedinci bylo prokázáno, že nedochází k interakci s metforminem, pioglitazonem, glibenklamidem, amlodipinem, ramiprilem, valsartanem a simvastatinem. Ani studie vildagliptinu s warfarinem a digoxinem, provedené jen u zdravých jedinců, neprokazují interakce [8–11]. Obdobně jako u jiných perorálních antidiabetik může být hypoglykemický účinek snížen některými léčivy, např. thiazidy, kortikosteroidy, tyreoidálními přípravky a sympatomimetiky.

Riziko laktátové acidózy může zvyšovat současná léčba kationaktivními medikamenty, které jsou vylučovány tubulární sekrecí (např. cimetidin). Tyto léky mohou kompetovat s metforminem o společný renální tubulární transportní systém a zpožďovat vylučování metforminu. Klinické studie u zdravých jedinců ukázaly, že cimetidin (400 mg dvakrát denně) zvyšuje systémovou expozici metforminu (AUC) o 50 % [8–11].

Pokud pacient již užívá metformin, může být léčba kombinovaným přípravkem zahájena podle stávající dávky metforminu buď tabletou o síle 50/850 mg, nebo 50/1000 mg podávanou dvakrát denně (ráno a večer). Doporučená denní dávka je 100 mg vildagliptinu s 2000 mg metforminu. Vyšší dávky vildagliptinu než 100 mg nejsou doporučeny [8–11].

U pacientů starších 65 let není nutno upravovat dávky. S podáváním této kombinace pacientům starším 75 let jsou malé zkušenosti, a proto je doporučena zvýšená opatrnost. U pacientů mladších než 18 let se léčba vildagliptinem nedoporučuje. U starších pacientů, kteří užívají tuto fixní kombinaci, by měla být pravidelně sledována funkce ledvin, protože metformin je vylučován ledvinami a u starších pacientů je tendence ke snížení funkce ledvin [8–11].Byly zveřejněny analýzy dat z klinických studií, které ukázaly častější zvýšení hladin jaterních enzymů u pacientů léčených vildagliptinem v dávce 100 mg jednou denně, jednalo se však pouze o 0,86 % pacientů. U pacientů léčených dávkou 50 mg 2krát denně byl tento nález doložen v 0,34 %, při dávkování 50 mg jednou denně v 0,21 % případů ve srovnání s placebem, kde se elevace jaterních enzymů vyskytla u 0,40 % pacientů. Tato malá odchylka v elevaci jaterních enzymů nebyla klinicky signifikantní. Výrobce přípravku přesto Evropské lékové agentuře (EMA) navrhl, aby schéma již schváleného dávkování 2krát denně 50 mg nebo jednou denně 50 mg namísto jednou denně 100 mg bylo ještě před uvedením léku na trh přezkoumáno. Nově tedy zůstává v platnosti dávkovací schéma 2krát denně 50 mg vildagliptinu v kombinaci s metforminem a thiazolidindiony a jednou denně 50 mg v kombinaci s deriváty sulfonylurey [8–11].