Lanadelumab

Souhrn:
Sobotková M. Lanadelumab. Remedia 2020; 30: 526–531.
Lanadelumab je plně humánní monoklonální protilátka (IgG1κ) namířená proti plazmatickému kallikreinu. Jedná se o novou, efektivní a velmi dobře tolerovanou terapeutickou alternativu určenou k dlouhodobé preventivní léčbě pacientů s hereditárním angioedémem. Lanadelumab se podává subkutánně a je registrován pro použití od 12 let věku.

Summary:
Sobotkova M. Lanadelumab. Remedia 2020; 30: 526–531.
Lanadelumab is a fully human monoclonal antibody (IgG1κ) against plasma kallikrein. Itʼs a novel, effective and well tolerated therapeutic option for prevention of hereditary angioedema attacks. Lanadelumab is administered subcutaneously and has been approved for use in patiens 12 years of age and older.

Key words: angioedema, bradykinin, C1 inhibitor, hereditary, monoclonal antibody

Farmakologická skupina

Lanadelumab (Takhzyro^) má dle ATC klasifikace označení B06AC05, a patří tedy do anatomické skupiny Krev a krve­tvorné orgány a do hlavní terapeutické skupiny Jiné hematologické látky [1].

Indikace

Lanadelumab představuje první registrovanou monoklonální protilátku určenou k prevenci rekurentních atak hereditárního angioedému (HAE) [1]. Hereditárním angioedémem rozumíme skupinu onemocnění vznikajících na dědičném podkladě, která se manifestuje otoky v různých lokalitách. Jeho nejčastější příčinou je deficit C1 inhibitoru (C1 INH) podmíněný mutací v genu SERPING1 [2]. Lanadelumab v terapii HAE významně rozšiřuje terapeutické možnosti v rámci tzv. dlouhodobé profylaktické léčby (long term prophylaxis, LTP), která je určena zejména pro pacienty s těžkými nebo závažnými otoky a má za cíl těmto atakám předcházet [3]. Lze ho podávat u dospělých pacientů a u dětí ve věku od 12 let [1]. V roce 2018 získal registraci amerického Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) i Evropské lékové agentury (EMA) a v roce 2019 byla tato léčba poprvé zahájena u pacienta v České republice [4,5].

Mechanismus účinku

Za hlavní mediátor angioedému považujeme u pacientů s HAE bradykinin. Ten vzniká z vysokomolekulárního kininogenu (high molecular weight kininogen, HMWK) působením kallikreinu (obr. 1) [2]. Lanadelumab je plně humánní monoklonální protilátka IgG_1κ, která inhibuje aktivitu plazmatického kallikreinu, a tím rovněž tlumí tvorbu bradykininu [1]. Přitom tkáňový systém kallikrein kininy není ovlivněn, a tak zůstává zachována tvorba bradykininu nutná pro fyziologické a kardiovaskulární funkce [6]. V preklinických studiích lanadelumab in vitro prokázal schopnost vázat se na aktivní místo kallikreinu a inhibovat kallikrein volný i vázaný na HMWK. In vivo na zvířecím modelu (makak jávský) tlumil proteolýzu HMWK mediovanou kallikreinem a u pot­ka­nů (plemeno Sprague Dawley) redukoval tvorbu otoků navozenou karagenanem [6]. Schopnost inhibovat kallikrein lanadelumab následně potvrdil v klinické studii u zdravých dobrovolníků (fáze Ia) a také u pacientů s HAE s deficitem C1 inhibitoru (HAE C1 INH, fáze Ib) [7].

Dávkování, léková forma a způsob podání

Lanadelumab v roztoku se podává formou podkožní injekce v dávce 300 mg (2 ml). Vhodným místem pro aplikaci je oblast abdominální, horní část paže nebo stehno. Místa je třeba střídat. Proškolený pacient si může lék podávat sám v domácím prostředí. Terapii se doporučuje zahájit aplikací každé dva týdny. U pacientů, kteří jsou při této léčbě stabilně bez atak (a zejména tehdy, pokud mají nižší tělesnou hmotnost), lze aplikační interval prodloužit až na čtyři týdny [1]. V souhrnu údajů o přípravku (SPC) určeném pro Evropu (a tedy i Českou republiku) není uvedeno, po jak dlouhé době léčby lze k prodloužení aplikačního intervalu přistoupit. Podle příbalové informace pro USA a dle mezinárodního doporučení pro léčbu HAE z roku 2019 by pacient měl být zcela asymptomatický více než šest měsíců [7,8]. Stejně jako u jiných biologických přípravků i u lanadelumabu je doporučeno evidovat podanou šarži [1].

Farmakokinetické vlastnosti

Po podkožním podání dosahuje lanadelumab maximální koncentrace v séru přibližně za pět dní. Předpokládá se, že k dosažení stabilní koncentrace je při aplikačním intervalu dva týdny potřeba asi 70 dní. Volba aplikačního místa nemá vliv na absorpci lanadelumabu. Průměrný distribuční objem představuje u pacientů s HAE 14,5 litru. Lanadelumab má průměrnou celkovou clearance 0,0297 l/h a poločas konečné eliminace se pohybuje kolem 14 dní. Jelikož se jedná o monoklonální protilátku, eliminace probíhá zejména intracelulárním katabolismem. Studie farmakokinetiky u speciálních populací (u těhotných, pacientů s poruchou jater nebo ledvin či dělených podle věku a pohlaví) nebyly provedeny. Při farmakologické analýze nebyl patrný vliv věku či pohlaví na clearance nebo distribuční objem lanadelumabu. Naopak tělesná hmotnost byla identifikována jako důležitý faktor, který clearance ovlivňuje. Dávka 300 mg každé dva týdny nicméně poskytuje dostatečný terapeutický efekt pro všechny pacienty. Vzhledem ke způsobu eliminace je nepravděpodobné, že by choroby jater či ledvin měly na clearance vliv [1,7].

Klinické zkušenosti

Účinnost lanadelumabu byla ověřena mezinárodní multicentrickou, randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou klinickou studií (fáze III), která nesla označení HELP (Hereditary Angioedema Long term Prophylaxis). Probíhala na 41 místech v Evropě, Spojených státech amerických, Kanadě a Jordánsku od března 2016 do dubna 2017 a v roce 2018 byly publikovány její výsledky [9,10]. Do studie bylo zařazeno celkem 125 pacientů s HAE C1 INH, kteří byli ve věku od 12 let, a 113 z nich studii dokončilo [9,10]. Primárním cílem bylo porovnání účinnosti lanadelumabu v LTP k prevenci atak angioedému oproti placebu na základě počtu atak verifikovaných investigátorem po dobu 26 tý­dnů (den 0–182). Sekundárním cílem byla monitorace počtu středně těžkých a těžkých atak, počtu atak vyžadujících podání akutní terapie a také počtu atak od dne 14 do dne 182 [9,10]. Dále byl sledován počet pacientů bez atak, počet pacientů, u kterých došlo k redukci atak (respondérů), počet dní bez atak a počet atak s vysokou morbiditou [10]. Zařazení pacienti byli rozděleni do skupiny léčené lanadelumabem a placebem v poměru 2 : 1. Pacienti zařazení do větve s lanadelumabem byli dále v poměru 1 : 1 : 1 rozděleni do skupin léčených 150 mg lanadelumabu každé čtyři týdny, 300 mg každé čtyři týdny a 300 mg každé dva týdny (obr. 2). Léčba lanadelumabem se ukázala být efektivnější než placebo ve všech třech větvích [10]. Medián věku populace ve studii činil 42 let (12–73 let), přičemž převažovaly ženy (70 %) [1]. Průměrný počet atak za měsíc byl ve větvi s placebem 1,97 oproti 0,48 ve větvi s lanadelumabem v dávce 150 mg každé čtyři tý­­dny, 0,53 ve větvi s 300 mg lanadelumabu každé čtyři týdny a 0,26 ve větvi s 300 mg lanadelumabu každé dva tý­dny [10]. Také ve všech vedlejších kritériích byl efekt lanadelumabu oproti placebu patrný (graf 1) [9,10]. Ve skupinách s lanadelumabem byl rovněž podstatně vyšší podíl pacientů bez atak (39,3 % ve větvi se 150 mg à 4 týdny, 31 % ve větvi s 300 mg à 4 týdny a 44,4 % ve větvi s 300 mg à 2 týdny) oproti větvi s placebem (2,4 %) a pacienti léčení lanadelumabem měli více dní v měsíci bez ataky a méně atak s vysokou morbiditou. K redukci počtu atak alespoň o 50 % došlo u 89,3 % pacientů léčených 150 mg à čtyři týdny a u všech pacientů s dávkou lanadelumabu 300 mg, zatímco ve skupině s placebem jen u 31,7 % pacientů. Rozdíl mezi léčbou lanadelumabem a placebem byl ještě patrnější při porovnání redukce počtu atak o 70 %, resp. 90 % [10]. Na základě provedeného dotazníkového průzkumu se zlepšila také kvalita života pacientů léčených lanadelumabem [7,9,10].

Ze 113 pacientů, kteří dokončili studii HELP, 109 pokračovalo v nezaslepené extenzi této studie (HELP OLE study) [7,10]. Navíc bylo do této extenze zařazeno dalších 103 pa­cien­tů [1,11]. Pacienti z původní studie HELP nejprve dostali dávku 300 mg lanadelumabu a další poté po první atace. Pak pokračovali aplikací každé dva týdny. Pacienti nově zařazení dostávali 300 mg každé dva týdny bez ohledu na výskyt ataky. Po prvních dvou dávkách a zaškolení si pacienti mohli lék sami aplikovat v domácím prostředí. Primárním cílem studie bylo ověření bezpečnosti subkutánně podávaného lanadelumabu. Mezi sekundární cíle patřilo zhodnocení efektivity, bezpečnosti domácí aplikace, určení doby do první ataky angioedému (za účelem stanovení nejdelšího možného aplikačního intervalu), zhodnocení bezpečnosti a účinnosti u pacientů, kteří přecházeli na lanadelumab z jiné dlouhodobé profylaktické léčby, a zhodnocení kvality života, farmakokinetiky/farmakodynamiky a imunogenicity [9,12]. Studie probíhala do listopadu 2019 a publikované výsledky jsou zatím pouze předběžné [11]. U pacientů byla pozorována redukce počtu atak ve srovnání s historickou hodnotou za tři měsíce před zařazením bez ohledu na to, zda byli před zařazením do studie léčeni jinou profylaktickou léčbou, či nikoliv [9]. Také pacienti ze studie HELP, kteří neodpověděli na dávku lanadelumabu 150 mg podávanou každé čtyři týdny, pozorovali zlepšení stavu při dávce 300 mg podávané každé dva týdny [7,9].

Kontraindikace a nežádoucí účinky

Jedinou kontraindikací lanadelumabu je známá hypersenzitivita na účinnou látku nebo na látky pomocné [1]. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou bolest, zarudnutí či hematom v místě podání léčiva. Tyto reakce jsou v naprosté většině mírné a v 90 % případů vymizejí během jednoho dne po aplikaci. Medián jejich trvání je šest minut [1,10]. Mezi další nežádoucí účinky patří bolest hlavy a závratě, hypersenzitivní reakce, myalgie a elevace hodnot alaninaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST) [1,10]. Nežádoucí reakce pozorované ve studii HELP byly mírné či středně závažné, nedošlo k žádným těžkým reakcím spojeným s léčbou nebo k úmrtí [7,10]. U pacientů léčených lanadelumabem můžeme pozorovat prodloužení koagulačních testů (konkrétně aktivovaného parciálního tromboplastinového času, aPTT) z důvodu laboratorní interakce. Tento nález není spojen s poruchou koagulace a s abnormálně zvýšenou krvácivostí [1,7]. Někteří pacienti mohou tvořit protilátky proti lanadelumabu. Jejich výskyt byl pozorován u 11,9 % pacientů, avšak jejich titry byly nízké. Výskyt protilátek v séru pacientů může být jen přechodný. Produkce neutralizačních protilátek byla pozorována u 2,4 % pacientů. Nebyl však zaznamenán vliv těchto protilátek na farmakokinetiku, farmakodynamiku či klinický efekt [1].

Lékové interakce

Žádné studie, které by zkoumaly lékové interakce, nebyly provedeny. Vzhledem k vlastnostem lanadelumabu se žádné farmakokinetické interakce se současně podávanými léčivy nepředpokládají.

Těhotenství a kojení

O použití lanadelumabu v graviditě máme jen omezené údaje. Studie provedené na zvířatech neukazují žádné přímé či nepřímé nežádoucí účinky, nicméně podávání lanadelumabu v graviditě je vhodné se vyhnout [1]. Také nemáme žádné informace o tom, zda lanadelumab přestupuje do mateřského mléka. Jelikož se jedná o velkou molekulu, je množství přestupující do mateřského mléka nejspíš velmi malé, a navíc bude lanadelumab pravděpodobně natráven v gastrointestinálním traktu dítěte [9]. Vzhledem k tomu, že během několika prvních dnů po porodu se lidské IgG protilátky do mateřského mléka vylučují a brzy poté klesá jejich koncentrace na nízké hodnoty, je vhodné se během těchto několika dní kojení vyhnout. Poté lze lanadelumab používat i při laktaci, pokud je jeho podávání indikováno [1].

Zařazení do současné palety léčiv

V rámci terapie HAE řešíme tři základní situace: léčbu již vzniklého otoku (léčba akutní ataky), preventivní léčbu v si­tua­ci, kdy pacientovi otok hrozí (krátkodobá profylaktická léčba; short term prophylaxis, STP), a preventivní léčbu u pacientů s častými či závažnými atakami (LTP) [3]. Pro léčbu akutní ataky pacientů s HAE C1 INH máme k dispozici tři plně hrazené, velmi dobře účinné léky, které si proškolení pacienti mohou v případě potřeby aplikovat i sami. Jedná se o ikatibant (Firazyr^), který se podává subkutánně, a dva intravenózní koncentráty humánního C1 inhibitoru – plazmatický (Berinert^) a rekombinantní (Ruconest^).

V České republice je registrován i plazmatický koncentrát C1 INH Cinryze^, ale u něj zatím nebyla stanovena úhrada ze zdravotního pojištění [3]. Za účelem STP je aktuálně nejvhodnější použít plazmatický koncentrát C1 INH Berinert^, ale ani u něj v této indikaci nebyla stanovena úhrada a je třeba o ni žádat revizního lékaře. V úvahu také připadá použití čerstvě mražené plazmy či přípravku Cinryze^. V případě, že žádná z výše jmenovaných alternativ není k dispozici, je možné využít méně účinné profylaxe atenuovanými androgeny (danazol) nebo ve výjimečných případech i kyseliny tranexamové [3]. V LTP v našich podmínkách dosud převažuje použití atenuovaných androgenů, konkrétně danatrolu. U pacientů, kde je jeho použití kontraindikováno (např. děti a fertilní ženy), využíváme kyselinu tranexamovou. Zejména použití atenuovaných androgenů však s sebou přináší četné nežádoucí účinky a kyselina tranexamová je dle mezinárodních doporučení považována za nedostatečně účinnou [13].

V zahraničí je k LTP využíván i intravenózní koncentrát humánního plazmatického C1 INH (Cinryze^). V našich podmínkách se jeho použití nerozšířilo, zejména z důvodu špatné dostupnosti. Nově se na našem trhu pro účely LTP objevil koncentrát humánního plazmatického C1 inhibitoru k subkutánní aplikaci (Berinert^ 2 000/3 000 IU) a lanadelumab (Takhzyro^). Oba přípravky představují velmi žádoucí a dlouho očekávané rozšíření našich terapeutických možností v rámci LTP. Oproti intravenóznímu a subkutánnímu přípravku, které se zpravidla musejí aplikovat dvakrát týdně, nabízí lanadelumab možnost podání formou subkutánní injekce jednou za 2–4 týdny [7]. Vzhledem k vysoké ceně se však zatím jedná o te­ra­peu­tic­kou alternativu určenou jen pro ty nejzávažnější pacienty. Jeho úhrada ze zdravotního pojištění nebyla stanovena, a tak je třeba o ni pro konkrétního pacienta žádat revizního lékaře příslušné zdravotní pojišťovny [3].

Závěr

V posledních letech se spektrum léků určených k terapii pa­cien­tů s HAE významně rozšířilo. Toto rozšíření se týká hlavně oblasti léčby akutních atak. V dlouhodobé preventivní léčbě byly dosud naše možnosti omezené. Lanadelumab, který funguje jako inhibitor plazmatického kallikreinu, představuje první registrovanou monoklonální protilátku určenou k preventivní terapii HAE. Na základě provedené klinické studie se jedná o velmi účinnou léčebnou alternativu s minimem nežádoucích účinků, která může významně zlepšit kvalitu života pacientů se závažnou formou tohoto onemocnění.