Přeskočit na obsah

Lutecium vipivotid tetraxetan – nové možnosti v terapii karcinomu prostaty

Souhrn

Novák R, Tomková L, Katolická J. Lutecium vipivotid tetraxetan – nové možnosti v terapii karcinomu prostaty. Remedia 2023; 33: 460–464.

Radiofarmaka jsou novou skupinou léků, které byly dříve používány zejména v diagnostice a nyní nacházejí své uplatnění také v terapii onkologických onemocnění. Lutecium vipivotid tetraxetan (177Lu‑PSMA‑617) patří mezi terapeutická radiofarmaka s využitím v léčbě metastatického kastračně rezistentního karcinomu prostaty.

Klíčová slova: terapeutická radiofarmaka – lutecium vipivotid tetraxetan – karcinom prostaty.

Summary

Novak R, Tomkova L, Katolicka J. Lutetium vipivotide tetraxetan – new options in therapy of prostate cancer. Remedia 2023; 33: 460–464.

Radioligands represent a modern group of pharmaceuticals, which have been used mainly in diagnostics, but recently also in the therapy of cancers. Lutetium vipivotide tetraxetan (also known as 177Lu‑PSMA‑617) can be used in metastatic castration‑resistant prostate cancer as a radioligand therapy (also known as targeted radionuclide therapy).

Key words: radioligand therapy – lutetium vipivotide tetraxetan – prostate cancer.

Úvod

Teranostika, kombinace terapie a diagnostiky, zahrnuje využití radiofarmak jak k diagnostice, tak k léčbě pacientů. Umožňuje identifikovat vhodné pacienty pro léčbu a monitoruje léčebnou odpověď pomocí stejného nebo podobného radiofarmaka. Typicky zahrnuje cílově specifický ligand, na který je navázán radioaktivní atom. V závislosti na fyzikálních vlastnostech radioizotopu (poločas rozpadu, emitující záření) a množství radiofarmaka (měřeno v megabecquerelech, MBq, popř. gigabecquerelech, GBq) tyto látky umožňují diagnostiku a následnou léčbu onemocnění [1].

V minulosti bylo vyvinuto několik radiofarmak, jako jsou fosfor‑32, stroncium‑89, yttrium‑90, samarium‑153, rhe­nium‑186, pro léčbu kostní bolesti u metastatického karcinomu prostaty. Jejich efekt byl paliativní s cílem zmírnění bolestí a zlepšení kvality života, zejména u difuzního kostního postižení. Prvním radioizotopem, který prokázal prospěch v přežití, bylo radium‑223 [2].

Mechanismus účinku radiofarmak

Obecně se terapeutická radiofarmaka skládají z radionuklidu a ligandu. Ligand je molekula specificky se vázající na receptory, které jsou nadměrně exprimovány nádorovými buňkami [3].

Prostatický specifický membránový antigen (prostate‑specific membrane antigen, PSMA) je transmembránový glykoprotein se dvěma monomery a intracelulární, trans­mem­brá­no­vou a extracelulární doménou. Molekula PSMA je exprimována v malém množství i na normálních prostatických epiteliích, ale je zvýšeně exprimována (minimálně 1 000krát více) u 90–95 % karcinomů prostaty [2]. Exprese PSMA souvisí s invazivitou tumoru. Jako molekulární cíl léčby karcinomu prostaty je PSMA studován v posledních dvou dekádách [4].

OBR. 1 Struktura PSMA‑617 s hlavními komponentami; podle [6] – www.mdpi.com.Nové nízkomolekulární peptidy s vysokou vazebnou afinitou na receptor PSMA umožnily vysoce kvalitní a vysoce specifické zobrazení pomocí pozitronové emisní tomografie (PET) a dále i rozvoj cílené radionuklidové terapie pacientů s karcinomem prostaty. V cílené léčbě karcinomu prostaty se v současnosti predominantně užívá peptid PSMA značený radioizotopem lutecia 177Lu [5].

hyOBR. 2 Strukturní vzorec lutecium vipivotid tetraxetanu; podle [8] – www.drugs.com.Aktivní složka 177Lu se tak pomocí ligandu cíleně váže s vysokou afinitou na PSMA. Po navázání farmaka dochází k emisi zejména beta minus záření, které proniká do cílové buňky a jejího bezprostředního okolí. Tím indukuje poškození DNA a může vést k buněčné smrti. Strukturu PSMA‑617 znázorňuje obrázek 1 [6]. Jednotlivá léčebná dávka představuje radioaktivitu o 7 400 MBq. Poločas rozpadu 177Lu je 6,647 dne [7]. Strukturní vzorec znázorňující lutecium vipivotid tetraxetan přináší obrázek 2 [8].

Indikace a dávkování

Lutecium vipivotid tetraxetan je indikován v kombinaci s androgen deprivační terapií (androgen deprivation ther­apy, ADT), případně v kombinaci s inhibitory androgenních receptorů, k léčbě dospělých pacientů s progresivním metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty pozitivním na PSMA, kteří byli léčeni inhibicí dráhy androgenních receptorů (AR) a chemoterapií na bázi taxanů [7].

Přípravek mohou podávat pouze osoby oprávněné k zacházení s radiofarmaky v určených klinických podmínkách, a to po zhodnocení pacienta kvalifikovaným lékařem. Doporučená radiační dávka je 7 400 MBq intravenózně každých šest týdnů (±1 týden) až do celkového počtu šesti dávek, pokud nedojde k progresi onemocnění nebo k nepřijatelné toxicitě. U pacientů, kteří nejsou chirurgicky kastrováni, má během léčby pokračovat chemická kastrace analogem hormonu uvolňujícího gonadotropin (gonadotropin‑releasing hormone, GnRH). Před zahájením léčby a během ní je doporučeno sledování laboratorních parametrů, jako jsou krevní obraz (hodnota hemoglobinu, počet leukocytů, absolutní počet neutrofilů, počet trombocytů), funkce ledvin (hodnota sérového kreatininu, clearance kreatininu) a funkce jater (hodnota alaninaminotransferázy, aspartátaminotransferázy, alkalické fosfatázy, albuminu v krevním séru, celkového bilirubinu).

Zvládnutí závažných a netolerovatelných nežádoucích účinků může vyžadovat dočasné přerušení podávání (prodloužení dávkovacího intervalu o čtyři týdny – z šesti až na 10 týdnů), snížení dávky nebo trvalé ukončení léčby. Pokud zpoždění léčby v důsledku nežádoucího účinku přetrvává déle než čtyři týdny, musí být terapie tímto přípravkem ukončena. Dávku lze jednorázově snížit o 20 %; dávka se nemá znovu zvyšovat. Pokud má pacient další nežádoucí účinky, které by vyžadovaly další snížení dávky, musí být léčba přípravkem ukončena.

Před aplikací lutecium vipivotid tetraxetanu se pacientům doporučuje zvýšení perorálního příjmu tekutin a zároveň co nejčastější diuréza, aby se snížila radiace močového měchýře.

Po každém podání přípravku pro pacienty jsou vedle národních, místních a institucionálních postupů a předpisů ke zvážení obecná doporučení. Mezi tato doporučení patří:

  1. Omezit blízký kontakt (méně než 1 metr) s ostatními členy domácnosti po dobu dvou dnů nebo s dětmi a těhotnými ženami po dobu sedmi dnů.
  2. Zdržet se sexuální aktivity po dobu sedmi dnů.
  3. Spát v ložnici oddělené od ostatních členů domácnosti po dobu tří dnů, od dětí po dobu sedmi dnů nebo od těhotných žen po dobu 15 dnů [7].

Výsledky z klinických studií

Účinnost lutecium vipivotid tetraxetanu u pacientů s pro­gre­siv­ním PSMA pozitivním metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty byla hodnocena ve fázi III randomizované multicentrické otevřené studie VISION. Celkem 831 dospělých pacientů bylo randomizováno v poměru 2 : 1 k podávání lutecium vipivotid tetraxetanu 7 400 MBq každých šest týdnů až do celkového počtu šest dávek v kombinaci s nejlepší podpůrnou péčí (best supportive care, BSC) (n = 551), nebo k samotné BSC (n = 280).

Vhodní pacienti museli mít progresivní PSMA pozitivní metastatický kastračně rezistentní karcinom prostaty, výkonnostní stav (performace status, PS) podle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0–2, alespoň jednu metastatickou lézi detekovanou prostřednictvím výpočetní tomografie (CT), magnetické rezonance (MR) nebo kostního skenu a adekvátní renální, hepatální a hematologické funkce.

Od vhodných pacientů se také vyžadovalo, aby dostávali alespoň jeden inhibitor dráhy AR, jako jsou abirateron acetát nebo enzalutamid, a jeden nebo dva předchozí che­mo­te­ra­­peu­tic­ké režimy založené na taxanovém derivátu (s režimem definovaným jako minimální expozice dvěma cyklům).

Pacienti léčení pouze jedním předchozím chemoterapeutickým režimem na bázi taxanu byli vhodní, pokud nemocný nebyl ochoten podstoupit druhý režim nebo jej lékař nepovažoval za vhodného pro druhý chemoterapeutický režim. Pacienti s nestabilními symptomatickými metastázami centrálního nervového systému nebo symptomatickou či klinicky/radiologicky hrozící kompresí míchy nebyli způsobilí pro studii. Nemocní podstoupili PET s použitím gozetotidu značeného galliem‑68 (68Ga) k vyhodnocení exprese PSMA v lézích definovaných centrálními čtecími kritérii. U vhodných pacientů byl požadavek PSMA pozitivního metastatického kastračně rezistentního karcinomu prostaty definovaného výskytem alespoň jedné nádorové léze s vychytáváním 68Ga gozetotidu větším než v normálních játrech. Pacienti byli vyloučeni, pokud jakékoliv léze překračující kritérium velikosti v krátké ose (orgány ≥ 1 cm, lymfatické uzliny ≥ 2,5 cm, kosti [měkké složky tkáně] ≥ 1 cm) měly vychytávání s menší selektivitou nebo shodné s vychytáváním v normálních játrech.

Nejlepší podpůrná péče podávaná podle uvážení lékaře zahrnovala: podpůrná opatření včetně zvládání bolesti, hy­dra­ta­ci, krevní transfuzi atd.; podávání ketokonazolu; radiační terapii (včetně formy použití radioaktivních zrn nebo jakékoliv externí radioterapie zahrnující i stereotaktickou radioterapii těla a paliativní externí radioterapii) lokalizovaných cílů karcinomu prostaty; látky cílené na kosti včetně kyseliny zoledronové, denosumabu a jakýchkoliv bisfosfonátů; látky snižující množství androgenů včetně analog GnRH, jakéhokoliv kortikosteroidu a 5‑alfa reduktáz; inhibitory dráhy AR. Nejlepší podpůrná péče nezahrnovala experimentální látky, cytotoxickou chemoterapii, imunoterapii, jiné systémové radioizotopy a léčbu polotělovým ozařováním.

Pacienti pokračovali v randomizované terapii, dokud se neprokázala progrese nádoru, nepřijatelná toxicita, použití zakázané léčby, nespolupráce nemocného nebo vysazení léčby či nedostatek klinického přínosu.

Primárními cílovými parametry účinnosti byly celkové přežití (overall survival, OS) a přežití bez radiografické progrese (radiographic progression‑free survival, rPFS). Mezi sekundární cílové parametry patřily celkový výskyt odpovědi (objective response rate, ORR) a doba do první symptomatické kostní příhody (symptomatic skeletal event, SSE) definovaná jako první nová symptomatická patologická zlomenina kosti, komprese míchy, ortopedický chirurgický zákrok související s nádorem, požadavek na radiační terapii ke zmírnění bolesti kostí nebo úmrtí z jakékoliv příčiny – podle toho, co nastane dříve. Radiografické zobrazení pro hodnocení nádoru (kontrastní CT/MR zobrazení a kostní sken) se provádělo každých osm týdnů (± 4 dny) po první dávce po dobu prvních 24 týdnů (nezávisle na zpoždění dávek), poté každých 12 týdnů (±4 dny).

GRAF 1A, B Srovnání celkového přežití a času do progrese skupiny léčené lutecium vipivotid tetraxetanem oproti kontrolní skupině léčené nejlepší podpůrnou péčí (studie VISION); podle [10] – Positive results presented of the VISION trial, 2021.Demografické charakteristiky pacientů a výchozí charakteristiky onemocnění byly mezi léčebnými rameny vyvážené. Medián věku byl 71 let (rozmezí 40–94 let); 86,8 % zařazených tvořili běloši, 6,6 % černoši nebo Afroameričané, 2,4 % Asiaté; 92,4 % osob mělo ECOG PS 0–1, 7,6 % ECOG PS 2. Randomizace byla stratifikována podle výchozí hodnoty laktátdehydrogenázy (LDH ≤ 260 IU/l vs. > 260 IU/l), přítomnosti jaterních metastáz (ano vs. ne), ECOG PS skóre (0 nebo 1 vs. 2) a zahrnutí inhibitoru dráhy AR jako součásti BSC v době randomizace (ano vs. ne). Při randomizaci všichni pacienti (100,0 %) dostávali alespoň jeden předchozí chemoterapeutický režim na bázi taxanu a 41,2 % pacientů dostávalo dva tyto režimy; 97,1 % osob dostávalo docetaxel a 38,0 % kabazitaxel. Při randomizaci byl 51,3 % pacientů podán jeden předchozí inhibitor dráhy AR, 41,0 % dostávalo dva inhibitory a 7,7 % tři nebo více. Během randomizované léčebné periody dostalo alespoň jeden inhibitor dráhy AR 52,6 % pacientů v rameni, kde byl lutecium vipivotid tetraxetan podáván v kombinaci s BSC, a 67,8 % pacientů v rameni se samotnou BSC [3,7]. Medián sledování činil 20,9 měsíce. Léčba kombinací lutecium vipivotid tetraxetan a BSC v porovnání se samotnou BSC signifikantně prodloužila rPFS (medián 8,7 měsíce vs. 3,4 měsíce; poměr rizik [HR] 0,40; 99,2% interval spolehlivosti [CI] 0,29–0,57; p < 0,001) a OS (medián 15,3 měsíce vs. 11,3 měsíce; HR 0,62; 95% CI 0,52–0,74; p < 0,001), graf 1A, B [9,10].

Další studie – TheraP – představovala randomizované otevřené klinické hodnocení fáze II probíhající v 11 centrech v Austrálii s cílem porovnat efekt léčby radiofarmakem lutecium vipivotid tetratexan oproti léčbě kabazitaxelem. Do studie byli zahrnuti pacienti s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty, pro něž by byl jinak kabazitaxel standardní léčbou do další linie.

Pacienti zařazení do této studie museli mít progredující onemocnění se stoupající koncentrací prostatického specifického antigenu (PSA) s absolutní hodnotou 20 ng/ml a více. Všichni zahrnutí jedinci podstoupili 68Ga‑PSMA PET/CT a 18F‑FDG (fluorodeoxyglukóza značená radioizotopem fluoru 18F) PET/CT před randomizací. Vhodní pacienti museli mít dále vysoce avidní lézi na PSMA PET/CT (SUVmax [nejvyšší standardizovaná hodnota vychytávání] > 20) s měřitelnou lézí s hodnotou SUVmax ≥ 10, dále žádná ložiska pozitivní na FDG a negativní na PSMA. Celkem 200 mužů v 11 australských centrech bylo randomizováno v poměru 1 : 1 do ramene s lutecium vipivotid tetraxetanem nebo do ramene s kabazitaxelem [11].

GRAF 2 Výsledky studie TheraP; podle [11] – EAU 2021. CI – interval spolehlivosti, confidence interval; HR – poměr rizik, hazard ratioVe skupině léčené lutecium vipivotid tetraxetanem byla prokázána četnější biochemická regrese PSA (jako léčebná odpověď byla definována regrese hodnot PSA alespoň o 50 %) oproti skupině léčené kabazitaxelem (66 % vs. 37 %). Závažné nežádoucí účinky léčby stupně 3–4 byly méně časté ve skupině s lutecium vipivotid tetraxetanem oproti skupině léčené kabazitaxelem (33 % vs. 53 %) [11,12], graf 2.

Retrospektivní analýza 28 pacientů s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty s jaterními metastázami, kteří absolvovali léčbu lutecium vipivotid tetraxetanem, prokázala kompletní či částečnou odpověď u 12 pacientů (42 %), stabilizaci onemocnění u 1 pacienta (4 %), celkové hepatální léčebné odpovědi bylo dosaženo u 46 % pacientů. Medián času do progrese jaterních metastáz činil 11,7 měsíce. Velikost jaterní nádorové masy neměla vliv na hepatální léčebnou odpověď [13].

Riziko rozvoje sekundárních malignit

Expozice ionizujícímu záření je spojena s indukcí nádorových onemocnění a potenciálem rozvoje dědičných vad. Radiační dávka vyplývající z terapeutické expozice může mít za následek vyšší výskyt nádorových onemocnění a mutací. Ve všech případech je nutné zajistit, aby riziko plynoucí z radiace bylo menší než z onemocnění samotného. Jelikož lutecium vipivotid tetraxetan přispívá k celkové dlouhodobé radiační expozici pacienta, která je spojena se zvýšeným rizikem vzniku nádorového onemocnění, nelze vyloučit potenciální riziko druhotných malignit. V době primární analýzy studie VISION (datum uzávěrky 27. ledna 2021) byly u pacientů v rameni s radiofarmakem hlášeny případy spinocelulárního karcinomu (4 pacienti; 0,8 %) a bazocelulárního karcinomu, maligního melanomu a spinocelulárního karcinomu kůže (u každé jednotky 1 pacient; 0,2 % u každé z jednotek) [2].

Riziko poruch plodnosti

Radiace lutecium vipivotid tetraxetanu může mít potenciálně toxické účinky na mužské pohlavní žlázy a spermatogenezi. Doporučená kumulativní dávka 44 400 MBq má za následek radiaci absorbovanou do varlat v rozsahu, kdy může způsobit neplodnost. Pokud si pacient přeje mít po léčbě děti, doporučuje se genetická konzultace. Před léčbou lze s pacienty mužského pohlaví diskutovat o možnosti kryokonzervace spermatu [7].

V souvislosti s možným účinkem lutecia na spermatogenezi v důsledku radiace se doporučuje během léčby a po dobu 14 týdnů po poslední dávce sexuální abstinence, nebo alespoň použití antikoncepce se záměrem zabránění početí dítěte [4].

Závěr

Lutecium vipivotid tetraxetan je nové terapeutické radiofarmakum, které prokázalo v klinických studiích slibné léčebné výsledky u předléčených pacientů s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty, a to jednak oproti nejlepší podpůrné léčbě, jednak oproti chemoterapii kabazitaxelem. Retrospektivní analýza prokázala prospěch rovněž u pacientů s jaterními metastázami. Nežádoucí účinky léčby v klinických studiích nebyly signifikantně závažnější oproti chemoterapii. Vzhledem k tomu, že se jedná o radiofarmakum, je však potřeba dodržovat bezpečnostní opatření jak ze strany zdravotnického personálu, tak ze strany pacienta. Dále je třeba zvažovat i radiační zátěž včetně případného rizika buněčných mutací a s ním spojeného případného rozvoje sekundárních malignit a poruch plodnosti.

Literatura

[1]   Plichta KA, Graves SA, Buatti JM. Prostate‑Specific Membrane Antigen (PSMA) Theranostics for Treatment of Oligometastatic Prostate Cancer. Int J Mol Sci 2021; 22: 12095.
[2]   Prostate Cancer Guidelines. 6. Treatment. Dostupné na: https://uroweb.org/guidelines/prostate‑cancer/chapter/treatment
[3]   Keam SJ. Lutetium Lu 177 Vipivotide Tetraxetan: First Approval. Mol Diagn Ther 2022; 26: 467–475.
[4]   Wang FLi Z, Feng X, et al. Advances in PSMA‑targeted therapy for prostate cancer. Prostate Cancer Prostatic Dis 2022; 25: 11–26.
[5]   Emmett L, Willowson K, Violet J, et al. Lutetium 177 PSMA radionuclide therapy for men with prostate cancer: a review of the current literature and discussion of practical aspects of therapy. J Med Radiat Sci 2017; 64: 52–60.
[6]   www.mdpi.com
[7]   SPC Pluvicto. Dostupné na: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product‑information/pluvicto‑epar‑product‑information_cs.pdf
[8]   https://www.drugs.com/cons/lutetium‑lu‑177‑vipivotide‑tetraxetan.html
[9]   Sartor O, de Bono J, Chi K, et al. Lutetium‑177–PSMA‑617 for Metastatic Castration‑Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med 2021; 385: 1091–1103.
[10] Positive results presented of the VISION trial. June 6, 2021. Dostupné na: https://www.belnuc.be/positive‑results‑announced‑of‑the‑vision‑trial/
[11] EAU 2021: TheraP Phase 2 Trial of Lu‑PSMA‑617 vs Cabazitaxel: Results and Contrasts to the VISION Study. Dostupné na: https://www.urotoday.com/conference‑highlights/eau‑2021/eau‑2021‑prostate‑cancer/130715‑eau‑2021‑therap‑phase‑2‑trial‑of‑lu‑psma‑617‑vs‑cabazitaxel‑results‑and‑contrasts‑to‑vision.html
[12] Hofman MSEmmett L, Sandhu S, et al.; TheraP Trial Investigators and the Australian and New Zealand Urogenital and Prostate Cancer Trials Group. [177Lu]Lu‑PSMA‑617 versus cabazitaxel in patients with metastatic castration‑resistant prostate cancer (TheraP): a randomised, open‑label, phase 2 trial. Lancet 2021; 397: 797–804.
[13] Khreish FKochems N, Rosar F, et al. Response and outcome of liver metastases in patients with metastatic castration‑resistant prostate cancer (mCRPC) undergoing 177Lu‑PSMA‑617 radioligand therapy. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2021; 48: 103–112.

Sdílejte článek

Doporučené

Atogepant

30. 12. 2024

Migréna představuje chronické záchvatovité onemocnění. Podle počtu akutních atak rozlišujeme migrénu epizodickou (4–14 záchvatů za měsíc) a…

Dostarlimab

30. 4. 2024

Dostarlimab je humanizovaná monoklonální protilátka izotypu IgG4, která se váže na receptory programované buněčné smrti 1 (PD‑1), a blokuje tak…

Desmopresin

30. 4. 2024

Souhrn Vranová V. Desmopresin. Remedia 2024; 34: 162–164. Desmopresin acetát je syntetickým analogem antidiuretického hormonu. Jeho indikací je…