Přeskočit na obsah

Gliclazidum

Gliclazid je perorální antidiabetikum, derivát sulfonylurey druhé generace. Nová léková forma gliclazidu s řízeným uvolňováním má podobně jako konvenční léková forma prokázanou výbornou účinnost a bezpečnost, navíc však přináší řadu výhod. Farmakokinetické vlastnosti nové lékové formy (hydrofilní matrix) umožňují působení účinné látky po celých 24 hodin, a tím podávání přípravku v jedné denní dávce. Téměř úplná biologická dostupnost s nízkou intraindividuální variabilitou umožňuje celkové snížení potřebné denní dávky: 30–120 mg u lékové formy s řízeným uvolňováním gliclazidu oproti korespondující denní dávce 80–320 mg u konvenční lékové formy. Gliclazid podporuje časnou sekreci inzulinu a více než 50 % látky se uvolní během prvních 4–6 hodin po podání. Takto se předchází rozvoji ranní hyperglykémie (na rozdíl od glimepiridu) a rovněž se zamezí excesivnímu uvolňování inzulinu v noci, takže nedochází k nočním hypoglykémiím (na rozdíl od glipizidu). Klinická účinnost a bezpečnost lékové formy gliclazidu s řízeným uvolňováním účinné látky byly prokázány nedávno ukončenou dvouletou multicentrickou randomizovanou studií. Výskyt nežádoucích účinků, především hypoglykemických příznaků, je nízký, srovnatelný u obou lékových forem gliclazidu. Dávkování přípravku s řízeným uvolňováním gliclazidu v jedné denní dávce při snídani významně zlepšuje compliance diabetiků.

Farmakologická skupina

Perorální antidiabetikum, derivát sulfonylurey 2. generace.

Stručná charakteristika

Gliclazid je perorální antidiabetikum, derivát sulfonylurey 2. generace, používaný v léčbě diabetes mellitus 2. typu. Gliclazid se liší od jiných obdobných sloučenin přítomností heterocyklického jádra obsahujícího dusík s endocyklickou vazbou.

Nová galenická forma gliclazidu umožňuje řízené uvolňování účinné látky. Inovativní hydrofilní matrix zlepšuje biologickou dostupnost přípravku až téměř na 100 %. V důsledku lepších farmakokinetických vlastností se gliclazid MR podává v nižší denní dávce 30–120 mg, na rozdíl od konvenčních tablet, u nichž se denní dávka pohybuje od 80 mg do 320 mg. Nová léková forma příznivě ovlivňuje glykémii u diabetiků 2. typu po celých 24 hodin, a je proto aplikována pouze 1x denně, na rozdíl od původní konvenční lékové formy, která se podává ve dvou dílčích dávkách.

Na hypoglykemizujícím účinku gliclazidu se podílí pankreatický i extrapankreatický účinek. U diabetiků 2. typu gliclazid obnovuje časný peak inzulinové sekrece B-buňkami pankreatu v odpovědi na glukózu a zvyšuje druhou fázi sekrece inzulinu. Významné zvýšení inzulinové odpovědi je pozorováno po stimulaci vyvolané jídlem nebo glukózou. Cílený antidiabetický účinek gliclazidu je zprostředkován vysoce selektivní vazbou na SUR1 - receptory B-buněk Langerhansových ostrůvků pankreatu bez interakce s kardiovaskulárním systémem (SUR2A + SUR2B receptory), v porovnání s jinými deriváty sulfonylurey (glibenclamid, glimepirid) je vazba reverzibilní.

Svým extrapankreatickým účinkem gliclazid zvyšuje periferní senzitivitu k inzulinu ve svalech: účinek inzulinu na

vstřebávání glukózy měřený během euglykemického hyperinzulinového clampu je významně zvýšen (+35 %) z důvodu zlepšení periferní senzitivity vůči inzulinu. To vede ke zlepšení kontroly diabetu. Gliclazid působí především zvýšením účinku inzulinu na syntézu glykogenu ve svalech. Kromě toho výsledky studií na svalech odpovídají posttranskripčnímu účinku gliclazidu na přenašečích glukózy GLUT-4. V játrech gliclazid snižuje tvorbu glukózy (glukoneogenezi), což vede ke zlepšení glykémie nalačno.

Podobně jako u konvenčního gliclazidu má gliclazid ve formě tablet s řízeným uvolňováním klinicky významné hemovaskulární vlastnosti. Gliclazid snižuje mikrotrombózu dvěma mechanismy, které mohou hrát roli při komplikacích diabetu: jednak částečnou inhibicí agregace a adheze trombocytů se snížením markerů aktivace trombocytů

(b-tromboglobulin, tromboxan B2), jednak obnovením fibrinolytické aktivity cévního endotelia se zvýšením aktivity tPA.

Kontrolovaná klinická studie u diabetiků potvrdila antioxidační vlastnosti gliclazidu, které již byly prokázány v klinické farmakologii: snížení plazmatických hladin lipidových peroxidů, zvýšení aktivity erytrocytární superoxidreduktázy. Gliclazid vede ke snížení oxidačního stresu a zvýšení celkové plazmatické antioxidační kapacity a zvýšení LDL rezistence vůči oxidaci. Gliclazid zlepšuje prognózu diabetické retinopatie.

Gliclazid ve formě tablet s řízeným uvolňováním účinné látky má klinicky dobře prokázanou dlouhodobou účinnost u diabetiků 2. typu: pokles postprandiální glykémie bez hyperinzulinémie nalačno a statisticky významný pokles glykovaného hemoglobinu. Tato léková forma má i vynikající bezpečnostní profil: výskyt nezávažných hypoglykemických příznaků se pohyboval kolem 5 %, nebyla zaznamenána noční hypoglykémie. Klinické studie dokládají výbornou snášenlivost a minimální riziko hypoglykémie i u rizikových pacientů (starší pacienti a diabetici s renální insuficiencí). Další popisované nežádoucí účinky (artralgie) byly ojedinělé a klinicky nezávažné. Je doložen neutrální vliv na tělesnou hmotnost i u obézních pacientů.

Gliclazid ve formě tablet s řízeným uvolňováním účinné látky představuje účinné a bezpečné perorální antidiabetikum, u nějž podávání celkové denní dávky 30–120 mg v jedné denní dávce, nejlépe při snídani, významně zlepšuje compliance diabetiků.

Chemické a fyzikální vlastnosti

Gliclazid je chemicky 1-(3-azabicyklo-[3.3.0]-okt-3-yl)-3-(p-tolylsulfonyl)urea.

Sumární vzorec: C15H21N3O3S

Molekulová hmotnost: 323,42

Gliclazid je bílý nebo téměř bílý krystalický prášek, prakticky nerozpustný ve vodě, těžce rozpustný v ethanolu, mírně rozpustný v acetonu a snadno rozpustný v dichlormethanolu.

Mechanismus účinku

Gliclazid přímo stimuluje sekreci inzulinu a jeho uvolnění z granulí B-buněk Langerhansových ostrůvků pankreatu, aniž by zvyšoval jeho syntézu. Inzulinotropní účinek je zprostředkován vazbou gliclazidu na specifické receptory na povrchu B-buněk. Gliclazid se váže na receptor s vysokou afinitou, a ovlivňuje tak transport iontů membránou B-buněk. Mezi vazebnou afinitou a inhibicí pohybu kalia existuje těsná korelace [27]. Inhibice pohybu kalia je zřejmě dána ovlivněním funkce kaliových kanálů senzitivních na adenosintrifosfát (ATP), označovaných v literatuře KATP. Tyto kaliové kanály jsou cílovým místem účinku pro deriváty sulfonylurey a nacházejí se v řadě tkání, včetně pankreatických B-buněk, v některých centrálních neuronech a srdečních, hladkých a kosterních svalech [27]. Hlavní rolí těchto kanálů je propojovat metabolický stav buňky s její elektrickou excitabilitou. V pankreatických B-buňkách představují vazbu mezi koncentrací glukózy a rychlostí sekrece inzulinu. Kaliové kanály jsou otevřeny při nízkých koncentracích glukózy, se zvyšující se koncentrací glukózy se uzavírají (obr. 2).

Kaliové kanály senzitivní na ATP se skládají z oktamerového komplexu subjednotek Kir6.x, tvořících pór, a regulačních receptorů derivátů sulfonylurey (SUR). Klinicky významná je skutečnost, že citlivost vůči inhibici deriváty sulfonylurey závisí na subtypu SUR. Tak se vysvětluje odlišná tkáňová specificita derivátů sulfonylurey (tab. 1). Gliclazid blokuje kaliové kanály senzitivní na ATP B-buněk s vysokou afinitou k subjednotce SUR1 B-buněk pankreatu (podobně jako tolbutamid, avšak na rozdíl od glibenclamidu). V terapeutických dávkách ale gliclazid neovlivňuje kaliové ATP senzitivní kanály v srdečním, hladkém a kosterním svalstvu, které jsou tvořeny z Kir6.2 a subjednotek SUR2 [27,46].

Jiným vysvětlením mechanismu účinku gliclazidu může být ovlivnění Na+/K+ pumpy. V několika studiích byl prokázán vliv gliclazidu na zvýšení kalcia v buňkách ostrůvků [26]. Účinek gliclazidu inhibuje blokátor kalciových kanálů verapamil, který působí selektivně na voltáž senzitivní kaliové kanály, což ukazuje, že gliclazidem indukované zvýšení vstupu kalia do B-buněk je zprostředkováno především těmito kanály [25].

Předpokládaný mechanismus gliclazidem indukované inzulinové sekrece je tento (obr. 2): gliclazid se váže na sulfonylureový receptor pankreatických B-buněk, inhibuje tak ATP senzitivní kaliové kanály, dochází ke stimulaci úniku kalia z buněk a k jejich následné depolarizaci. Změny na membráně vyvolávají otevření voltáž dependentních kalciových kanálů a zvýšení koncentrace intracelulárního kalcia. Kalcium působí jako „druhý posel" a zřejmě indukuje fosforylaci proteinů stimulujících uvolnění inzulinu [27].

Gliclazid, podobně jako jiné deriváty sulfonylurey, zvyšuje vnímavost B-buněk vůči glukóze a neglukózovým sekretagogům. Poklesem glykémie v důsledku podávání gliclazidu dochází sekundárně k příznivému ovlivnění účinku inzulinu v cílových tkáních, v játrech a ve svalech [31].

Farmakodynamické vlastnosti

Hypoglykemizující účinek

Gliclazid snižuje glykémii u zvířecích modelů, zdravých dobrovolníků i u nemocných s diabetem 2. typu [29,35, 44,47,52]. U těchto nemocných gliclazid po jednorázovém podání v dávce 40–320 mg (konvenční tablety) snižuje výši i trvání hyperglykémie vyvolané perorálně či intravenózně podanou glukózou či jídlem.

Gliclazid v lékové formě s řízeným uvolňováním účinné látky způsobuje signifikantní pokles glykémie prokazatelně po dobu celých 24 hodin (obr. 3) [29]. Měření glykemických profilů u 21 diabetiků 2. typu léčených po dobu 10 týdnů v jedné denní dávce 30–60 mg (1–2 tablety) při snídani prokázalo signifikantní pokles lačné i postprandiální glykémie. U žádného z nemocných nedošlo k noční hypoglykémii.

Na vyvolání hypoglykemizujícího účinku gliclazidu se podílí jak pankreatické účinky, tak i extrapankreatické mechanismy.

Pankreatické účinky

Perorálně nebo intravenózně podaný gliclazid vyvolává zvýšení nestimulované plazmatické hladiny inzulinu [47]. Intravenózní infuze 80 mg gliclazidu vyvolala u jednoho zdravého dobrovolníka rychlý vzestup inzulinémie ze 6 na 44 mU/l, což svědčí pro bezprostřední účinek gliclazidu na B-buňky pankreatu. U pacientů s 2. typem diabetu gliclazid v dávce 160–320 mg denně (ve formě konvenčních tablet) po dobu 4–8 týdnů vyvolal zvýšení postprandiální hladiny inzulinu o 45–74 %. Srovnatelné zvýšení postprandiální inzulinémie bylo popsáno i po podávání gliclazidu ve formě tablet s řízeným uvolňováním v multicentrické, dvojitě slepé, randomizované studii u 401 diabetiků 2. typu po dobu 10 měsíců [20,21]. Zvýšení postprandiální sekrece inzulinu a C-peptidu přetrvávalo po dobu dvou let léčby [21].

Jednorázové či opakované podání gliclazidu (80–240 mg) zvyšuje sekreci inzulinu v první i druhé fázi [18,39]. V jedné studii však byly hodnoceny sekrece inzulinu v obou fázích jako normální [35].

Studie se zvířaty ukázaly rozdíl účinku gliclazidu a glibenclamidu na inzulinovou sekreci. Terapeutická koncentrace gliclazidu 2,5 mg/l zvýšila v izolovaném perfundovaném potkaním pankreatu sekreci inzulinu v obou fázích. Stimulační účinek se snížil při snížení hladiny glukózy v perfuzní tekutině, což ukazuje, že účinek gliclazidu je modifikován glykémií. Glibenclamid vyvolal pomalejší a dlouhodobější vzestup inzulinémie [23].

Klinická data údaje ze studií se zvířaty potvrzují. Gliclazid má bezprostřední a krátce trvající akutní stimulační účinek na sekreci inzulinu (hodnoceno glukózovým tolerančním testem). Po tříměsíčním podávání gliclazidu v dávce 240 mg denně pacientům s diabetem 2. typu došlo během 4–20 minut po intravenózním podání glukózy k rychlému vzestupu hladiny C-peptidu [6]. Z dvouleté, multicentrické, randomizované klinické studie vyplynulo, že zvýšení postprandiální sekrece inzulinu a C-peptidu přetrvává po dobu dvou let léčby [21].

Periferní účinek inzulinu se signifikantně zvýšil (104 %) při podávání 160 mg gliclazidu denně po dobu 8 týdnů, zatímco u zdravých dobrovolníků se nezměnil. Gliclazid revertuje inzulinorezistenci v tukové tkáni u dosud neléčených pacientů s diabetem 2. typu. Infuze inzulinu nevede ke snížení plazmatické hladiny neesterifikovaných mastných kyselin, glycerolu a 3-hydroxybutyrátu, zatímco gliclazid tuto odpověď normalizoval [39].

Gliclazid zvyšuje periferní senzitivitu k inzulinu ve svalech a játrech. Pro extrapankreatické účinky gliclazidu svědčí pozorovaný pokles glykémie při

chybějícím zvýšení inzulinémie [49]. Podávání gliclazidu u nemocných s diabetem 2. typu (80–320 mg denně po dobu 8–12 týdnů) vedlo k signifikantnímu snížení inzulinem stimulované produkce glukózy játry (o 32–50 %). Změny nebyly provázeny zvýšením bazální nebo stimulované inzulinémie [5,39], což svědčí pro přímé zlepšení inzulinorezistence.

Většina inzulinem stimulovaného transportu glukózy probíhá v kosterním svalstvu. Glukóza je pak konvertována glykogen syntetázou na glykogen. Tento enzym je aktivován inzulinem, takže jeho aktivita může být použita ke stanovení účinku inzulinu. U pacientů s diabetem 2. typu se kosterní sval stává inzulinorezistentním, pravděpodobně v důsledku postreceptorového defektu [43,55]. Podávání gliclazidu v dávce 160–320 mg denně po dobu 8 týdnů zlepšuje (37–137 %) tento defekt [39].

Hemovaskulární účinky gliclazidu

Hemovaskulární vlastnosti jsou u lékové formy gliclazidu s řízeným uvolňováním účinné látky stejné jako u konvenčního gliclazidu [44].

Rozvoj mikro- i makroangiopatických komplikací u diabetiků i při dobré kompenzaci diabetu svědčí pro poruchy dalších fyziologických procesů, tedy nejen metabolismu glukózy. U diabetiků dochází v důsledku zvýšené adhezivity i agregability trombocytů, zvýšené hladiny tromboxanu A2 (TXA2), destičkového faktoru IV a b-tromboglobulinu a snížené produkce prostaglandinu I2 (PGI2) a tkáňového aktivátoru plazminogenu (tPA) v cévní stěně k dysfunkci koagulace a fibrinolýzy [69]. Toto vede k hyperagregaci trombocytů a k tvorbě trombinu v mikrocévách, k anoxii a k tvorbě volných kyslíkových radikálů. Důsledkem je tvorba aterosklerotických plaků a rozvoj mikro- i makrovaskulárních komplikací.

Gliclazid in vitro snižuje adhezivitu destiček, avšak potřebné dávky gliclazidu přesahují koncentrace gliclazidu dosahované po terapeutickém podávání gliclazidu. Účinek gliclazidu na trombocyty in vivo se však obtížně prokazuje, proto signifikantní snížení agregability trombocytů u nemocných s diabetem 2. typu bylo pozorováno pouze v několika studiích [37].

Gliclazid i glibenclamid inhibují ADP vyvolanou agregaci trombocytů, zatímco pouze gliclazid snižuje agregaci vyvolanou kolagenem a adrenalinem. Rozdíl mezi inhibičním účinkem gliclazidu a glibenclamidu prokázaly i klinické srovnávací studie.

Gliclazid snižoval kolagenem indukovanou agregaci trombocytů (z 65,1 % na 50,8 % po 3 měsících a na 49,3 % po 6 měsících léčby), ekvivalentní dávka glibenclamidu byla bez účinku [37].

Přestože nebyl pozorován signifikantní účinek gliclazidu na PGI2 stimulovanou tvorbu destičkového cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP) in vitro v koncentracích 32 mg/l, v dávkách 80–240 mg denně gliclazid signifikantně zvýšil (o 17 %) PGE indukované uvolnění cAMP z trombocytů u 12 pacientů s nově diagnostikovaným diabetem 2. typu [12,48].

Gliclazid zřejmě zvyšuje hladinu tkáňového aktivátoru plazminogenu (tPA); zatímco u pacientů s diabetem 2. typu léčených tolbutamidem byla aktivita tPA nedetekovatelná, následné tříměsíční podávání gliclazidu v denní dávce 160–240 mg vyvolalo signifikantní zvýšení jeho aktivity, které přetrvávalo až 48 měsíců po léčbě gliclazidem.

Antioxidační vlastnosti gliclazidu

Za normálních podmínek existuje rovnováha mezi tvorbou a odbouráváním volných radikálů. U pacientů s diabetem 2. typu je odbourávání sníženo a nemocní se dostávají do oxidativního stresu [12]. Navíc množství produktů aktivity volných radikálů, jako např. dienových konjugátů, je vyšší u diabetiků s mikroangiopatiemi než u diabetiků bez komplikací [37b].

In vitro gliclazid odbourává volné radikály v koncentracích 0,5–5 mg/l, což jsou přibližně plazmatické koncentrace dosažené po podání 80 mg gliclazidu. Glibenclamid takový účinek nemá ani v koncentracích až do 25 mg/l (tj. 200x více, než jsou terapeutické hladiny) [13]. Podobný účinek jako in vitro byl pozorován in vivo u 15 pacientů s diabetem 2. typu v oxidativním stresu léčených gliclazidem. Po 3 a 6 měsících léčby došlo k většímu snížení lipidových peroxidů a ke zvýšení aktivity superoxiddismutázy (tj. ke zmírnění oxidativního stresu) u pacientů léčených gliclazidem než u pacientů léčených glibenclamidem [37].

Vliv gliclazidu na plazmatické lipidy

Inzulinová rezistence má vliv na metabolismus lipidů. Vyvolává poruchu suprese lipolýzy a vede k elevaci hladin cirkulujících neesterifikovaných mastných kyselin. Toto spolu s obezitou tvoří kardiovaskulární rizikové faktory.

V některých klinických studiích bylo pozorováno signifikantní snížení celkového cholesterolu o 2–16 % u pacientů léčených gliclazidem v dávce 80–320 mg denně po dobu 3–36 měsíců [12,41], zatímco v jiných studiích žádné změny pozorovány nebyly [51]. Podobně nekonzistentní jsou výsledky studií týkající se hladin HDL cholesterolu nebo LDL cholesterolu. Jednorázové podání gliclazidu v dávce 80 nebo 160 mg snížilo hladiny volných mastných kyselin o 20–25 %. Účinek gliclazidu na hladinu triacylglycerolů je také různý. Ve většině studií nebyly zaznamenány změny hladiny triacylglycerolů po podávání gliclazidu, ačkoli bylo pozorováno i jejich signifikantní snížení [12].

Vzhledem k tomu, že dieta s nízkým obsahem tuků snižuje plazmatickou hladinu lipidů, je třeba při hodnocení účinku léčiva brát v úvahu i vliv diety. Ve studii s pacienty s nově diagnostikovaným diabetem 2. typu, kterým byl podáván gliclazid při současné dietě s nízkým obsahem lipidů, došlo k poklesu hladiny cholesterolu, zřejmě však spíše v důsledku diety než podávání gliclazidu [12]. V jiné studii, kdy dietní opatření byla pro kompenzaci diabetu nepostačující, následná léčba gliclazidem snížila hladiny cholesterolu [41].

Farmakokinetické vlastnosti

Gliclazid s řízeným uvolňováním je první perorální antidiabetikum využívající hydrofilní matrix. Každou tabletu tvoří matrix z hydrofilních hypromelozových vláken s granuly obsahujícími gliclazid. Při kontaktu tablety s tekutinami v gastrointestinálním traktu hypromelozový polymer expanduje a vytváří gel, z něhož je gliclazid postupně uvolňován. Tato léková forma umožňuje dobře definované uvolňování aktivní látky v průběhu celých 24 hodin, což umožňuje podávání v 1 denní dávce.

Po perorálním podání se gliclazid téměř úplně absorbuje, potrava nebo vlákniny nesnižují rychlost ani množství vstřebaného gliclazidu. Biologická dostupnost lékové formy gliclazidu s řízeným uvolňování účinné látky je téměř 100 %, s nízkou intraindividuální variabilitou [53], zatímco u konvenčních tablet gliclazidu se uvádí biologická dostupnost 40 %.

Plazmatické hladiny gliclazidu se po podání lékové formy s řízeným uvolňování progresivně zvyšují a vytvářejí plochou křivku od 6 do 12 hodin po podání, od kdy dochází k pozvolnému poklesu [31]. U konvenčních tablet jsou maximální plazmatické koncentrace dosahovány dříve (za 2–8 hodin). Vztah mezi podanou dávkou a plochou pod křivkou (AUC) plazmatických koncentrací je lineární.

Gliclazid se, podobně jako ostatní deriváty sulfonylurey, vysoce váže na plazmatické bílkoviny (85–97 %), a proto disponuje k řadě farmakokinetických interakcí [52]. Distribuční objem gliclazidu je malý (asi 0,3 l/kg), což zdůvodňuje strategii dávkování ve formě „titrování" účinné dávky gliclazidu v terapeutické praxi.

Celková plazmatická clearance gliclazidu je asi 0,8 l/hod., a představuje ji téměř úplně hepatální clearance. Gliclazid je metabolizován především v játrech na řadu farmakologicky neúčinných metabolitů, které lze klasifikovat podle typu biotransformace. Hlavní dva metabolity jsou karboxyhydroxymethyl deriváty, vznikající oxidací methylové skupiny. Zbývajících pět metabolitů představují hydroxyderiváty vzniklé v důsledku hydroxylace na aromatickém jádře. Hlavním cestou eliminace gliclazidu a jeho metabolitů jsou ledviny (60–80 %). Močí se vylučuje méně než 1 % podané dávky v nezměněné formě, zbytek se vylučuje stolicí [50] ve formě metabolitů. Gliclazid podléhá enterohepatální cirkulaci.

Biologický poločas eliminace gliclazidu se uvádí v širokém rozmezí desítek hodin. U nemocných s renální insuficiencí se biologický poločas eliminace gliclazidu, díky jeho převažující non-renální clearance, významně neprodlužuje. Při renální insuficienci proto není třeba dávkování gliclazidu upravovat.

Přehled základních farmakokinetických parametrů po podání gliclazidu ve formě konvenčních tablet i tablet s řízeným uvolňováním uvádí tab. 2.

Vztah mezi farmakokinetikou gliclazidu a jeho farmakodynamikou není, podobně jako u ostatních derivátů sulfonylurey, jednoduchý. Nástup účinku gliclazidu se charakterizuje jako středně rychlý, jeho trvání po podání lékové formy s řízeným uvolňováním gliclazidu je spolehlivě 24 hodin [31].

Klinické zkušenosti

Kompenzace diabetu

Výborná klinická účinnost a bezpečnost konvenční lékové formy v léčbě diabetu 2. typu a jeho vliv na diabetickou retinopatii a nefropatii byly podrobněji komentovány již v lékovém profilu gliclazidu z roku 1996 [44].

Dlouhodobá účinnost i bezpečnost podávání gliclazidu v lékové formě s řízeným uvolňováním účinné látky v porovnání s konvenčním gliclazidem byly hodnoceny v multicentrické, randomizované, dvojitě slepé klinické studii [20]. Výsledky dvouleté léčby byly nedávno publikovány [21]. U 800 diabetiků 2. typu, kteří vstoupili do studie, byla porovnána účinnost a bezpečnost léčby novou lékovou formou gliclazidu s řízeným uvolňováním účinné látky a konvenční lékovou formou gliclazidu. Denní dávka gliclazidu ve formě tablet s řízeným uvolňováním byla 30–120 mg, podávaná v jedné denní dávce. Denní dávka konvenčního gliclazidu byla 80–320 mg ve dvou dílčích dávkách. Po randomizaci proběhla 4měsíční fáze titrace dávky, na niž navazovalo 6 měsíců léčby fixní dávkou. Po dalších 2 měsících, tedy po celkem 10 měsících léčby, došlo k prvnímu hodnocení účinnosti, poslední hodnocení bylo provedeno po uplynutí 2 let léčby. Účinnost gliclazidu byla hodnocena podle lačných glykémií a glykovaného hemoglobinu (HbA1c). Ve skupině diabetiků léčených novou lékovou formou s řízeným uvolňováním gliclazidu bylo 401 diabetiků. Porovnání obou lékových forem prokázalo nevýznamný rozdíl v účinnosti hodnocené pomocí sledovaných parametrů. Z nežádoucích účinků byly nejčastější artralgie (3,4 % diabetiků), arthritida (2,8 %), bolesti zad (3,4 %) a bronchitida 4,9 %), které se vyskytovaly srovnatelně u obou lékových forem. Hypoglykemické příznaky nezávažného charakteru se vyskytly u 5,2 % nemocných léčených gliclazidem s řízeným uvolňováním účinné látky, u 4 % nemocných léčených konvenčními tabletami (u jednoho z pacientů vyžadovala hypoglykémie zevní zásah). U žádného z nemocných se nevyskytla noční hypoglykémie. Při hodnocení celkové účinnosti a bezpečnosti obou lékových forem z této studie vyplynulo, že oba režimy jsou srovnatelné, ovšem tablety s řízeným uvolňováním gliclazidu se podávaly jen jednou denně a celková denní dávka (30–120 mg) byla nižší než u konvenčních tablet (80–320 mg), které byly užívány ve dvou dílčích dávkách [20]. Prodloužení studie na léčbu již pouze tabletami s řízeným uvolňováním gliclazidu potvrdilo výše uvedené výsledky [21].

Porovnání gliclazidu s ostatními deriváty sulfonylurey

Z ojedinělé „head-to-head" studie  [30,32] vyplývá lepší účinnost gliclazidu v porovnání s řadou derivátů sulfonylurey – v jednoroční studii se 112 diabetiky 2. typu byla dosažena normalizace glykovaného hemoglobinu: u 80 % nemocných léčených gliclazidem, u 74 % léčených glibenclamidem, u 40 % léčených glipizidem nebo gliquidonem a pouze 14 % nemocných léčených dnes již obsolentním chlorpropamidem.

Sekundární selhání, jako klinický stav charakterizovaný postupným snižováním účinnosti během delšího období (asi 10 % nemocných léčených perorálními antidiabetiky ročně) v důsledku snižující se odpovědi na léčbu, je společný všem derivátům sulfonylurey. Ze studie porovnávající výskyt sekundárního selhání během pětiletého období vyplynul statisticky významně nižší výskyt u gliclazidu v porovnání s dalšími deriváty 2. generace – glibenclamidem a glipizidem (obr. 4) [33].

Zařazení do současné palety léčiv

V souladu s platnými doporučenými postupy a standardy [2,16,17,22,34,54,

59,60] patří léčba perorálními deriváty spolu s režimovými dietními opatřeními a fyzickou aktivitou k postupu první linie u diabetiků 2. typu. Deriváty sulfonylurey jsou nejčastěji používanými perorálními antidiabetiky nejen u nás, ale prakticky na celém světě.

Gliclazid s řízeným uvolňováním se svou výbornou účinností a s minimálními riziky hypoglykémie je důležitou součástí první linie léčby diabetu 2. typu. Výrazné zlepšení compliance v důsledku podávání gliclazidu jednou denně významně přispívá k efektivitě i bezpečnosti léčby gliclazidem v monoterapii, případně i v kombinaci s metforminem.

Gliclazid s řízeným uvolňováním svým „multifaktoriálním" vlivem – v důsledku prokázaných hemovaskulárních účinků – příznivě ovlivňuje vaskulární komplikace diabetu.

Indikace

Diabetes mellitus 2. typu (non-inzulin dependentní) u dospělých pacientů v kombinaci s dietou, pokud dodržování dietního režimu nestačí ke kompenzaci glykémie. Gliclazid je vhodný ke kombinační léčbě s metforminem nebo inhibitory a-glukosidáz. Kombinace gliclazidu s glitazony (thiazolidindiony) je vhodná pouze tam, kde nemocný nesnáší metformin nebo je metformin u něj kontraindikován. Kombinace gliclazidu s glinidy je nevhodná.

Kontraindikace

Známá nebo předpokládaná přecitlivělost na gliclazid, jiné deriváty sulfonylurey, sulfonamidy nebo na jakoukoli pomocnou látku; diabetes mellitus 1. typu, tj. inzulin dependentní diabetes, zvláště juvenilní diabetes, diabetická ketoacidóza, diabetické kóma, stavy předcházející kómatu. Dále závažnější stav ledvinné či jaterní insuficience. Jako všechny deriváty sulfonylurey není gliclazid vhodný k léčbě během těhotenství a kojení. Vzhledem k interakcím není vhodná léčba gliclazidem při současné léčbě miconazolem, dále phenylbutazonem nebo danazolem.

Nežádoucí účinky

U naprosté většiny nemocných je gliclazid výborně snášen, pokud se užívá v souladu s pokyny výrobce. Nejzávažnějším nežádoucím účinkem derivátů sulfonylurey je hypoglykémie zejména u pacientů s nedostatečnou compliance a nerespektováním režimových opatření při léčbě diabetu. Riziko hypoglykémie u lékové formy s řízeným uvolňováním gliclazidu je však minimální: v rámci dvojitě slepé, randomizované studie bylo analyzováno 7 280 pacient-měsíců a byl prokázán celkový výskyt 3,5 epizody hypoglykemických příznaků na 100 pacient-měsíců. Z hlediska rizikových skupin byly u diabetiků starších 65 let zjištěny 2,6 epizody, u diabetiků starších 75 let 0,9 epizody a u diabetiků s renální insuficiencí (clearance endogenního kreatininu 20–80 ml/min) 4,1 epizody na 100 pacient-měsíců [20,21]. Výskyt hypoglykemických příznaků u diabetiků léčených tabletami s řízeným uvolňováním gliclazidu byl srovnatelný s výskytem těchto příznaků u diabetiků léčených konvenčními tabletami gliclazidu. U žádného z nemocných se nevyskytla noční hypoglykémie.

Nízká incidence hypoglykemických příznaků u diabetiků léčených gliclazidem se vysvětluje fyziologickým účinkem gliclazidu na sekreci inzulinu.

Z dalších nežádoucích účinků jsou uváděny gastrointestinální obtíže jako nauzea, dyspepsie, diarrhoea a obstipace. Tyto potíže jsou obvykle mírného charakteru, nevyžadují přerušení terapie a lze jim předcházet či je minimalizovat užíváním gliclazidu v průběhu snídaně.

Ojediněle byly zaznamenány kožní projevy jako pruritus, urticaria, makulopapulózní rash.

Z hematologických nežádoucích účinků byly popsány vzácně anémie, leukopenie, trombocytopenie. Z laboratorních nálezů byly výjimečně zjištěny zvýšené hladiny jaterních enzymů (AST, ALT, alkalická fosfatáza), hepatitida.

Lékové interakce

Gliclazid, podobně jako ostatní deriváty sulfonylurey, disponuje k řadě farmakokinetických i farmakodynamických interakcí (tab. 3) [59].

Pravděpodobné zvýšení rizika hypoglykémie v důsledku interakce při současném podávání gliclazidu mohou vyvolat tato farmaka při systémovém podání: miconazol, fluconazol a další imidazolová antimykotika, phenylbutazon, inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (captopril, enalapril). Požívání alkoholu při užívání gliclazidu může urychlit nástup diabetického kómatu.

Všechny b-blokátory „maskují" některé symptomy hypoglykémie, např. palpitaci a tachykardii, nikoli pocení. Většina neselektivních b-blokátorů zvyšuje výskyt a závažnost hypoglykémie.

Zvýšení hladin glykémie v důsledku interakce při současném podávání gliclazidu může vyvolat: danazol, neuroleptikum chlopromazin při vysokých dávkách nad 100 mg, glukokortikosteroidy při systémovém podání i intraartikulární, rektální nebo lokální kožní aplikaci, tetracosactid, progestogeny a b2-mimetika ritodrin, salbutamol a terbutalin při i. v. podání.

Upozornění

Těhotenství a laktace

Hypoglykemizující deriváty sulfonylurey jsou teratogenní u zvířat, pokud jsou podávány ve vysokých dávkách. Z klinického pohledu v současnosti neexistují dostatečné údaje umožňující zhodnotit potenciální malformační nebo fetotoxické účinky gliclazidu podávaného během těhotenství. Gliclazid je proto u těhotných kontraindikován. Vzhledem k nedostatku údajů o prostupu gliclazidu do mateřského mléka a k prokázanému riziku hypoglykémie u novorozence je kojení během léčby gliclazidem kontraindikováno.

Upozornění

Po podání gliclazidu, podobně jako ostatních derivátů sulfonylurey, se může vyskytnout hypoglykémie. Některé případy mohou být závažné a dlouhodobé; může být nezbytná hospitalizace a několikadenní podávání infuzí glukózy. K prevenci hypoglykemických epizod je nezbytný pečlivý výběr pacientů, volba podávané dávky a instruktáž pacienta.

Pacienti, kteří jsou starší, podvyživení nebo s celkově špatným zdravotním stavem, a pacienti s nedostatečnou funkcí nadledvin nebo hypofýzy jsou zvláště citliví na hypoglykémii vyvolanou účinkem antidiabetik. Hypoglykémie může být těžko diagnostikovatelná u starších pacientů a u pacientů užívajících b-blokátory.

Léčba by měla být předepsána, pouze pokud lze u pacienta očekávat pravidelný příjem potravy (včetně snídaně). Je důležité mít pravidelný příjem sacharidů. Je-li jídlo konzumováno pozdě, v neadekvátním množství nebo pokud má strava nízký obsah sacharidů, dochází ke zvýšení rizika hypoglykémie. Hypoglykémie se s vyšší pravděpodobností objevuje v průběhu nízkokalorické diety, následně po delším nebo namáhavém cvičení, po konzumaci alkoholu nebo při podávání kombinace hypoglykemizujících přípravků.

Závažná ledvinná či jaterní insuficience může ovlivnit distribuci gliclazidu a jaterní insuficience může zároveň snížit možnost glukoneogeneze: tyto dva účinky zvyšují riziko závažných hypoglykemických reakcí. Nedostatečná kontrola glykémie – kontrolu glykémie u pacientů léčených antidiabetiky ohrožují následujícími faktory: horečka, úraz, infekce či chirurgický zákrok. V těchto případech může být nezbytné ukončení léčby a podávání inzulinu.

Laboratorní testy

Glykémii a glykosurii je třeba pravidelně monitorovat; užitečné je též měření hladin glykovaného hemoglobinu. Farmakokinetika a/nebo farmakodynamika gliclazidu může být modifikována u pacientů s jaterní insuficiencí nebo závažným ledvinným selháním. Pokud se u těchto pacientů vyskytne hypoglykemická epizoda, může být prolongovaná a je třeba včas zahájit vhodnou léčbu.

Informování pacienta

Riziko hypoglykémie, jejích symptomů a léčby, včetně dalších predisponujících stavů, je třeba jasně vysvětlit pacientovi i jeho rodině. Je nutné vysvětlit i pojmy primární a sekundární selhání léčby. Pacienti by měli být informováni o potenciálních rizicích a výhodách této léčby i o alternativních způsobech léčby. Pacient by měl být informován o nutnosti dodržování dietního režimu, pravidelného cvičení, pravidelné kontroly moči a/nebo glykémie.

Dávkování

Denní dávka gliclazidu v lékové formě s řízeným uvolňováním se pohybuje mezi 30–120 mg, tj. 1–4 tablety přípravku obsahujícího gliclazid MR. Užívá se v jedné denní dávce per os, nejlépe v průběhu snídaně.

Strategie dávkování gliclazidu je založena na respektování malého distribučního objemu gliclazidu. Je třeba dávku „titrovat" v závislosti na individuální reakci pacienta. Počáteční dávka je obvykle 30 mg denně, a to i u pacientů ve vyšším věku (>65 let). Úprava dávky by měla probíhat postupně po 30 mg podle hodnot glykémie, doporučený interval změny dávkování je 2–4 týdny. Maximální denní dávka je 120 mg, tj. 4 tablety s řízeným uvolněním gliclazidu. Pokud došlo k vynechání jedné nebo několika tablet, doporučuje se pokračovat v běžném užívání přípravku a nezvyšovat dávku následující den po vynechání tablety.

Gliclazid MR 30 mg může nahradit léčbu  gliclazidu v konvenční lékové formě  v dávce 1–4 80 mg tablety denně. Gliclazid MR 30 mg může nahradit jinou antidiabetickou léčbu bez jakéhokoli přechodného období. Pokud pacient přechází z léčby sulfonylureou s prodlouženým poločasem eliminace (tj. chlorpropamid), měl by být pečlivě monitorován (1–2 týdny) za účelem prevence hypoglykémie způsobené potenciálními reziduálními účinky předchozí léčby. Gliclazid MR 30 mg může být podáván v kombinaci s biguanidy, inhibitory a-glukosidázy nebo inzulinem.

Starší pacienti

Účinnost a snášenlivost gliclazidu MR předepsaného ve stejném léčebném režimu u pacientů starších 65 let byly potvrzeny klinickými studiemi. Dávkování je proto stejné, jaké se doporučuje u dospělých mladších 65 let. Účinnost a snášenlivost gliclazidu předepsaného ve stejném léčebném režimu u jedinců s mírným až středně závažným ledvinným selháním (clearance kreatininu mezi 15–80 ml/min.) byly potvrzeny klinickými studiemi. Dávkování je proto stejné jako u jedinců s normální funkcí ledvin. Předávkování deriváty sulfonylurey může způsobit hypoglykémii. Středně závažné symptomy hypoglykémie, bez ztráty vědomí či neurologických příznaků, musí být upraveny příjmem sacharidů, úpravou dávky a/nebo úpravou diety. Pečlivé sledování musí pokračovat do té doby, než je pacient zcela mimo nebezpečí.

Balení

(viz tab. 4)

Seznam použité literatury

  • [1] Akanuma Y, Kosaka K, Kanazawa Y, Kasuga, M, Fukuda M, et al. Longterm comparison of oral hypoglycaemic agents in diabetic retinopathy. Diabetes Res Clin Pract 1988;5:81–90.
  • [2] American Diabetes Association. Implication of the United Kindom Prospective Study. Diabetes Care 1998;21:2180–84.
  • [3] Archambeaud-Mouveroux F, Nouaille Y, Nadalon S, Treves R, Merle L. Interaction between gliclazide and cimetidine. Eur J Clin Pharmacol 1987;32:631.
  • [4] Aschner P, Kattah W. Effects of the combination of insulin and gliclazide compared with insulin alone in type 2 diabetic patients with secondary failure to oral hypoglycemic agents. Diabetes Res Clin Pract 1992;18:23–30.
  • [5] Bak JF, Schmitz O, Schwartz Sorenzen N, Pedersen O. Postreceptor effects of sulfonylurea on skeletal muscle glycogen synthase activity in type II diabetic patients. Diabetes 1989;38:1343–50.
  • [6] Brogard JM, Pinget M, Dorner M. Curr Med Res Opin 1984;9:56–63.
  • [7] Cabral BV, Fernando R, Villegas-Cinco A, Icasas-Cabral E, Cinco L. Place of gliclazide in the treatment of early diabetic retinopathy. Therapie 1985;40:231–33.
  • [8] Campbell DB, Adrianessens P, Hopkins YW, Gordon B, Williams JRB. Pharmacokinetics and metabolism of gliclazide: a review. In: Keen, et al. (Eds). Gliclazide and the treatment of diabetes. International Congress and Sympozium Series no. 20. Proceedings of the international Symposium, London, April 5-6, 1979, 71-82. London, Academic Press and Royal Society of Medicine 1980.
  • [9] Campbell DB, Gordon BH, Ings RMJ, Beaufils M, Meyrier A, et al. The effects of renal disease on the pharmacokinetics of gliclazide in diabetic patients. Proceeding of the British Pharmaceutical Society 18–20 Dec, 1985.
  • [10] Campbell DB, Laveille R, Nathan C. The mode of action and clinical pharmacology of gliclazide: a review. Diabetes Res Clin Pract 1991;14:21–36.
  • [11] Cerasi, E. Editorial: Type 2 diabetes: to stimulate or not to stimulate the ß-cell. Metabolism 2000;49(Suppl.2):1–2.
  • [12] Collier A, Watson HHK, Patrick AW, Lundman CA, Clarke BF. Effect of glycaemic control, metformin and gliclazide on platelet density and aggregability in recently diagnosed type 2 (non-insulin-dependent) diabetic patients. Diabete metabol 1989;15:420–25.
  • [13] Collier A, Wilson R, Bradley, H, Thomson JA, Small M. Free radical activity in type 2 diabetes. Diabetic Med 1990;7:27–30.
  • [14] Conget JI, Vendrell J, Esmatjes E, Halperin I. Gliclazide alcohol flush. Diabetes Care 1989;12:44.
  • [15] Costa B, Arroyo J, Sabaté A. The economics of pharmacotherapy for diabetes mellitus. PharmacoEconomics 1997;11:139–58.
  • [16] Crepaldi G, Fioretto P. Gliclazide modified release: Its place in the therapeutic armamentarium. Metabolism 2000;49(Suppl.2)21–25.
  • [17] De Fronzo RA. Pharmacologic therapy for type 2 diabetius mellitus. Ann Intern Med 1999;131:281–303.
  • [18] Della Casa L, del Rio G, Glaser B, Cerasi E. Effect of 6 months’ gliclazide treatment on insulin release sensitivity to endogenous insulin in NIDDM; role of initial CSII-induced normoglycemia. Diabetes Res Clin 1991;14(Suppl.2): 69–78.
  • [19] Drug treatment of type 2 diabetes. Ed.: Krentz AJ. Adis International Limited 2000;101.
  • [20] Drouin P. Diamicron® MR Study Group: Diamicron® MR once daily is effective and well tolerated in type 2 diabetes. A double-blind randomized multinational study. J Diabetes Compl 2000;14:185–91.
  • [21] Drouin P and the Diamicron® MR Study Group. Two years efficacy and safety of Diamicron® MR in inadequately controlled patients with type 2 diabetes. J Nutr Health Aging 2001; 5:31.
  • [22] European Diabetes Policy Group 1998–1999: Guidelines for Diabetes Care. A Desktop Guide to Type 2 Diabetes mellitus. International Diabetes Federation European Region Brussels. Diabetic Medicine 1999;16: 1–35.
  • [23] Georgio F, Ambrosi F, Christallini S, Pedetti M, Filipponi P, et al. Therapeutic concentrations of tolbutamide, glibenclamide, gliclazide and gliquidone at different glucose levels; in vitro effects on pancreatic A-and B-cell function. Diabetes Res Clin Pract 1992;(Suppl.2): 197–206.
  • [24] Gerich JE. Addressing the insulin secretion defect: A logical first-line approach. Metabolism 2000;49(Suppl.2):12–16.
  • [25] Gobbe P, Herchuelz A, Effects of verapamil and nifedipine on gliclazide-induced increase in cytosolic free Ca2+ in pancreatic islet cells. Endocrinol Invest 1989;12:469–74.
  • [26] Godfraind T, Miller R, Wibo M. Calcium antagonism and calcium entry blocade. Pharmacol Rev 1986;38:321–416.
  • [27] Gribble FM, Ashcroft FM. Sulfonylurea sensitivity of adenosine triphosphate-sensitive potassium channels from ß-cells and extrapancreatis tissues. Metabolism 2000;49(suppl.2)3–6.
  • [28] Gribble FM, Tucker SJ, Seino S, Ashcroft FM. Tissue specificity of sulfonylureas. Studies on cloned cardiac and ß-cell KATP channels. Diabetes 1998;47:1412–18.
  • [29] Guillausseau PJ, Greb W. 24-hour glycemic profile in type 2 diabetic patients treated with gliclazide modified release once daily. Diabetes & Metabolism 2001;27:133–37.
  • [30] Harrower A. Comparison of diabetic control in type 2 (non-insulin-dependent) diabetic patients treated with different sulphonylureas. Curr Med Res Opin 1985;9:676–80.
  • [31] Harrower A. Gliclazide modified release: from once-daily administration to 24-hour blood glucose control. Metabolism 2000; 49(Suppl.2):7–11.
  • [32] Harrower A. Wong C. Comparison of secondary failure rate between three second generation sulphonylureas. Diabetes Res 1990;13:19–21.
  • [34] Chehade JM, Mooradian AS. A rational approach to drug therapy of type 2 diabetes mellitus. Drugs 2000;60:95–113.
  • [35] Chiasson JL, Hamet P, Verdy M. The effect of Diamicron on the secretion and action of insulin. Diabetes Res Clin Pract 1991:14(Suppl.2): 47–52.
  • [36] Jennings AM, Wilson RM, Ward JD. Symptomatic hypoglycaemia in NIDDM patients treated with oral hypoglycemic agents. Diabetes Care 1989;12:203–208.
  • [37] Jennings PE, Scott NA, Santabadi AR, Belch JJF. Effects of gliclazide on platelet reactivity and free radicals in type II diabetic patients: clinical assessment. Metabolism 1992;41: 36–39.
  • [38] Jennings PE. Vascular benefits of gliclazide beyond glycemic control. Metabolism 2000; 49(Suppl.2):17–20.
  • [39] Johnson AB, Argykaki M, Thow JC, Jones IR, Broughton D, et al. The effect of sulphonylurea therapy on skeletal muscle glycogen synthase activity and insulin secretion presenting type 2 (non-insulin-dependent) diabetic patient. Diabetic Med. 8 1991 243–253.
  • [40] Klaff JL, Vinik AI, Jackson, WPU, Malan E, Kemoff L, et al. Effects of the sulfonylurea drugs gliclazide and glibenclamide on blood glucose control and platelet function. S Afr Med J 1979;56:247-250.
  • [41] Kilo C, Dudley J, Kalb B. Evaluation of the efficacy and safety of Diamicron in non-insulin-dependent diabetic patients. Diabetes Res Clin Pract 1991;14(Suppl.2)79–82.
  • [42] Kobayashi K, Kimura M, Sakoguchi T, Kitani Y, Hata M, et al. Influence of blood proteins on biomedical analysis. III. Pharmakokinetics and protein binding of gliclazide. J Pharmacobiodyn 1981;4:436–42.
  • [43] Kolteman OG, Gray RS, Griffen J, Burstein P, Insel J, et al. Receptor and postreceptor defects contribute to the insulin resistence in non-insulin-dependent diabetes mellitus. J Clin Invest 1981;68:957–69.
  • [44] Komersová K, Sechser T. Gliclazidum. Remedia 1996;46:101–10.
  • [45] Larkins RG, Jermus G, Godfrey H, Smith IL, et al. Lack of effect of gliclazide on platelet aggregation in insulin-treated and non-insulin treated diabetics: a two-year controlled study. Diabetes Res Clin Pract 1988;4:81–87.
  • [46] Lawrence CL, Proks P, Rodrigo GC, Jones P, Hayabuchi Y, Standen NB, Ashcroft FM. Gliclazide produces high-affinity block of KATP channels in mouse isolated pancreatic beta cells but not rat heat or arterial smooth muscle cells. Diabetologia 2001;44:1019–25.
  • [47] Matthews DR, Hosker JP, Stratton I. The physiological action of gliclazide; ß-cell function and insulin resistance. Diabetes Res Clin Pract 1991;14(Suppl.2):53–60.
  • [48] Mizuno A, Yano M, Isobe J, Shima K. Inhibitor action of gliclazide on platelet functions. Diabetes Res Pract 1989;7:141–47.
  • [49] Noury J, Nandeuil A. Comparative three-months of the efficacies of metformin and gliclazide in the treatment of NIDDM. Diabete Metabol 1991;17:209–12.
  • [50] Oida T, Yoshida K, Kagemoto A, Sekine Y. The metabolism of gliclazide in man. Xenobiotica 1985:15:87–96.
  • [51] Page RCL, Harnden KE, Walravens NKN, Onslow C, Sutton P, et al. ’Healthy living’ and sulphonylurea therapy have different effects on glucose tolerance and risk faktors for vascular disease in subject with impaired glucose tolerance. Q J Med 1993;86:145–54.
  • [52] Palmer KJ, Brogden RN. Gliclazide: an update of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Drugs 1993;46:92–125.
  • [53] Paraire M, Delrat P, Jochensen R. Complete bioavailability and lack of food effect on pharmacokinetics of Diamicron®. J Nutr Health Aging. 2001;5:31.
  • [54] Pelikánová T. Syndrom inzulínové rezistence. Postgraduální medicína 2002;4:7–13.
  • [55] Pulido N, Casla A, Suárez A, Casanova B, Arrieta FJ, et al. Effect of sulfonylureas onglucose uptake by skeletal muscle. Diabetelogia 1992;35(Suppl.1):A388.
  • [56] Reimann F, Ashcroft FM. Gribble FM. Structural basis for the interference between nicorandil and sulfonylurea action. Diabetes 2001;50: 2253–59.
  • [57] Rowe BR, Thorpa J, Barnett A. Safety of fluconazole in women taking oral hypoglycaemic agents. Lancet 1992;339:255–56.
  • [58] Scott RS, Jennings PE, Brown J, Belch JJF. Gliclazide: a free radical scavenger. Eur J Clin Pharmacol 1991;208:175–77.
  • [59] Sechser T. Perorální antidiabetika a lékové interakce. In: Bartoš V, Pelikánová T. (Eds) Praktická diabetologie. 2. vydání. Praha: Maxdorf, 2000;128–140.
  • [60] Scheen AJ, Lefebre PJ. Oral antidiabetic Agents. A guide to selection. Drugs 1998;55: 225–36.
  • [61] Shaw KM, Wheeley MSG, Campbell DB, Ward JD. Home blood glucose monitoring in non-insulin-dependent diabetes: the effects of gliclazide on blood glucose and weight control, a multicentre trial. Diabetic Med 1985;2: 484–90.
  • [62] Shoba T, Kajinuma H, Hagura R, Kawai A, et al. Serum gliclazide concentration in diabetic patients. Relationship between gliclazide and serum concentration. Diabetes Res Clin Pract 1986;2:301–306.
  • [63] Song DK, Ashcroft FM. Glimepiride blocks of cloned ß-cell, cardiac and smooth muscle KATP Channels. Br J Pharmacol 2001:133:193–99.
  • [64] Testa MA, Simonson DC. Health economic benefits and quality of life during improved glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus. A randomized, controlled double-blind trial. JAMA 1998;280:1490-1496.
  • [65] Turner RC, Cull CA, Frighi V, et al. Glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus. Progressive requierement of multiple therapy [UKPDS 49]. JAMA 1999;281:2005–12.
  • [66] Ward, G., Harrison L, Proietto J, Aitken P, Nankervis A. Gliclazide therapy is associated with potentation of postbinding insulin action in obese, non-insulin-dependent diabetic subjects. Diabetes 1985;24: 241–45.
  • [67] Williams R. Applying recent findings to clinical care in type II diabetes. In: Jonsson B, Krans HMJ (eds. The Social and Cost implications of Type II Diabetes. A seminar. PharmacoEconomics 1995;8(Suppl.1):1–94.
  • [68] Wing JR, Panz VR, Joffe BI, Seftel HC. Changes in glucose disposal and cellular insulin bunding in obese black southern African patients with type 2 diabetes mellitus before and after sulfonylurea therapy. Diabetic Med 1993;10:50–55.
  • [69] Ziegler O, Drouin P. Hemobiological activity of gliclazide in diabetes mellitus. Diabetes Res Clin Pract 1991;14(Suppl.2);83–90.

Sdílejte článek

Doporučené

Tildrakizumab

25. 9. 2023

Možnosti moderní terapie středně závažné a závažné psoriázy se stále rozrůstají o nové přípravky. Mezi nejúčinnější skupiny léčiv v současnosti patří…

Dostarlimab

29. 6. 2023

Dostarlimab je monoklonální protilátka proti receptoru programované buněčné smrti 1 (PD‑1) určená pro monoterapii dospělých pacientek s deficientní…