Losartanum

Losartan je prvním syntetizovaným specifickým blokátorem receptoru pro angiotenzin II (podtyp 1, AT1) dostupným pro klinickou praxi. Vazba losartanu na angiotenzinové receptory typu AT1 vede k blokádě nežádoucích biologických účinku angiotenzinu II, zejména vazokonstrikce bez současného reflexního zvýšení srdeční frekvence. U pacientu s hypertenzí a hypertrofií levé komory srdeční snižuje losartan kardiovaskulární mortalitu díky významnému ovlivnění rizika cévních mozkových příhod. Losartan má i nefroprotektivní účinky u pacientu s diabetickou nefropatií u diabetes mellitus 2. typu. Losartan je indikován u pacientu s diabetes mellitus 2. typu s diabetickou nefropatií s hypertenzí nebo i bez ní, u hypertenze a hypertrofie levé komory srdeční a při nesnášenlivosti inhibitoru ACE.

Farmakologická skupina

Antihypertenzivum, antagonista angiotenzinu II, blokátor AT1-receptoru.

Chemické a fyzikální vlastnosti

Chemicky je losartan nepeptidová molekula, 2-butyl-4-chlor-1-[[2‘-(1H-tetrazol-5-yl)[[1,1’bifenyl]-4yl]methyl]-1H-imidazol-5-methanol. Je k dispozici ve formě draselné soli.

Sumární vzorec: C22 H23 ClN6O

Molekulová hmotnost: 422,94

Draselná sul losartanu je bílý krystalický prášek dobře rozpustný ve vodě i v alkoholu.

Mechanismus účinku

Losartan je nepeptidový antagonista angiotenzinu II. Farmakologické in vitro a in vivo studie ukázaly, že se losartan kompetitivně váže na AT1-receptor bez vnitřní agonistické aktivity. Losartan je v organismu metabolizován na 5-karboxylovou kyselinu (E-3174), která má silnější vazbu (10–40násobně) na AT1-receptor než vlastní losartan, pomalejší disociaci a také delší dobu pusobení [1,2].

Blokádou koncového receptoru pro angiotenzin II je dosaženo úplnější inhibice jeho pusobení. Nedochází k hromadění ostatních metabolických produktu angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE), jako je bradykinin nebo substance P, čímž klesá riziko suchého kašle nebo angioedému [3].

V dusledku blokády AT1-receptoru kompenzatorně vzrustají hladiny angiotenzinu I a II, což vede ke zvýšené stimulaci druhého typu receptoru pro angiotenzin II, AT2-receptoru. Klinické dusledky tohoto procesu zatím nebyly zcela objasněny [4].

Farmakodynamické vlastnosti

Losartan v závislosti na dávce blokuje presorické účinky angiotenzinu II. Dochází ke zvýšení hladin reninu a angiotenzinu, které se však nepromítá do změny koncentrace aldosteronu. Hladiny bradykininu a C-reaktivního proteinu nejsou ovlivněny [5]. Losartan také neovlivňuje inzulinovou senzitivitu, ale má urikosurický účinek a zlepšuje funkci baroreceptoru [6].

U pacientu s hypertenzí dochází po léčbě losartanem k poklesu systémové cévní rezistence a hypertrofie levé komory. U pacientu se srdečním selháním klesá tlak v plicním řečišti, end-diastolický a end-systolický objem a vzrustá hodnota srdečního indexu. Losartan neovlivňuje nepříznivě QT interval na EKG [5].

Ve dvou menších klinických studiích s pacienty s diabetem 2. typu zlepšoval losartan endoteliální dysfunkci, když potencoval NO indukovanou vazodilataci v předloktí [7].

V jiné klinické studii se zdravými dobrovolníky losartan snižoval hypoglykémií indukovaný vzestup plazmatické koncentrace adrenalinu a adrenocorticotropinu [8].

Jedním z vysvětlení renoprotektivního účinku losartanu u pacientu s diabetem 2. typu by mohlo být snížení renálního transformujícího rustového faktoru b (TGF-b) [9].

Oproti inhibitorum ACE, které mírně snižují hodnoty hemoglobinu a krevní viskozitu, losartan nemá negativní vliv na hematologické parametry [10].

Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálním podání je losartan vstřebáván s biologickou dostupností kolem 33 % a maximální plazmatické koncentrace dosahuje během 1 hodiny. Losartan významně podléhá efektu prvního pruchodu játry a 14 % podané dávky je přeměněno na aktivní metabolit E3174. Enzymatickým systémem zodpovědným za tvorbu E3174 je cytochrom P-450 3A4 [11].

Maximálního antihypertenzního účinku dosahuje losartan po 6 hodinách od perorálního podání a tento účinek přetrvává po dobu 24 hodin [12]. Současný příjem potravy ovlivňuje vstřebávání losartanu jen nevýznamně, když snižuje hodnotu plochy pod křivkou plazmatické koncentrace losartanu a jeho metabolitu asi o 10 % [13].

Experimentální práce ukazují, že losartan a E3174 nepronikají hematoencefalickou bariérou [14].

Hlavním místem biotransformace losartanu je jaterní cytochrom 3A4, ale určitý podíl má také cytochrom 2C9 [15]. Přibližně 35 % podané dávky losartanu je vyloučeno ledvinami a zbytek je vyloučen stolicí. Jen malá část je vyloučena v nezměněné podobě (3–5 % pro losartan a 6–8 % pro E3174) [16].

U pacientu s poruchou renálních funkcí nedochází ke změně farmakokinetických parametru. Přestože u těchto pacientu klesá hodnota renální clearance kreatininu a E3174, hodnoty plochy pod křivkou plazmatické koncentrace (AUC) a biologického poločasu eliminace nezaznamenaly významné změny [17].

Také farmakokinetika losartanu u pacientu s chronickým srdečním selháním nedoznává významných změn. U těchto pacientu byla biologická dostupnost 35,5 %, distribuční objem 34 l a renální clearance 2,6 l/h. Nenastává tedy kumulace losartanu v organismu [16].

Zařazení do současné palety léčiv

Losartan byl  prvním dostupným blokátorem angiotenzinových receptoru a jedním z nejčastěji užívaných kardiovaskulárních léčiv. V současné době profituje z léčby losartanem více než 12 milionu nemocných na celém světě. Největší klinické zkušenosti jsou s léčbou hypertenze, avšak losartan je používán i u dalších patologických stavu, jako jsou diabetická a nediabetická nefropatie nebo srdeční selhání.

Srovnávací studie ukázaly antihypertenzní účinnost srovnatelnou s ostatními skupinami antihypertenziv a metaanalýza rovněž potvrdila srovnatelnou účinnost jednotlivých zástupcu antagonistu angiotenzinu II. Podle nejnovějších Doporučení Evropské společnosti pro hypertenzi (ESH) patří antagonisté angiotenzinu II mezi léky první volby v terapii hypertenze. Vhodní jsou zejména pro pacienty, kteří nemohou být léčeni inhibitory ACE pro suchý dráždivý kašel, ale z léčby antagonisty angiotenzinu II profitují rovněž pacienti s diabetickou nefropatií (proteinurií nebo mikroalbuminurií) a pacienti s hypertrofií levé komory.

Klinické zkušenosti

Hypertenze

Antihypertenzní pusobení losartanu bylo ověřeno v mnoha klinických studiích. Za klinicky účinnou je považována dávka mezi 50–100 mg podávaná 1x denně, která má i odpovídající trough/peak ratio. U nemocných s mírnou a středně těžkou hypertenzí mělo 50 mg losartanu  srovnatelný antihypertenzní účinek jako 20 mg enalaprilu [18]. Porovnatelné antihypertenzní účinky losartanu byly zjištěny i při srovnání s dalšími hlavními třídami antihypertenziv [19–21].

Antihypertenzní účinnost losartanu byla též srovnávána v několika studiích s dalšími AT1-blokátory, jejichž výsledky jsou poněkud rozporné. Ve srovnání s irbesartanem 300 mg měla dávka 100 mg losartanu nižší antihypertenzní účinek, zatímco podávání 150 mg irbesartanu vedlo k porovnatelnému antihypertenznímu účinku jako podávání 100 mg losartanu [22]. V jiné studii srovnávající losartan s telmisartanem snižovala nejnižší dávka telmisartanu (40 mg) ve srovnání s nejnižší dávkou losartanu (50 mg) statisticky významně více systolický i diastolický tlak v posledních 6 hodinách dávkovacího intervalu [23]. K odlišným závěrum však dospěla metaanalýza 43 randomizovaných studií srovnávajících antihypertenzní účinek ruzných AT1-blokátoru [24]. Výsledky této metaanalýzy svědčí pro srovnatelnou antihypertenzní účinnost losartanu, irbesartanu, valsartanu a candesartanu [24].

Kombinace losartanu s dalšími antihypertenzivy

Pro kombinační léčbu hypertenze je vhodné kombinovat losartan s thiazidovými diuretiky, která významně potencují antihypertenzní účinnost [24]. Pro tuto kombinaci jsou výhodné známé urikosurické vlastnosti losartanu, potenciálně zabraňující nežádoucímu zvýšení hladin kyseliny močové.  Méně zkušeností je s kombinací s blokátory kalciových kanálu, ale i tato modalita léčby muže být přínosná. Kombinace losartanu s inhibitory ACE muže vést k potenciaci nefroprotektivního účinku, avšak aditivní antihypertenzní pusobení je menší [25]. Pro porovnání antihypertenzního účinku losartanu  s dalšími třídami antihypertenziv není zatím dostatek údaju. Lze však očekávat, že podobně jako kombinace inhibitoru ACE s b-blokátory bude mít i kombinace losartanu s b-blokátory nižší aditivní antihypertenzní potenciál.

Regrese hypertrofie levé komory u hypertenze

Hypertrofie levé komory srdeční v dusledku hypertenze je považována za nezávislý rizikový faktor kardiovaskulární morbidity a mortality. Podávání losartanu vede k regresi levé komory srdeční [26]. Výsledky této dlouhodobé studie  byly později potvrzeny rozsáhlou multicentrickou studií LIFE, ve které léčba založená na losartanu vedla ve srovnání s léčebnou větví se základním lékem atenololem k významnější regresi hypertrofie levé komory srdeční posuzované podle změn Cornellova, resp. Sokolowova-Lyonova indexu [27–29]. Zdá se tak, že losartan by mohl mít vedle svého antihypertenzního účinku i lokální pusobení na inhibici rustu  svaloviny levé komory srdeční.

Losartan v léčbě hypertenze ve velkých studiích

Nejvýznamnější  a nejrozsáhlejší studií s losartanem u hypertenze je multicentrická mortalitní studie LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction) [27], která zahrnula po randomizaci 9 193 pacientu ve věku 55–80 let s esenciální hypertenzí a hypertrofií levé komory srdeční prokázanou elektrokardiograficky. Vstupní hodnoty TK vsedě byly 160–200/95–115 mm Hg.  Celkem 4 605 nemocných bylo léčeno losartanem (50 až 100 mg 1x denně), a v případě potřeby byl losartan doplněn hydrochlorothiazidem (12,5 mg denně). Skupina 4 588 pacientu byla léčena b-blokátorem atenololem (50 mg, resp. 100 mg denně), a podle potřeby byl atenolol doplněn hydrochlorothiazidem (12,5 mg denně). V případě nedostatečného antihypertenzního účinku zmíněných dvojkombinací byla v obou léčebných ramenech možnost doplnění terapie o třetí lék kromě AT1-blokátoru, inhibitoru ACE či b-blokátoru. Studie trvala v pruměru čtyři roky, cílová hodnota pro snížení krevního tlaku byla stanovena na 140/90 mm Hg [27].

Krevní tlak klesl o 30,2 /16,6 mm Hg

(SD 19/10) v losartanové větvi a o 29,1/ 16,8 mm Hg (SD 19/10) u nemocných s výchozí léčbou atenololem. Statisticky signifikantní rozdíly byly zaznamenány pouze u systolického TK, avšak tyto rozdíly byly poměrně malé. Cílové hodnoty systolického tlaku bylo dosaženo u 49 % pacientu léčených losartanem a u 46 % pacientu léčených atenololem, stejné procento pacientu (89 %) dosáhlo v obou skupinách cílové hodnoty diastolického tlaku [27].

Losartan ve srovnání s atenololem významně (o 13 %) snížil riziko vzniku primárního výsledného ukazatele (kardiovaskulární mortalita, infarkt myokardu  a cévní mozková příhoda – CMP) (obr. 3). Za tyto signifikantní rozdíly byl zodpovědný pokles rizika CMP o 24,9 % (obr. 4). Pokles rizika kardiovaskulární mortality a infarktu myokardu byl statisticky nevýznamný. Podávání losartanu vedlo ve srovnání s atenololem i k významně nižšímu výskytu nových případu diabetes mellitus (obr. 5). Tab. 2 sumarizuje výsledky ovlivnění nejduležitějších cílových ukazatelu studie LIFE léčbou. Jak je patrné, celková mortalita se významně nezměnila, i když trend k příznivějšímu pusobení losartanu byl zřejmý. Léčba losartanem ve studii LIFE ve srovnání s léčbou atenololem vedla k významnější regresi hypertrofie levé komory srdeční (obr. 6), a to jak při hodnocení podle Cornella ((QRS x (RaVL+SV3)) mm x ms), tak pomocí Sokolowova-Lyonova indexu (p <0,0001). Výskyt nežádoucích vedlejších účinku byl při léčbě losartanem významně nižší než při léčbě atenololem (p <0,0001) (obr. 7). Závažné nežádoucí účinky se vyskytly v méně než 5 % případu u obou skupin [27]. Losartan ve studii LIFE potvrdil příznivé  kardiovaskulární účinky u pacientu s hypertenzí a zvýšeným kardiovaskulárním rizikem (hypertrofie levé komory srdeční) při současné velmi dobré snášenlivosti, a to oproti dříve prověřené standardní terapii atenololem.

Zajímavé jsou i výsledky dílčích projektu studie LIFE. První z nich [29] se zaměřil na výsledky léčby u pacientu s diabetes mellitus 2. typu (DM2), kterých bylo do základní studie LIFE zahrnuto 1 195. Z nich bylo léčeno 586 losartanem a 609 atenololem. V obou skupinách byli pacienti léčeni inzulinem (16 %) a perorálními antidiabetiky (44 %). Losartan ve srovnání s atenololem významně snížil riziko primárního výsledného ukazatele o 24,5 %, kardiovaskulární mortality o 36,6 %, riziko CMP o 21,2 %. Došlo rovněž k významnému poklesu celkové mortality o 38,7 % (obr. 8). Nebyl nalezen rozdíl mezi hodnotami glykémie nalačno (9,47 mmol/l) a v koncentracích lipoproteinu. Naproti tomu se účinkem losartanu významně zmenšila hypertrofie levé komory srdeční o 8 %, kdežto po léčbě atenololem jen o 0,6 % (p <0,0001). Albuminurie se vyskytla ve skupině losartanu v 7 % případu, významně méně často než ve skupině atenololu (13 % případu, p <0,002). Léčbu přerušilo ve skupině losartanu méně pacientu (0,3 %) než ve skupině atenololu (2 %) [29].

Druhý dílčí projekt studie LIFE [28] se zaměřil na skupinu pacientu se systolickou hypertenzí (174/83 mm Hg) a hypertrofií levé komory srdeční. Obě látky, losartan i atenolol, snížily srovnatelným zpusobem krevní tlak – systolický o 28 mm Hg, diastolický o 9 mm Hg [28]. Tab. 3 sumarizuje hlavní výsledky této podstudie. Významný rozdíl  byl zaznamenán v poklesu primárního cílového ukazatele ve prospěch losartanu o 25 % (25 proti 34 případum na 1 000 osob), kardiovaskulární mortality o 46 % (8,7 proti 16,9 případum na 1 000 osob), cévních mozkových příhod o 40 % (10,6 proti 18,9 případum na 1 000 osob), nově vzniklého diabetes mellitus 2. typu (12,6 proti 20,1 případum na 1 000 osob) [28]. Losartan ve srovnání s atenololem zmenšil významně více hypertrofii levé komory srdeční (p <0,001).

Diabetická a nediabetická nefropatie

Podle dostupných dat se zdá, že losartan snižuje u nefropatie proteinurii stejnou měrou jako inhibitory  ACE [20].

Losartan byl použit ve dvou rozsáhlejších studiích, zahrnujících diabetickou – studie RENAAL [30] – a nediabetickou – studie COOPERATE [25] – nefropatii. Studie RENAAL srovnávala účinek

losartanu (50–100 mg) s placebem. Tyto dvě modality léčby  byly podávány navíc ke konvenční antihypertenzní léčbě (blokátory kalciových kanálu, diuretika, b-blokátory, b-blokátory a centrálně pusobící látky). Studie se zúčastnilo 1 513 nemocných ve věku 31–70 let s diabetes mellitus 2. typu a nefropatií diagnostikovanou na podkladě přítomnosti mikroalbuminurie a zvýšení sérového kreatininu (115–265 mmol/l). Primárním cílem studie trvající v pruměru 3,4 roku byla registrace součtu následujících parametru: zdvojnásobení sérového kreatininu, výskyt terminálního renálního selhání a smrt [30]. Použití losartanu vedlo k signifikantnímu snížení rizika dosažení kombinovaného cílového ukazatele o 16 % (intention to treat – ITT analýza), resp. o 22 % (perprotocol analýza) (obr. 9). Rozdíly hodnot středního krevního tlaku mezi losartanovou větví a placebem na konci studie nebyly významné (95,9 mm Hg vs. 96,8 mm Hg, p = 0,59). Podávání losartanu vedlo v porovnání s placebem k významnému snížení proteinurie (–35 %). Celková mortalita byla na konci studie v obou větvích srovnatelná [30]. 

Studie COOPERATE zahrnovala 268 nemocných ve věku 18–70 let s nediabetickou nefropatií se vstupními hodnotami sérového kreatininu 133–398 mmol/l [25]. Nemocní byli randomizováni na terapii losartanem 100 mg/den, trandolaprilem 3 mg nebo kombinaci obou látek. Primárním cílem studie byla kombinace zdvojnásobení hladin sérového kreatininu a výskyt terminálního renálního selhání. Pacienti užívající losartan měli srovnatelný výskyt cílových ukazatelu ve srovnání se skupinou osob užívajících primárně trandolapril (23 % vs 23 %). Kombinace losartanu a trandolaprilu vedla k nejnižšímu počtu cílových ukazatelu (11 %). Zdá se tak, že kombinace AT1-blokátoru a inhibitoru ACE má výraznější nefroprotektivní potenciál oproti monoterapii jednotlivými léčivy interferujícími se systémem renin-angiotenzin-aldosteron. 

Chronické srdeční selhání

Angiotenzin II svým komplexním pusobením zahrnujícím vazokonstrikci, stimulaci aldosteronu a retenci sodíku má potenciálně negativní pusobení na srdeční funkci. Zdá se tak, že blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron na místě receptoru pro angiotenzin II muže mít příznivé biologické účinky. Příznivé pusobení losartanu na hemodynamické parametry u chronického srdečního selhání bylo dokumentováno v práci Dicksteina a kol. [31]. V následné studii ELITE (Evaluation of Losartan In the Elderly) byl srovnáván losartan s captoprilem u starších nemocných nad 65 let věku s chronickým srdečním selháním po dobu 48 týdnu [32]. Nemocní v losartanové větvi vykazovali signifikantně nižší celkovou mortalitu o 46 %. Rozdíly v celkové mortalitě byly zpusobeny podle autoru studie převážně  snížením incidence náhlé smrti [32]. Tato studie však probíhala příliš krátkou dobu na menším počtu nemocných, takže nemohla přinést reprodukovatelné výsledky o mortalitních datech. Proto byla koncipována rozsáhlejší studie ELITE II s 3 152 pacienty s chronickým srdečním selháním třídy NYHA II–IV, kteří byli sledováni v pruměru 555 dní [33]. Výsledky této druhé studie však přinesly určité zklamání, neboť mezi oběma léčebnými rameny nebyly zjištěny signifikantní rozdíly celkové mortality (11,7 vs 10,4 %) či výskytu náhlé smrti. Nemocní užívající losartan měli však významně nižší výskyt nežádoucích účinku [33].

Zdá se tak, že inhibitory ACE zustávají základním kamenem léčby chronického srdečního selhání a losartan muže být vhodnou alternativou v případě jejich nesnášenlivosti.

Ischemická choroba srdeční,

stav po infarktu myokardu

Losartan byl rovněž zkoušen u nemocných s ischemickou chorobou srdeční, po infarktu myokardu se současnou dysfunkcí levé komory srdeční (studie OPTIMAAL – Optimal trial in myocardial infarction with the angiotensin type 1 antagonist losartan) [34].

Nemocní v této studii byli randomizováni bui do skupiny losartanu v cílové dávce 50 mg 1x denně, anebo captoprilu v cílové dávce 50 mg 3x denně. Primárním cílem této studie byla celková mortalita. Mezi oběma léčebnými rameny nebyly zjištěny statisticky signifikantní odchylky tohoto primárního parametru (losartan 499 úmrtí, tj. 18 %, captopril 447 úmrtí, tj. 18 %, p = 0,07).  Nemocní léčení losartanem vykazovali však vyšší kardiovaskulární mortalitu oproti captoprilu (420 úmrtí, tj. 15 % u losartanu vs. 363 úmrtí, tj. 13 % u captoprilu, p = 0,03) [34]. Losartan byl  podobně jako v jiných studiích lépe snášen než inhibitor ACE. Zdá se tak, že inhibitory ACE, pokud jsou snášeny, zustávají u nemocných po rozsáhlejším infarktu myokardu s dysfunkcí levé komory srdeční stále preferovanou léčbou.

Indikace

Schválené indikace podle posledních Doporučení ESH [35] jsou sumarizovány v tab. 4.

Další potenciální vhodné indikace

losartanu představuje kombinační léčba těžších forem hypertenze, nediabetická nefropatie s hypertenzí, hypertenze + dna, prevence cévních mozkových příhod u hypertenze doprovázené hypertrofií levé komory srdeční.

Kontraindikace

Kontrandikace losartanu tvoří přecitlivělost na účinnou látku či některou složku přípravku, těhotenství, hyperkalémie, hypotenze a bilaterální stenóza renálních tepen.

Nežádoucí účinky

Dosud provedené klinické studie přesvědčivě dokumentují velice nízký výskyt vedlejších nežádoucích účinku u AT1-blokátoru. Zdá se, že snášenlivost AT1-blokátoru je ve srovnání s ostatními třídami antihypertenziv vyšší a prakticky srovnatelná s placebem. Stejná data jsou k dispozici i pro losartan [13,36]. Na rozdíl od inhibitoru ACE losartan nevyvolává suchý kašel. Podobně jako inhibitory ACE mohou i AT1-blokátory (losartan) zvyšovat hladiny draslíku v séru a zhoršovat renální funkce [37]. Výskyt angioedému je ve srovnání s inhibitory ACE po losartanu významně nižší [37]. Losartan stejně jako všechny další AT1-blokátory je kontraindikován v těhotenství. Dlouhodobé podávání losartanu vedlo u hypertoniku ve studii LIFE k signifikantně nižšímu výskytu vedlejších nežádoucích účinku ve srovnání s b-blokátorem atenololem [27]. Stejně přesvědčivé a signifikantní rozdíly ve prospěch losartanu (oproti captoprilu) byly zaznamenány i u pacientu s chronickým srdečním selháním ve studii ELITE I a ELITE II [32,33].

Lékové interakce

V klinických farmakokinetických studiích nebyly zjištěny žádné klinicky významné lékové interakce při použití hydrochlorothiazidu, digoxinu, warfarinu, cimetidinu, phenobarbitalu, ketoconazolu a erythromycinu. Rifampicin a fluconazol snižují hladiny aktivního metabolitu.  Klinické dusledky těchto interakcí nebyly hodnoceny.

Při současném podávání dalších antihypertenziv muže být antihypertenzní účinek zesílen.

Současné podávání kalium šetřících diuretik (např. spironolacton, triamteren, amilorid) nebo přípravku obsahujících draslík muže vést ke zvýšení hladin draslíku v séru (u těchto pacientu je nutné monitorovat hladinu draslíku).

Nesteroidní antirevmatika (především indometacin) mohou snížit antihypertenzní účinek losartanu (stejně jako ostatních antihypertenziv). Současné 1týdenní podávání indometacinu společně s losartanem vedlo k významnému vzestupu hodnot krevního tlaku (systolického o 3,8 mm Hg a diastolického o 2,2 mm Hg; p <0,001) [38].

Opatrnosti je třeba při kombinaci

losartanu s lithiem, protože byla popsána kazuistika lithiové toxicity po zahájení terapie losartanem u pacientky léčené lithiem [39].

Balení

(viz tab. 5)