Latanoprostum

Latanoprost je vysoce selektivní agonista prostanoidních FP receptoru, analog prostaglandinu F2a. V současnosti je zařazen mezi léky první volby pro léčbu glaukomu s otevřeným komorovým úhlem a oční hypertenze. Farmakologický účinek latanoprostu spočívá ve snížení nitroočního tlaku zvýšením odtoku nitrooční tekutiny uveosklerální cestou, produkci nitrooční tekutiny ve výběžcích ciliárního tělesa latanoprost neovlivňuje. V klinické praxi je užíván ve formě očních kapek s doporučenou aplikací 1x denně do spojivkového vaku postiženého oka (očí).

Farmakologická skupina

Oftalmologikum, antiglaukomatikum, analog prostaglandinu F2a, vysoce selektivní agonista prostanoidních FP receptoru, k lokální aplikaci 1x denně ve formě očních kapek s koncentrací latanoprostu 0,005 % (50 mg/ml).

Chemické a fyzikální vlastnosti

Latanoprost je isopropyl-(Z)-7[(1R,2R, 3R,5S)3,5-dihydroxy-2-[(3R)-3-hydroxy-5-fenylpentyl]cyklopentyl]-5-heptenoát.

Sumární vzorec: C26H40O5

Molekulová hmotnost: 432,58

Latanoprost je prostaglandinový analog. V anglosaské literatuře se pro skupinu antiglaukomatik, do které je latanoprost zařazen, používá termín hypotenzní lipidy. Latanoprost je bezbarvá nebo lehce nažloutlá látka olejového charakteru. Po stránce chemické se jedná o isopropylester, molekulu prakticky nerozpustnou ve vodě, ale naopak velice dobře rozpustnou v acetonu, ethanolu, isopropanolu a methanolu (obr. 1). Latanoprost je předstupněm účinné látky, sám o sobě není účinný. Ve své neúčinné formě je dobře resorbován rohovkou a svou biologickou účinnost získává teprve při transkorneálním pruchodu hydrolýzou na kyselinu latanoprostovou. V doporučené denní dávce 1,5 mikrogramu lokálně ve formě očních kapek (1 kapka denně) snižuje nitrooční tlak u pacientu s glaukomem s otevřeným úhlem a oční hypertenzí.

Mechanismus účinku

Latanoprost snižuje nitrooční tlak zvýšením odtoku nitrooční tekutiny. Experimentální i klinické studie prokázaly, že hlavním mechanismem účinku je zvýšení odtoku nitrooční tekutiny uveosklerální cestou [1,2]. Ostatní skupiny antiglaukomatik – na rozdíl od analogu prostaglandinu – snižují nitrooční tlak zvýšením odtoku nitrooční tekutiny trámčinou komorového úhlu nebo snížením tvorby nitrooční tekutiny ve výběžcích ciliárního tělesa (obr. 2). Přestože přesné mechanismy pusobení prostaglandinu nejsou ještě úplně objasněny, zdá se, že prostaglandiny zvyšují odtok nitrooční tekutiny uveosklerální cestou redukcí extracelulární matrix v prostorech mezi vlákny ciliárního svalu [1,2]. Ke zlepšení odtoku muže také přispívat relaxace m. ciliaris [1,3,4].

Ciliární sval obsahuje několik ruzných prostaglandinových receptoru, zejména FP a EP2 receptory [5,6]. Aktivací těchto receptoru dochází ke stimulaci několika sekundárních intracelulárních signálních mechanismu [7,8]. Předpokládá se, že výsledkem těchto nitrobuněčných pochodu je aktivace syntézy skupiny enzymu s názvem matrixmetalloproteinázy (MMP). Jedná se o skupinu proteáz, které mají lytický účinek na molekuly extracelulární matrix v ciliárním svalu [9]. Výsledky experimentu in vitro na tkáňových kulturách z lidských buněk ciliárního svalu tyto předpoklady potvrzují. Po aplikaci latanoprostu nebo PGF2a byla na těchto kulturách detekována zvýšená tvorba MMP skupin 1,2 ,3 a 9 [10–14] s následným snížením kolagenu typu I, III a IV [12,15,16].

Farmakodynamické vlastnosti

Jak již bylo uvedeno výše, latanoprost (analog prostaglandinu F2a) je vysoce selektivní agonista prostanoidních FP receptoru, který snižuje nitrooční tlak mechanismem zvýšení odtoku nitrooční tekutiny uveosklerální cestou. Latanoprost neovlivňuje produkci nitrooční tekutiny. Redukce nitroočního tlaku u člověka nastupuje cca 3–4 hodiny po lokální aplikaci latanoprostu o koncentraci 0,005 % a maximálního účinku je dosaženo po 8–12 hodinách. Snížení nitroočního tlaku přetrvává nejméně 24 hodin [17–21]. Při měření nitroočního tlaku v pruběhu 24 hodin po aplikaci byla cirkadiánní fluktuace hodnot nitroočního tlaku minimální [18–22]. Snížení nitroočního tlaku je větší po aplikaci 0,005% latanoprostu 1x denně než při aplikaci latanoprostu stejné koncentrace 2x denně. Tento fakt je v současnosti vysvětlován snížením senzitivity prostaglandinových receptoru na nadměrnou aplikaci výše zmíněné účinné látky [23].

Výsledky klinických studií prokázaly, že latanoprost při krátkodobé ani při dlouhodobé (12měsíční) aplikaci nenarušuje hematookulární bariéru [17,24,25, 26]. V jedné studii však bylo prokázáno porušení hematookulární bariéry v časném období po operaci katarakty u pseudofakických očí. Následkem výše zmíněného jevu je prokazatelně vyšší riziko vzniku cystoidního makulárního edému u těchto pacientu [27].

S použitím ruzných vyšetřovacích metod bylo zjištěno, že latanoprost v koncentraci 0,005 % a při aplikaci 1x denně nemá podstatný vliv na krevní prutok v očních cévách. V další randomizované studii ale latanoprost prokazatelně zvyšoval pulsatilní okulární krevní prutok u zdravých dobrovolníku [28,29], stejně jako u pacientu s glaukomem s otevřeným komorovým úhlem [30] i pacientu s normotenzním glaukomem [31].

Výsledky jiné studie, prováděné na lidských modelech s retinálním poškozením in vitro, naznačují, že latanoprost muže mít neuroprotektivní účinek [32]. Ve zmíněné studii latanoprost redukoval glutamátem a hypoxií indukované poškození buněk na tkáňových kulturách lidských retinálních buněk. K potvrzení těchto výsledku je však potřebný další výzkum.

Farmakokinetické vlastnosti

Kyselina latanoprostová je po lokální oční aplikaci v nitrooční tekutině měřitelná první 4 hodiny, v krevní plazmě je kyselina latanoprostová po lokální oční aplikaci měřitelná. Po lokální aplikaci opicím se latanoprost distribuuje převážně v oblasti předního segmentu oka, ve spojivce a očních víčkách. Pouze nepatrné množství látky se dostává do oblasti zadního segmentu. V oku nedochází prakticky k žádné biotransformaci kyseliny latanoprostové. Distribuční objem kyseliny latanoprostové je 0,16 l/kg, plazmatická clearance 0,40 l/h/kg a biologický poločas eliminace kyseliny latanoprostové v krevní plazmě je pouze 17 minut. Kyselina latanoprostová se po pruniku do systémové cirkulace váže na plazmatické bílkoviny v 87 % a primárně se biotransformuje

b-oxidací v játrech na (1,2)-dinor a (1,2, 3,4)-tetranor – látky s minimální farmakologickou aktivitou. Metabolity kyseliny latanoprostové se vylučují převážně močí.

Klinické zkušenosti

Glaukom s otevřeným úhlem a oční hypertenze

V klinických studiích (doba sledování 1–12 měsícu) latanoprost v monoterapii u pacientu s glaukomem s otevřeným úhlem nebo oční hypertenzí (hodnota nitroočního tlaku ≥21 torru) snižoval nitrooční tlak (NOT) o 22–39 %. Latanoprost podávaný 1x denně vykazoval signifikantně vyšší účinnost než 0,5% timolol aplikovaný 2x denně ve 3 ze 4 randomizovaných, dvojitě slepých studií [33–36,41]. V těchto zmiňovaných studiích při 3–6měsíční léčbě se pruměrný diurnální NOT při terapii latanoprostem snížil o 6,2–8,2 mm Hg (27–35 %) a při terapii timololem o 4,4–8,3 mm Hg (19–33 %). Latanoprost při 1–2letém sledování vykazoval dlouhodobě stabilní vliv na snížení NOT [37–41]. Další randomizované studie (1–12 měsícu sledování) prokázaly stejný účinek latanoprostu, bimatoprostu a travoprostu na redukci NOT (obr. 3) [41,42–46], účinek latanoprostu na snížení NOT byl ve srovnání s dorzolamidem, brimonidinem a unoprostonem naopak signifikantně vyšší [41,47–52].

U pacientu s nedostatečným poklesem NOT na monoterapii timololem aplikovaným 2x denně byla změna na monoterapii latanoprostem aplikovaným 1x denně (pokles NOT o 19–26 %) minimálně stejně účinná jako přidání dorzolamidu 2x denně (pokles o 17–21 %) nebo pilocarpinu 3x denně (pokles o 19–20 %) k timololu 2x denně [41,53–60].

Fixní kombinace latanoprostu a timololu měla ve dvou šestiměsíčních dvojitě slepých randomizovaných studiích prokazatelně vyšší vliv na redukci NOT než každá z výše uvedených látek v monoterapii. Fixní kombinace latanoprostu a timololu byla na snížení NOT účinnější než fixní kombinace dorzolamidu a timololu [41,61–64].

V aditivní terapii (přidání k b-blokátoru) vykazoval latanoprost v randomizovaných studiích vyšší účinek na další snížení NOT (redukce NOT o 24–32 %) než pilokarpin (redukce NOT o 19–21 %) nebo dorzolamid (redukce NOT o 20 %). Účinek latanoprostu a brimonidinu v aditivní terapii k b-blokátoru byl vzájemně srovnatelný. Latanoprost v dalších studiích vykazoval aditivní účinek na snížení NOT nejenom s b-blokátory, ale i v kombinaci s dalšími antiglaukomatiky – dipivefrinem, acetazolamidem, dorzolamidem a pilocarpinem [41].

U pacientu s nedostatečně kompenzovaným NOT kombinací 2 a více léčiv vykazoval latanoprost další snížení NOT o 16–18 % [41,65–67].

Glaukom s uzavřeným úhlem

Ve 2 dvojitě slepých studiích u pacientu s nedostatečným snížením NOT po provedení laserové iridotomie latanoprost vykazoval vyšší účinnost (8,2 a 8,8 mm Hg) ve srovnání s timololem (5,2 a 5,7 mm Hg) [41].

Ostatní typy glaukomu

V randomizovaných studiích byl účinek latanoprostu a timololu na snížení NOT u pacientu s normotenzním glaukomem a sekundárním steroidním glaukomem vzájemně srovnatelný (délka trvání léčby 3 týdny–4 měsíce). U pacientu se sekundárním pigmentovým glaukomem latanoprost snižoval NOT podstatně více (5,9 %) než timolol (4,6 %) [41,68–72].

Zařazení do současné palety léčiv

Glaukom není vyléčitelné onemocnění, ale jeho časnou detekcí a správně nasazenou terapií mužeme předejít progredujícím irreverzibilním změnám na zrakovém nervu a zachovat zrakové funkce postiženého jedince. V současnosti je NOT jediným rizikovým faktorem, který terapeuticky dokážeme ovlivnit. Nitrooční tlak mužeme v současnosti konzervativně redukovat snížením produkce nitrooční tekutiny v ciliárním tělese nebo zvýšením jejího odtoku konvenční cestou trámčinou v komorovém úhlu nebo tzv. cestou nekonvenční – uveosklerální.

Jednou z možností v léčbě glaukomu je terapie konzervativní (formou očních kapek), k dalším možnostem pak dále patří léčba laserová a chirurgická.

V současnosti jsou mezi léky první volby v terapii glaukomu s otevřeným úhlem a oční hypertenze zařazeny a2-selektivní sympatomimetika, b-blokátory, hypotenzní lipidy (do této skupiny patří latanoprost) a lokální inhibitory karboanhydrázy.

Latanoprost při 1–2letém sledování vykazoval na rozdíl od b-blokátoru dlouhodobě stabilní účinek na snížení NOT. Při terapii b-blokátory, např. timololem, došlo (na rozdíl od latanoprostu) při 1–2letém sledování k postupnému snížení jeho účinnosti (tachyfylaxe). Pro svuj unikátní mechanismus pusobení je latanoprost vhodný i jako aditivní terapie k b-blokátorum, lokálním inhibitorum karboanhydrázy a selektivním i neselektivním sympatomimetikum. Jednou z nesporných výhod latanoprostu je jeho dlouhá doba pusobení a z toho vyplývající možnost aplikace pouze 1x denně. Minimální frekvence aplikace pak vede ke zlepšení compliance pacienta s minimálním ovlivněním kvality jeho života a při dostatečném snížení NOT i k dlouhodobé zrakové funkční stabilizaci.

Indikace

Podle doporučení Evropské glaukomové společnosti z roku 2003 je latanoprost ve formě očních kapek (s koncentrací latanoprostu 50 mg/ml) zařazen mezi léky první volby pro léčbu glaukomu s otevřeným komorovým úhlem a oční hypertenze.

Kontraindikace

Podání je kontraindikováno při přecitlivělosti na latanoprost nebo kteroukoliv látku obsaženou v přípravku. Oční kapky obsahují jako konzervační látku benzalkonium chlorid, který muže pronikat do kontaktních čoček, a zpusobit tak změnu zabarvení a snížení transparence kontaktních čoček. Před aplikací očních kapek je proto potřeba kontaktní čočky z oka vyjmout. Za 15 minut po vkápnutí přípravku je možné kontaktní čočky opět nasadit.

Nežádoucí účinky

Většina pozorovaných nežádoucích účinku se vztahuje k oku (obr. 4).

Oční nežádoucí účinky velmi časté (>1/10):

– zvýšená pigmentace duhovky: latanoprost muže při dlouhodobé léčbě postupně změnit barvu duhovky léčeného oka zvýšením obsahu barevného pigmentu melaninu v melanocytech stromatu duhovky, přičemž počet melanocytu zustává nezměněn. Tento účinek byl pozorován především u pacientu se smíšenou barvou duhovky (modro-hnědou, šedo-hnědou, zeleno-hnědou nebo žluto-hnědou) a není indikací k přerušení terapie latanoprostem. V typických případech se hnědá pigmentace duhovky při zornicovém okraji koncentricky šíří do její periferie, ale muže zhnědnout i celá duhovka nebo některé její partie, např. kolem pigmentových névu. Pokud se latanoprost podává jen do jednoho oka, muže vzniknout trvalá heterochromie (obr. 6). Změna barvy duhovky nastává obvykle během prvních 8 měsícu léčby, je ve většině případu mírná a po vysazení terapie latanoprostem zustává neměnná. V klinických studiích byla změna barvy duhovky v pruběhu čtyřletého podávání latanoprostu pozorována přibližně u 30 % pacientu a nebyla doprovázena žádnými symptomy nebo patologickými jevy. U pacientu s homogenním zbarvením duhovky byla změna pigmentace pozorována pouze zřídka, u modrých duhovek nebyla zaznamenána změna jejich zbarvení vubec. Během klinických studií nebyla pozorována žádná akumulace pigmentu v oblasti trámčiny komorového úhlu ani v jiných strukturách přední komory oční.

– změny řas: ztmavnutí, zesílení, prodloužení a distichiatické zmnožení řas – po vysazení terapie jsou reverzibilní (obr. 7)

– podráždění oka s pocitem cizího tělesa.

Oční nežádoucí účinky časté (>1/100 <1/10):

– hyperémie spojivek – většinou mírná až střední (obr. 5) – vysazení terapie je nutné u méně než 1 % léčených pacientu

– keratopathia punctata

– mírná blefaritida

Oční nežádoucí účinky méně časté (>1/1000<1/100):

– otok víček

Oční nežádoucí účinky vzácné (<1/1000):

– iritida/uveitida (většina pacientu s iritidou/uveitidou v anamnéze), makulární edém (zejména u pacientu s afakií, pseudofakií s porušenou přední sklivcovou membránou, u pacientu s předněkomorovou nitrooční čočkou, dále pak u pacientu se známými rizikovými faktory pro vznik cystoidního makulárního edému – diabetická retinopatie nebo retinální žilní okluze)

– ztmavnutí kuže víček (není trvalé a v některých případech mizí i při ponechání terapie latanoprostem)

– lokální reakce na kuži víček

U pacientu po operaci katarakty se doporučuje latanoprost z operovaného oka dočasně vysadit.

Respirační nežádoucí účinky – vzácné (<1/1000):

– asthma bronchiale, aktivace astmatu a dušnost (při sledování malého počtu pacientu trpících středně závažným astmatem léčených kortikosteroidy a nesteroidními přípravky nebylo zjištěno, že by latanoprost ovlivňoval plicní funkce, s použitím latanoprostu u pacientu se závažným nebo dekompenzovaným astmatem nejsou žádné zkušenosti

Kožní nežádoucí účinky – méně časté (>1/1000<1/100):

– kožní ekzém

V klinických dávkách neměl latanoprost žádné signifikantní nežádoucí farmakologické účinky na kardiovaskulární ani respirační systém.

Obecně platí, že latanoprost je dobře snášen. Jeho bezpečnostní rozpětí je velmi příznivé. Dávka vyvolávající projevy celkové toxicity je přinejmenším 1 000x vyšší než lokálně aplikovaná klinická dávka. V případě předávkování se kromě iritace oka a konjunktivální hyperémie neobjevily žádné další oční nežádoucí projevy. Pokud by byl latanoprost náhodně užit vnitřně, více než 90 % je matabolizováno při prvním pruchodu játry (jedna 2,5ml lahvička obsahuje 125 mg účinné látky). Intravenózní infuze 3 mg/kg u zdravých dobrovolníku nevyvolala žádné celkové nežádoucí příznaky (plazmatická koncentrace latanoprostu 200x vyšší než při lokálně aplikované klinické dávce), dávka 5,5–10 mg/kg však vyvolala nevolnost, bolest břicha, závratě, únavu, návaly horka a pocení. U pacientu se středně závažným bronchiálním astmatem nebyla bronchokonstrikce indukována při lokálním podání latanoprostu do oka ani v dávce 7x vyšší, než je dávka klinická. V případě předávkování by měla být zavedena symptomatická terapie.

Lékové interakce

Během studií prováděných in vitro bylo zjištěno, že při smíchání latanoprostu a látek obsahujících thiomersal dochází k precipitační reakci. Při současném podávání těchto zmíněných přípravku by proto jednotlivé oční kapky měly být aplikovány v odstupu nejméně 5 minut.

V případě lokální aplikace kombinovaného přípravku s obsahem latanoprostu a timololu ve formě očních kapek současně s celkovou aplikací blokátoru kalciových kanálu, guanethidinu, b-blokátoru, antiarytmik, digitalisových glykosidu nebo parasympatomimetik existuje potenciální riziko aditivního účinku lokálně aplikovaného b-blokátoru timololu a výše zmíněných látek, které muže vést k hypotenzi a/nebo zjevné bradykardii. b-blokátory mohou zvýšit hypoglykemizující účinek antidiabetik, stejně jako mohou maskovat příznaky hypoglykémie.

Dávkování

Doporučená dávka pro dospělé: doporučuje se vkapávat jednu kapku (koncentrace latanoprostu v očních kapkách je 50 mg/ml) do spojivkového vaku postiženého oka (očí) jedenkrát denně. Optimálního účinku je dosaženo tehdy, pokud je latanoprost aplikován ve večerních hodinách. V případě lokální aplikace kombinovaného přípravku s obsahem latanoprostu a b-blokátoru timololu je optimální účinek dosažen při aplikaci 1x denně ráno. Frekvence podávání latanoprostu by neměla překročit aplikaci jedenkrát denně. Bylo prokázáno, že častější aplikace má za následek menší účinnost přípravku na snížení nitroočního tlaku. Pokud dojde k opomenutí aplikace jedné dávky, léčba by měla pokračovat podáním další dávky v obvyklém čase. Jako u jiných očních kapek se bezprostředně po jejich aplikaci doporučuje pro snížení možné systémové absorpce stisknout odtokové slzné cesty v oblasti vnitřního očního koutku po dobu jedné minuty.

Pokud je podáván více než jeden lokální oční přípravek, měl by být mezi jednotlivými aplikacemi do spojivkového vaku zachován časový odstup nejméně 5 minut.

Aplikace u dětí: bezpečnost a účinnost přípravku u dětí nebyla hodnocena, proto se podávání latanoprostu dětem nedoporučuje.

Těhotenství a kojení: vhodné a dobře kontrolované studie u těhotných žen nebyly prováděny. Výsledky provedených experimentálních studií prokázaly reprodukční toxicitu latanoprostu. Latanoprost tedy vykazuje potenciálně nebezpečný farmakologický účinek ve vztahu k těhotenství, plodu či novorozenci. Proto se aplikace latanoprostu během těhotenství nedoporučuje.

Latanoprost a jeho metabolity mohou přecházet do mateřského mléka. Latanoprost by proto neměly užívat kojící ženy nebo by mělo být kojení během léčby přerušeno.

Balení

(viz tab. 2)

Závěr

Latanoprost v koncentraci 0,005 % při frekvenci aplikace 1x denně do spojivkového vaku vykazuje dobrou účinnost pro snížení nitroočního tlaku u pacientu s glaukomem s otevřeným úhlem nebo oční hypertenzí. Jeho účinek na snížení nitroočního tlaku je srovnatelný s účinkem 0,5% timololu s frekvencí aplikace 2x denně. Při výše uvedené frekvenci aplikace a koncentraci účinné látky má latanoprost minimální celkové nežádoucí účinky. Latanoprost vykazuje ve srovnání s dorzolamidem, brimonidinem a unoprostonem vyšší účinek na snížení nitroočního tlaku. Účinek latanoprostu na snížení nitroočního tlaku je s účinkem travoprostu a bimatoprostu srovnatelný. V současnosti je latanoprost zařazen mezi léky první volby pro léčbu glaukomu s otevřeným komorovým úhlem a oční hypertenze. Přesná indikace latanoprostu v terapii glaukomu s uzavřeným úhlem a normotenzního glaukomu vyžaduje delší klinickou zkušenost.