Ixazomib – první perorální inhibitor proteazomu

Souhrn:
Zavedení inhibitorů proteazomu do terapie mnohočetného myelomu zásadně změnilo léčebný přístup i prognózu pacientů. Prvním inhibitorem proteazomu, který se uplatnil v klinické praxi, byl bortezomib. Druhou generaci zastupuje především carfilzomib, selektivní ireverzibilní inhibitor proteazomu s vysokou účinností a absencí periferní neuropatie. Ixazomib je prvním perorálním inhibitorem proteazomu zavedeným do klinické praxe. V listopadu 2015 americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (Food and Drug Administration, FDA) schválil použití ixazomibu v kombinaci s lenalidomidem a dexametazonem u pacientů s mnohočetným myelomem, kteří byli léčeni alespoň jednou předchozí linií terapie. Předložené sdělení si klade za cíl bližší seznámení s přípravkem ixazomib, s jeho biologickými vlastnostmi, mechanismem účinku i s jeho postavením v léčbě mnohočetného myelomu.

Key words: proteasome inhibitor – oral administration – biological mechanism of action.

Summary:
The inclusion of proteasome inhibitors in the treatment of multiple myeloma has completely changed the treatment approach and the prognoses of patients. The first proteasome inhibitor that has been used in clinical practice was bortezomib. The second generation represents carfilzomib, a selective and irreversible proteasome inhibitor with high efficacy and absence of peripheral neuropathy. Ixazomib is the first oral proteasome inhibitor introduced into clinical practice. In November 2015, the Food and Drug Administration (FDA) approved ixazomib for use in combination with lenalidomide and dexamethasone for the treatment of patients with multiple myeloma who have received at least one prior line of therapy. The aim of the presented review is to introduce ixazomib, its biological properties, mechanism of action and its position in the treatment of multiple myeloma.

Úvod

Mnohočetný myelom (MM) je zhoubné onemocnění způsobené nekontrolovanou proliferací a akumulací patologicky změněných terminálně diferencovaných B lymfocytů (plazmatických buněk) s produkcí monoklonálního imunoglobulinu detekovatelného v séru a/nebo v moči, kte­ré je doprovázeno přítomností tzv. událostí de­fi­nu­jí­cích myelom (myeloma defining events, MDE) – tedy buď přítomnou orgánovou dysfunkci charakterizovanou zkratkou CRAB (C ‒ hyperkalcemie, R ‒ renální postižení, A ‒ anémie, B ‒ postižení skeletu), nebo zjištěním tzv. biomarkerů malignity (≥ 60% infiltrace kostní dřeně klonálními plazmocyty, poměr volných lehkých řetězců κ/λ ≥ 100 či více než jedna osteolytická léze větší než 5 mm při vyšetření magnetickou rezonancí) [1].

Léčba MM prošla v posledních letech výraznými změnami. Před zavedením účinné léčby byl v šedesátých letech medián přežití jeden rok. V éře alkylačních léků došlo k postupnému prodloužení přežití, v období terapie moderními léky s biologickým mechanismem účinku přežívá pět let více než 70 % pacientů [2‒4]. Přelomem v prognóze nemocných bylo zavedení inhibitorů proteazomu (proteasome inhibitor, PI) do klinické praxe. Ty v současnosti patří mezi klíčové přípravky v léčbě MM jak v případě relapsu, tak i u nově diagnostikovaného onemocnění [5]. Ixazomib (Ninlaro^) je novou generací a současně jde o první perorální přípravek ze skupiny PI [6].

Charakteristika léčiva

Na základě chemické struktury dělíme v současnosti inhibitory proteazomu do tří skupin: boronáty, epoxyketony a salinosporamidy. Nejznámějším zástupcem první skupiny je bortezomib, nejužívanější PI dnešní doby. Hlavní představitel epoxyketonů ‒ carfilzomib ‒ je slibným PI druhé generace s ireverzibilní a selektivní vazbou na β₁ podjednotku proteazomu. Do poslední skupiny patří marizomib, přírodní laktonová sloučenina získaná z mořské bakterie Salinospora tropica. Ten však dosud není registrován a v současnosti je používán v léčbě MM pouze v rámci klinických hodnocení [5].

Ixazomib je inhibitor proteazomu druhé generace řadící se do stejné skupiny jako bortezomib. Přípravek je k dispozici v perorální formě; jeho chemický vzorec je: N² (2,5 dichlorobenzoyl) N [(1R) 1 (dihydroxyboryl) 3 metylbutyl]glycinamid (obr. 1) [7].

Mechanismus účinku a farmakokinetika

Ixazomib je podáván ve formě tzv. prodrug, ixazomib citrátu, který je rychle hydrolyzován na svou aktivní formu. Ta se přednostně reverzibilně váže na β₅ pod­jed­not­ku 20S proteazomu a inhibuje jeho chymotrypsinu podobnou aktivitu, ve vyšších koncentracích je též schopen vazby a inhibice β₁ kaspáze podobné a β₂ trypsinu podobné podjednotky proteazomu. Aktivní forma ixazomibu je chemicky velmi podobná bortezomibu, na rozdíl od něj ale indukuje rozpad proteazomu šestinásobně rychleji [8].

Po perorálním podání dosahuje ixazomib maximální plazmatické koncentrace (c_max) přibližně po jedné hodině, jeho průměrná biologická dostupnost je 58 %. Při požití společně s jídlem s vysokým obsahem tuku dochází k poklesu plochy pod křivkou plazmatické koncentrace o 28 % [9]. V séru je v 99 % vázán na plazmatické bílkoviny a jeho distribuční objem je 543 l.

Data ze studií na zvířatech naznačují, že ixazomib je schopen přecházet z krve do tkání mnohem jednodušeji než bortezomib [10]. Eliminace probíhá především metabolickou cestou, močí je v nezměněné podobě vyloučeno méně než 3,5 % tohoto léku. Je metabolizován pomocí některých cytochromů (CYP) a non CYP enzymů, nicméně nebyl rozpoznán žádný specifický cytochrom, který by přispíval k jeho biotransformaci. Pouze při koncentracích vyšších, než jsou klinicky sledované, dochází k biotransformaci i cestou CYP P450 (především jeho podskupinou 3A4, kde je pak metabolizován ze 42 %, z 26 % poté cestou 1A2). Následně je z 22 % vyloučen stolicí a z 62 % močí [10].

Lékové interakce

Byl zkoumán vliv silných induktorů a inhibitorů CYP P450 na hodnotu c_max ixazomibu. Bylo potvrzeno, že při souběžném podávání ixazomibu a rifampicinu dochází ke snížení c_max o 54 %. Současné podávání silných induktorů CYP3A4 a ixazomibu není vhodné, ovšem není li zbytí, je nutná pe­čli­vá monitorace průběhu základního one­moc­ně­ní. Kromě rifampicinu patří mezi silné induktory například karbamazepiny, fenytoin či dobře známá třezalka tečkovaná. Naopak nebyl prokázán vliv na hodnotu c_max při podání ixazomibu v kombinaci s klaritromycinem, silným inhibitorem CYP3A4 [11].

Indikace

Ixazomib je indikován k léčbě MM v kombinaci s lenalidomidem a dexametazonem u pacientů, kteří již prodělali nejméně jednu předchozí terapii. Je podáván do progrese onemocnění. Nicméně je nutno poznamenat, že v podmínkách České republiky nemá ixazomib zatím úhradu, přesto je využíván v klinických hodnoceních, případně v rámci Specifického léčebného programu.

Klinická hodnocení

Monoterapie

Ixazomib byl zkoumán celkem ve dvou studiích fáze I s dosažením léčebné odezvy v 15 %, resp. ve 24 % [12,13]. Ve studiích fáze II byla stanovena optimální iniciální dávka na 4 mg jednou týdně, přičemž v monoterapii či v kombinaci s dexametazonem bylo dosaženo celkové léčebné odpovědi u 34 %, resp. u 43 % pacientů. Při dávce 5,5 mg byla odezva ještě vyšší ‒ 54 % ‒, ovšem již i s vyšší toxicitou léčby [14,15].

Kombinovaná léčba

Aktuálně podle webového portálu ClinicalTrials.gov probíhá či již proběhlo 86 studií s ixazomibem. Jako registrační byla stano­vena studie Tourmaline MM1, která hodnotila účinnost a bezpečnost ixazomibu v kombinaci s lenalidomidem a dexameta­zonem. Zařazeno bylo 722 nemocných s relabujícím anebo refrakterním MM, kteří již prodělali nejméně jednu předchozí léčbu. Randomizace rozdělila pacienty do dvou skupin ‒ do skupiny léčených ixazomibem (s lenalidomidem a dexametazonem ‒ IRD) a do kontrolní skupiny, v níž se podávala kombinace lenalidomidu s dexametazonem (RD) v následujícím ­schématu léčby: ixazomib (4 mg) byl podáván 1., 8. a 15. den, lenalidomid (25 mg) 1.‒21. den a dexametazon (40 mg) 1., 8., 15. a 22. den 28denního cyklu. Kombinovaný režim IRD dosáhl 78 % celkové léčebné odezvy, přičemž oproti režimu RD významně prodloužil dobu do progrese onemocnění (progression free survival, PFS) z 14,7 na 20,6 měsíce (p = 0,01). Pře­kvapivým zjištěním byla významná účinnost i u jedinců s nepříznivým cytogenetickým profilem, tj. s přítomností del(17), t(4;14), t(14;16), kdy došlo k výraznému prodloužení PFS u nemocných léčených kombinací IRD oproti RD (21,4 měsíce vs. 9,7 měsíce) s prakticky identickými intervaly jako u nemocných bez přítomnosti těchto cytogenetických abnormalit. Na základě výše uvedených výsledků byl ixazomib v listopadu 2015 schválen FDA pro použití v kombinaci s lenalidomidem a dexametazonem [16].

Možností využití ixazomibu v udržovací terapii se zabývala studie fáze II, kdy byl přípravek podáván v indukční fázi léčby v kombinaci s lenalidomidem a dexametazonem s navazující autologní transplantací krvetvorných buněk (autologous stem cell transplantation, ASCT) nebo bez ní, a následně se pokračovalo v monoterapii ixazomibem. Léčebná odpověď byla výjimečná, alespoň parciální remise (partial re­mis­sion, PR) dosáhlo 90 % pacientů, z toho 45 % velmi dobré parciální remise (very good partial remission, VGPR). V současnosti probíhá několik studií fáze III hodnotících efekt ixazomibu v udržovací terapii [17].

Byl taktéž zkoumán vliv ixazomibu na léčbu u starších dosud neléčených pacientů nevhodných k ASCT, kdy byla jako terapeutický režim zvolena kombinace ixazomibu s dexametazonem a cyklofosfamidem (v dávce 300 mg/m², resp. 400 mg/m² 1., 8. a 15. den). Léčebné odezvy bylo dosaženo v 80 %, resp. 73 %, kdy kompletní remise (complete remission, CR) a VGPR dosáhlo 27 %, respektive 23 % nemocných (tab. 1). Optimální dávka cyklofosfamidu u starších komorbidních pacientů byla stanovena na 300 mg/m² [18].

Nežádoucí účinky a tolerance

Mezi nejčastější nehematologické nežádoucí účinky řadíme postižení gastrointestinálního traktu, dále pak periferní neuropatii (peripheral neuropathy, PN) a vyrážku. Klinicky nejzávažnější nehematologickou komplikací je vznik PN, faktoru limitujícího kvalitu života u pacientů léčených inhibitory proteazomu. Charakteristický je vznik senzorické PN, motorická složka bývá postižena u méně než 1 % nemocných [12,13]. Ve srovnání s léčbou bortezomibem, kdy při subkutánním podání je indukována PN druhého a vyššího stupně u 24 % pacientů [19], dochází ke vzniku PN u 12‒20 % jedinců léčených samotným ixazomibem [12,13] a u 27 % nemocných dostávajících kombinaci IRD [16]. Incidence PN u ixazomibu je srovnatelná s jejím výskytem u bortezomibu, nicméně bývá méně závažná.

Častým nežádoucím účinkem postihujícím gastrointestinální trakt je zvracení. Bylo hlášeno jak u pacientů léčených monoterapií, tak u nemocných dostávajících kombinační léčbu (35 % vs. 23 %) [13,16]. Průjem se vyskytl u 38 % [13], resp. u 45 % [16] nemocných léčených ixazomibem.

Relativně často byl pozorován výskyt vyrážky typického vzhledu erytematózních makulo papulózních lézí s lokalizací především na trupu a na končetinách (22 % v monoterapii, resp. 36 % v kombinační léčbě). Nejčastěji se objevuje v prvních třech měsících od zahájení terapie a dobře reaguje na podání antihistaminik či topických kortikoidů [13,20]. Stejně jako u dalších PI je předpokládána reaktivace herpes zoster (u 5 % pacientů léčených kombinací IRD), proto je vhodná profylaktická terapie aciklovirem [20].

Hematologická toxicita se projevuje zejména v podobě trombocytopenie objevující se především v prvních třech měsících od počátku léčby, nejčastěji pak mezi 14.‒21. dnem. Dalším udávaným nežádoucím účinkem je neutropenie, v porovnání s kontrolním ramenem RD nicméně nebylo v režimu IRD zaznamenáno její signifikantně vyšší zastoupení (33 % vs. 31 %). Nejčastěji se objevuje mezi 8.‒12. dnem od zahájení léčby [20].

Souhrnně lze říci, že ixazomib je lék s běžným výskytem nežádoucích účinků, nicméně pomocí vhodných protiopatření je možno naprostou většinu z nich zvládnout, ať už přerušením terapie, či snížením dávky léčiva (tab. 2).

Závěr

Ixazomib je první perorální inhibitor proteazomu schválený k léčbě MM v kombinaci s lenalidomidem a dexametazonem. Dosavadní výsledky klinických studií naznačují dobrou léčebnou odpověď u relabovaných pacientů. Režim IRD je plně perorální s velmi dobrou tolerancí a běžným výskytem nežádoucích účinků. Jeho celková léčebná odezva je 78 %, navíc s výrazným prodloužením PFS a zejména s neočekávaně pozitivním vlivem na nemocné s nepříznivým cytogenetickým profilem. Je proto optimální volbou pro pacienty nevhodné k parenterálnímu podávání léků, např. z důvodu vysokého věku, absence žilního přístupu, případně i velké vzdálenosti od hematologického centra, a navíc rovněž pro pacienty s vysoce rizikovými cytogenetickými změnami. Toxický profil ixazomibu je příznivý, nežádoucí účinky jsou dobře zvládnutelné a nebývají závažné, jejich vznik lze snadno odhadnout. K přerušení léčby vedou pouze sporadicky, většinu z nich je možné regulovat upravením dávky přípravku. Byť i nadále probíhá celá řada klinických studií, již dnes se ixazomib jeví jako potenciálně slibný lék v terapii mnohočetného myelomu.