Přeskočit na obsah

Mirtazapinum

Mirtazapin je antidepresivum ze skupiny antagonistu skupiny noradrenergních a specificky serotoninergních receptoru (NaSSA). Mechanismus účinku spočívá v pusobení na presynaptických a2-autoreceptorech (zvýšení uvolňování noradrenalinu do synaptických štěrbin) a zvyšování serotoninergní neurotransmise dvěma zpusoby (zvýšením aktivity serotoninergních neuronu stimulací a1-adrenoreceptoru a blokádou a2-heteroreceptoru). Účinnost mirtazapinu byla v rámci předregistračního řízení ověřena u více než 5 000 jedincu, u kterých byl srovnáván s placebem, tricyklickými antidepresivy a trazodonem. Srovnání s placebem demonstruje několik studií. Schválenou indikací jsou středně těžké a těžké epizody depresivní poruchy, zvláště spojené s insomnií, tenzí, anxietou a eventuální sexuální dysfunkcí. Léčba mirtazapinem je nemocnými velmi dobře snášena. Doporučená iniciální dávka mirtazapinu je 15 nebo 30 mg/den.

Farmakologická skupina

Mirtazapin je jediným zástupcem skupiny noradrenergních a specificky serotoninergních antidepresiv (Noradrenergic and Specific Serotonergic Antidepressant – NaSSA) a jde o tetracyklický 6-aza derivát mianserinu, který vykazuje převážně noradrenergní pusobení. Svou chemickou strukturou se tyto látky zcela odlišují od ostatních existujících skupin psychofarmak.

Chemické a fyzikální vlastnosti

Mirtazapin patří do chemické skupiny piperazinoazepinu a jedná o 1,2,3,4,10, 14b-hexahydro-2-methylpyrazino[2,1-a]pyrido[2,3-c][2]benzazepin. Látka je vyráběna ve formě racemické směsi S(+) a R(-)-enantiomeru, přičemž oba jsou farmakologicky aktivní.

Sumární vzorec: C17H19N3

Molekulová hmotnost: 265,35

Mirtazapin je bílý nebo krémově zbarvený krystalický prášek, který je obtížně rozpustný ve vodě a plně solubilní v metanolu a chloroformu.

Mechanismus účinku

Mirtazapin vykazuje unikátní mechanismus pusobení. Antidepresivní účinek souvisí zejména s jeho antagonistickým pusobením na presynaptických a2-autoreceptorech, čímž dochází ke zvýšenému uvolňování noradrenalinu do synaptických štěrbin, a tím k zesílení noradrenergní neurotransmise [1–4]. Mirtazapin současně zvyšuje serotoninergní neurotransmisi dvěma komplementárními mechanismy – zvýšením aktivity serotoninergních neuronu stimulací a1-adrenoreceptoru (umístěných na tělech serotoninergních neuronu) rostoucí koncentrací noradrenalinu [5] a blokádou a2-heteroreceptoru (umístěných na presynaptických částech těchto neuronu) [1–4,6,7]. Zvýšené uvolňování noradrenalinu a serotoninu, které je spojováno s terapeutickým účinkem, bylo potvrzeno mikrodialyzačními vyšetřeními mozku krys [2], přičemž zvýšení koncentrace serotoninu je výraznější oproti noradrenalinu. Pravděpodobně nejpodstatnější pro antidepresivní a anxiolytické pusobení mirtazapinu je specifické zesílení neurotransmise převážně cestou 5-HT1A-receptoru [8], přičemž 5-HT2- a 5-HT3-receptory jsou mirtazapinem blokovány.

Farmakodynamické vlastnosti

Mirtazapin vykazuje 10krát vyšší afinitu k centrálním presynaptickým a2-adrenoreceptorum než k centrálním postsynaptickým a periferním a2-receptorum. Dále byla zjištěna 30krát vyšší afinita k presynaptickým a2-adrenoreceptorum než k centrálním a periferním

a1-receptorum [10].

Mirtazapin je k dispozici ve formě racemické směsi, přičemž oba enantiomery jsou farmakologicky aktivní. S(+)-enantiomer blokuje a2-receptory a receptory 5-HT2 a R(-)-mirtazapin antagonizuje

5-HT3-receptory a přispívá k blokádě a2-heteroreceptoru [11]. S(+)-enantiomer je 20krát účinnější v pusobení na a2-receptory [12]. Schopnost obou enantiomeru antagonizovat histaminové receptory typu 1 (H1) označují někteří autoři za shodnou [13], jiní [12] shledali R(-)-mirtazapin v blokádě H1- a muskarinových receptoru 2 až 20krát účinnější než S(+)-formu.

Na rozdíl od antidepresiv typu selektivních inhibitoru zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), které zpočátku redukují zážehy (firing) serotoninergních neuronu, mirtazapin okamžitě a trvale zesiluje zážehovou aktivitu těchto neuronu [6,7], a tím zvyšuje koncentraci serotoninu v synaptické štěrbině [1–4,6,14]. Při dlouhodobém podávání dochází k down-regulaci 5-HT2-receptoru a desenzitizaci a2-heteroreceptoru při zachování zvýšené serotoninergní neurotransmise [15].

Specifický antagonistický účinek na postsynaptických serotoninových receptorech typu 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT3 zvyšuje žádoucí antidepresivně a anxiolyticky pusobící stimulaci 5-HT1A-postsynaptických receptoru a současně zamezuje vzniku nežádoucích účinku obvykle vyvolaných zvýšenou stimulací těchto receptorových subtypu. Blokáda 5-HT2A-receptoru je odpovědná za zlepšení spánku, anxiolytický účinek a absenci výskytu sexuálních dysfunkcí při léčbě. Antagonistické pusobení na 5-HT2C-receptorech je anxiolytické, ale je spojeno s přírustkem tělesné hmotnosti. Antagonismus mirtazapinu vuči 5-HT3-receptorum zamezuje vzniku bolestí hlavy a gastrointestinálních potíží (nauzea a zvracení) [16]. Mirtazapin je charakterizován nízkou afinitou k muskarinovým dopaminovým receptorum a nemá signifikantní afinitu k 5-HT1A- a

5-HT1B-receptorum. Histaminový H1-antagonismus mirtazapinu zpusobující jeho sedativní vlastnosti muže být redukován noradrenergním pusobením při vyšších denních dávkách [17].

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce a distribuce

Mirtazapin je po perorálním podání rychle a kompletně vstřebáván z gastrointestinálního traktu a maximální sérové koncentrace (cmax) dosahuje asi za 2 hodiny [20]. Přítomnost běžné potravy nebo tučného jídla v žaludečním obsahu jen minimálně zpomaluje absorpci mirtazapinu [21] a nevyžaduje úpravu dávky. Jeho biologická dostupnost činí po jednotlivém nebo opakovaném podání 50–57 % [20]. Mirtazapin se nespecificky a reverzibilně váže na plazmatické bílkoviny z 85 % [11]. Plazmatické koncentrace jsou přímo úměrné podané doporučené terapeutické dávce [22] a pohybují se od 0,01 do 10 mg/ml, přičemž bývají u mladších mužu nižší ve srovnání s mladšími ženami a pacienty staršího věku obou pohlaví. Rovnovážné plazmatické koncentrace je dosaženo za cca 5 dnu [20,23], s 50% akumulací.

Biotransformace a eliminace

Mirtazapin je biotransformován v játrech zejména procesy demethylace a oxidace, které jsou následovány glukuronidovou konjugací [46]. Na formování hydroxymetabolitu se podílejí izoenzymy cytochromu P-450 1A2 a 2D6 (CYP 1A2 a 2D6), izoenzym 3A4 (CYP 3A4) zajišťuje demethylaci a N-oxidaci. Látka je tak biotransformována na 2 hlavní produkty, cestou CYP 3A4 na N-demethyl a N-oxid a CYP 1A2 a 2D6 na 8-hydroxymirtazapin, z nichž pouze první látka je farmakologicky aktivní. Účinnost N-demethylmirtazapinu je pruměrně 5–10krát menší než mateřské látky [24], takže k léčebnému účinku přispívá jen z cca 3–6 % a v séru dosahuje přibližně třetinové koncentrace mateřské látky. Biologický poločas eliminace má shodný s mirtazapinem [25–27]. Vzhledem k tomu, že metabolismus neprobíhá pouze cestou jednoho izoenzymu, jsou minimalizovány komplikace u pomalých metabolizéru CYP 2D6 [11].

Mirtazapin je z těla kompletně eliminován močí a stolicí v pruběhu několika dní po perorálním požití. Většina ze 100 % podané dávky je vyloučena do 4 dní [23]; močí je vyloučeno cca 85 % a stolicí kolem 15 % [27]. Farmakokinetika je lineární v dávkách 15–80 mg [22].

Biologický poločas eliminace

Biologický poločas eliminace (t1/2) mirtazapinu činí u zdravých osob 20–40 hodin [28] při podávání jednou denně, v závislosti na věku a pohlaví. U žen všech věkových kategorií je biologický poločas eliminice signifikantně delší než u mužu (pruměrně 37 hodin vs 26 hodin).  Poločas eliminace R(-)-enantiomeru je více než dvakrát delší než u S(+)-enantiomeru (pruměrně 18 hodin vs 10 hodin; [27] ), a proto je plazmatická koncentrace R-formy mirtazapinu zhruba třikrát vyšší než plazmatická koncentrace S-formy.

Insuficience jater [29] a ledvin [30] muže mít za následek snížení clearance mirtazapinu. Jaterní nebo renální insuficience mohou prodloužit biologický poločas eliminace až o 40 %, což muže mít za následek zvýšení plazmatické koncentrace.

Klinické zkušenosti

Podrobný přehled podává Švestka [31].

Účinnost mirtazapinu byla v rámci předregistračního řízení ověřena u více než 5 000 jedincu, u kterých byl srovnáván s placebem, tricyklickými antidepresivy a trazodonem. Srovnání s placebem demonstruje několik studií [32–34]. Mirtazapin se ve svém účinku měřeném Hamiltonovou psychiatrickou stupnicí pro posuzování deprese (HAMD) a Stupnicí Montgomeryho a Āsbergové (MADRS) liší od placeba již v prvním týdnu léčby, přičemž míra zlepšení narustá s postupujícím časem. Avšak v první slepé studii v porovnání s placebem se aktivní látka nelišila od placeba [34]. Metaanalýza placebem kontrolovaných studií potvrzuje antidepresivní účinnost a časný nástup účinku [35]. Metaanalytické částečně se překrývající srovnání účinnosti mirtazapinu a amitriptylinu [36,37] potvrdilo stejnou léčebnou účinnost obou látek oproti placebu.

V dalších klinických studiích byl mirtazapin shledán stejně účinným jako tricyklická antidepresiva amitriptylin [38–42] a clomipramin [43], více účinný z této skupiny byl pouze imipramin [44]. Při srovnání se selektivními inhibitory zpětného vychytávání serotoninu byl mirtazapin shledán srovnatelně účinný jako fluoxetin [45], citalopram [46], paroxetin [47–49] a sertralin [50]. Podobného výsledku bylo dosaženo při srovnání s trazodonem [51,52], který je řazen mezi serotoninové antagonisty a inhibitory zpětného vychytávání serotoninu. Od registrace byla dále účinnost mirtazapinu při léčbě těžkých depresivních poruch porovnávána s duálně pusobícím selektivním inhibitorem zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu venlafaxinen [53]. I v tomto případě lze považovat mirtazapin za látku se srovnatelnou účinností jako komparátor. Ve většině studií bylo v obou léčených skupinách povoleno flexibilní dávkování a zvyšování dávky v souladu s klinickou odezvou.

Duležitou vlastností antidepresiva je schopnost dlouhodobé účinnosti, přičemž doporučená doba léčby první epizody depresivní poruchy je 6–9 měsícu, druhé 2 roky, třetí již 5 let, a nemocní, kteří prodělali čtvrtou epizodu, by měli být již léčeni celoživotně. V oblasti antidepresivní terapie nejsou k dispozici data potvrzující účinnost léčby za dvojitě slepých podmínek v uvedených dlouhodobých časových intervalech prakticky pro žádnou léčebnou modalitu.

Mirtazapin byl hodnocen v poolované analýze 4 randomizovaných, dvojitě slepých studií při srovnání s amitriptylinem a placebem [54]. Po iniciálním 6týdenním léčebném období byli respondéři zařazeni do následné dvojitě slepé části studie trvající až dva roky. Při ukončení sledování bylo signifikantně více nemocných léčených mirtazapinem bez příznaku deprese (HAMD £7) než ve skupině amitriptylinu. Počet relapsu při léčbě mirtazapinem (8,6 %) byl signifikantně nižší než při léčbě amitriptylinem (21,5 %) a placebem (35,5 %). Podobné výsledky přinesla další dvojitě slepá studie trvající 40 týdnu [55]. Počet relapsu redukoval mirtazapin na polovinu oproti placebu (19,7 % vs 43,8 %) a tyto relapsy v placebové skupině navíc nastávaly signifikantně dříve (36 dní vs 48 dní).

Převod z jiných antidepresiv

V placebem kontrolovaných studiích má 30–45 % pacientu částečnou nebo malou odpověi na iniciální monoterapii antidepresivem a pouze jedna třetina dosáhne remise (HAMD £7) [56,57], což samozřejmě vyvolává zájem o zjišťování, zda odlišným nebo podobným mechanismem pusobící antidepresiva mohou být účinná právě v těchto skupinách nemocných. Pro upřesnění, k substituci (výměně) antidepresiva bychom měli přistupovat až po optimalizaci dávky (tj. užití maximální dávky a vyloučení a/nebo zohlednění negativního vlivu lékových interakcí).

Srovnatelnou účinnost prokázala dvojitě slepá studie, ve které byl podáván mirtazapin vs sertralin u jedincu bez odpovědi na předchozí terapii SSRI [58]. Dále někteří autoři referují o tom, že mirtazapin muže být účinný i u jedincu, u kterých předchozí antidepresivní léčba běžnými antidepresivy typu SSRI, inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI) a/nebo bupropionem selhala [59–61].

Data z otevřených studií potvrzují, že převod ze SSRI na mirtazapin muže být ve valné většině případu proveden bez vymývací periody [62]. Pozor však na riziko aditivního serotoninergního pusobení až po dobu 1 týdne po ukončení léčby SSRI (u fluoxetinu až po dobu 5 týdnu!).

Strategie augmentace nebo kombinace s jinými antidepresivy

Jinou možností, jak přistupovat k řešení refrakterních depresivních epizod nebo epizod s pouhou parciální reakcí na léčbu, je použití augmentace (přidání jiné látky než antidepresiva) nebo kombinace (současné podávání více antidepresiv, většinou s odlišným mechanismem účinku). Právě kombinace zlepšuje nebo udržuje účinek prvotní léčby, případně urychluje nástup antidepresivního pusobení. Unikátní mechanismus účinku řadí mirtazapin mezi kandidáty pro tento typ léčby a první otevřené studie [59,63,64], ale i dvojitě slepé studie [65] podporují svými pozitivními výsledky tuto myšlenku. Mirtazapin byl většinou kombinován v dávkách 15–30 mg. Kombinovaná léčba s paroxetinem byla účinnější oproti léčbě samotným mirtazapinem nebo paroxetinem [66]. Kombinace s lithiem se jeví jako perspektivní u nemocných trpících refrakterními depresivními epizodami doprovázenými psychotickými příznaky [67].

Zařazení do současné palety léčiv

Účinnost mirtazapinu byla hodnocena i z hlediska účinku na některé z významných symptomu depresivní poruchy a také z pohledu účinnosti u depresivních poruch ruzné závažnosti.

Deprese spojená s nespavostí je velice častou formou tohoto onemocnění a insomnie trápí 80–90 % pacientu [68,69]. Dvojitě slepá, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie prováděná u zdravých dobrovolníku, u kterých byl 24 hodin zaznamenáván elektroencefalografický záznam, ukázala, že podání 30 mg mirtazapinu vyvolává změny spánkové architektury podobné amitriptylinu [70]. Došlo ke krácení doby do nástupu spánku, snížila se fragmentace spánku, prodloužila se doba pomalovlnného spánku (stadium 3 a 4) a prodloužila se latence REM fáze spánku. Ve druhé podobně koncipované studii bylo dosaženo zvýšení spánkové efektivity (poměr doby strávené v lužku a skutečného spánku), snížil se počet probuzení a jejich trvání [71]. Pomalovlnný spánek byl prodloužen, zatímco spánkové stadium 1 bylo zkráceno.

Depresivní nemocní reagují podobně, zlepšením parametru spánkové architektury a efektivity [72–75]. Ačkoliv mirtazapin zlepšuje kvalitu spánku zdravých i depresivních jedincu, nezdá se, že by docházelo k ovlivnění bdělosti následující den. Histaminergní pusobení v úvodu léčby je kompenzováno adrenolytickým pusobením [4,76].

Anxieta a agitovanost nemocných

Podobně jako poruchami spánku trpí depresivní jedinci nezřídka ruznými variantami úzkostné symptomatiky a/nebo jejími tělesnými (vegetativními) projevy. Porovnáme-li v rámci hodnocení poolované analýzy [77] depresivní pacienty, u kterých dominovala v klinickém obraze anxieta (položky škály HAMD 10 – úzkost duševní složka a 11 – úzkost tělesná složka ≥≥7,5), neklid (položka 9 ≥≥2), inhibice (položka 8 ≥≥2), nacházíme ve všech skupinách srovnatelný terapeutický účinek. Schopnost potlačit psychickou i tělesnou složku úzkosti u nemocných bez specificky prominující psychopatologie potvrdila poolovaná analýza srovnání s placebem a amitriptylinem [78]. Mirtazapin se ukázal jako signifikantně účinnější oproti placebu a srovnatelně účinný jako amitriptylin.

Blokáda 5-HT2-receptoru je považována za mechanismus axiolytického pusobení mirtazapinu [2,4]. Nástup anxiolytického účinku je odlišný od SSRI a SNRI, kdy dochází k iniciálnímu zvýšení úzkosti [79].

Těžké depresivní epizody

Účinnost mirtazapinu byla metaanalyticky potvrzena nejen v léčbě mírných (HAMD <25), ale i těžkých depresivních epizod (HAMD >25) ve srovnání s amitriptylinem [36] a clomipraminem [80].

Dystymie a sezonní afektivní porucha

Účinnost v léčbě dystymie prokázal prozatím mirtazapin v pilotní studii s 15 nemocnými [81] a u 8 nemocných trpících sezonní afektivní poruchou [42]. Dva nemocní trpící periodickou krátkou depresí také profitovali z léčby mirtazapinem [44]. Prukaz účinnosti u výše uvedených diagnostických jednotek je nezbytné prokázat studiemi s větším počtem nemocných.

Suicidiální úvahy

Problematické v tomto ohledu bývá, že ve většině klinických studií bývají nemocní se suicidiálními tendencemi vyloučeni ze sledování. Schopnost antidepresiv odstraňovat suicidiální úvahy u depresivních nemocných je hodnocena zejména podle míry změny v položce HAMD Sklony k sebevraždě. Hodnotíme-li nemocné, kteří skórují ≥≥3, dochází v této položce v pruběhu léčby mirtazapinem k signifikantní redukci ve srovnání s placebem, amitriptylin je srovnatelně účinný [84]. Opačný trend, tj. zvýšení skóre (z 0/1 v úvodu na 3/4 v závěru studie) se vyskytl velmi ojediněle.

Účinnost mirtazapinu v léčbě specifických skupin nemocných

Mirtazapin byl podáván za dvojitě slepých podmínek v kontrolovaných studiích více než 500 starších pacientu. Srovnání s amitriptylinem [42], trazodonem [85] a paroxetinem [48] přineslo poznání o srovnatelné účinnosti těchto látek. Mirtazapin je skupinou starších nemocných dobře snášen. častěji vyvolával sucho v ústech, obstipaci a závratě než u mladších osob [16].

Tělesně nemocní

Léčba organické depresivní poruchy (depresivní poruchy vznikající v souvislosti s tělesným onemocněním) mirtazapinem byla ověřována prozatím pouze v otevřených studiích. Například nemocní s nádorovými chorobami profitovali zmírněním depresivní symptomatiky, ale také došlo k redukci bolesti, nauzey, úzkosti, nespavosti a ke zvýšení chuti k jídlu [86–88]. Existují první otevřená sledování a pozitivní zkušenosti v populaci kardiologicky nemocných [89], koncipovány jsou dvojitě slepé studie v populaci nemocných po infarktu myokardu, což je skupina pacientu s vysokou incidencí organické depresivní poruchy [90].

Publikovány byly první kazuistické série dokumentující antipruriginózní účinek mirtazapinu u nedepresivních nemocných trpících chronickým pruritem [91], podobně referuje Davis a kol. u pruritu spojeného s maligní cholestázou, lymfomem a urémií [92].

Účinnost u dalších psychických poruch

Mimo svou hlavní indikaci je mirtazapin zkoušen v léčbě úzkostných poruch. Teoretickým východiskem je podíl serotoninergní a noradrenergní neurotransmise v etiopatogenezi těchto onemocnění. Současně muže přinášet účinek i jeho histaminergní sedativní pusobení.

Účelnost použití u panické poruchy podporují prozatím ojedinělé dvojitě slepé studie [93], otevřená sledování [94–96] a kazuistická pozorování [97].

Jedna dvojitě slepá [98] a jedna otevřená studie [99] zkoumala účinek u jedincu postižených posttraumatickou stresovou poruchou. Mirtazapin se ukázal jako schopný redukovat příznaky poruchy, ale studie je nutné replikovat a zvětšit počet nemocných. Podobně otevřené, randomizované srovnání se sertralinem [100] prokázalo u obou látek podobnou účinnost. Retrospektivní hodnocení kazuistické série 300 nemocných trpících posttraumatickou stresovou poruchou dokumentuje možnost redukce nočních úzkostných projevu (noční mury) mirtazapinem [101].

Objevují se také první pozorování účinnosti mirtazapinu u malých skupin nemocných s projevy sociální fobie [102] a generalizované úzkostné poruchy [103].

Mirtazapin byl podáván také skupinám pacientu trpících bolestivými syndromy – neuropatickou bolestí, bolestí hlavy (migrény, cluster headache) [104–107] včetně dvojitě slepé studie [108], přičemž antinociceptivní účinek je podložen studiemi se zvířaty a je odvozován od serotoninergního, noradrenergního a jiných mechanismu účinku [109].

Negativní příznaky schizofrenie patří obvykle k problematickým oblastem terapie schizofrenie a jejich léčba antidepresivy je vždy záležitostí velmi kontroverzní. Mirtazapin ve studiích se zvířaty zvyšuje účinnost antipsychotik a současně snižuje výskyt extrapyramidových nežádoucích účinku [110]. Ve dvojitě slepé studii u 30 nedepresivních nemocných trpících schizofrenií léčených haloperidolem byl mirtazapin porovnán s placebem a prokázal schopnost signifikantně redukovat negativní příznaky schizofrenie [111]. Zdá se tedy, že jeho schopnost redukovat negativní příznaky nesouvisí se zlepšením nálady nemocných.

Indikace

Schválenou indikací mirtazapinu jsou středně těžké a těžké epizody depresivní poruchy, zvláště spojené s insomnií, tenzí, anxietou a eventuální sexuální dysfunkcí. Anxiolytické pusobení mirtazapinu je dáno blokádou 5-HT2-receptoru a je zřejmé již první týden terapie. Indikovanost mirtazapinu u jiných než depresivních poruch (posttraumatická stresová porucha, úzkostné poruchy) nebyla dosud dostatečně prokázána.

Nežádoucí účinky

Léčba mirtazapinem je nemocnými velmi dobře snášena, což dokumentuje signifikantně nižší výskyt stížností léčených nemocných (67 %) na nějaký nežádoucí účinek ve srovnání s placebem (76 %) a amitriptylinem (87 %) [37]. Incidence ruzných typu nežádoucích účinku je signifikantně nižší při léčbě mirtazapinem než amitriptylinem (tab. 2, 3).

Prominující nežádoucí účinky vyplývají z receptorového pusobení mirtazapinu a zahrnují zejména antihistaminové pusobení rezultující v somnolenci, zvýšenou únavnost a chuť k jídlu a odpovídající zvyšování tělesné hmotnosti [113,114].

Jak již bylo komentováno výše, výskyt somnolence závisí na denní dávce a při <15 mg se liší od dávky >15 mg/den (55,9 % vs 14,8 %) [16]. Teoretickým zduvodněním je převaha antihistaminového pusobení při nižším dávkování, které při vyšších denních dávkách (15–45 mg) převáží noradrenergní účinek [17]. Zvýšení tělesné hmotnosti bylo zaznamenáno u 8–19 % nemocných, nejvíce u žen (<40 let) v iniciální fázi léčby [54]. Kromě antihistaminového pusobení je uvažováno o vlivu blokády 5-HT2-receptoru, případně o změnách v metabolismu tukové tkáně, které vedou ke sníženému odbourávání tuku. Pruměrný přírustek hmotnosti je udáván 1–2 kg [16].

K typickým projevum anticholinergního pusobení mirtazapinu patří sucho v ústech (25 % léčených) a obstipace (13 %), které se však vyskytovaly významně méně často než při terapii amitriptylinem [16]. V 6 % provázejí nemocné po zahájení léčby závratě.

Výhodou mirtazapinu je ve srovnání se SSRI nižší schopnost indukovat vznik gastrointestinálních obtíží, sexuálních dysfunkcí a pocení, bezpečnost při předávkování je srovnatelná [45,115]. Zejména oblast sexuálních dysfunkcí je v poslední době velmi citlivou oblastí, ke které se obrací pozornost, neboť klíčově ovlivňuje spolupráci nemocných. Mirtazapin vzhledem ke schopnosti blokády 5-HT2- a a2-receptoru [9] indukuje významně nižší množství těchto obtíží ve srovnání s placebem nebo amitriptylinem [16]. Někteří autoři úspěšně převádějí nemocné trpící sexuálními dysfunkcemi při terapii SSRI na léčbu mirtazapinem [116]. Samotný mirtazapin stojí podle některých autoru za problémem sníženého libida u 1–7 % léčených, ale problematické bývá odlišit vliv vlastního onemocnění – depresivní poruchy [37,117,118].

Při srovnání s venlafaxinem [53] prezentovalo více nemocných léčených látkou typu SNRI nauzeu, zácpu a pocení, léčení mirtazapinem častěji trpěli suchostí v ústech.

Dosud nebylo prokázáno, že by mirtazapin ovlivňoval parametry kardiovaskulárních funkcí [15,113]. Švestka [31] udává, že existuje jediná cílená studie s 8 depresivními pacienty, kdy mirtazapin nenormalizoval vegetativní kardiovaskulární dysfunkci a vedl k signifikantnímu vzestupu srdeční frekvence a poklesu variability srdeční frekvence [119].

Není dokumentováno, že by mirtazapin pusobil významně prokonvulzivně, klinické projevy epileptické paroxysmální symptomatiky byly zaznamenány u 0,04 % léčených.

Schopnost indukce tzv. afektivního přesmyku do mánie je udávána u 0,26 % léčených, přesto jeho podávání vyžaduje opatrnost u pacientu s anamnestickým výskytem mánie, ev. hypomanie [16].

V předregistračních studiích se vyskytl jeden případ závažné neutropenie a dva případy agranulocytózy z celkového počtu 2 796 léčených pacientu (0,1 %). Incidence je tedy odhadována na 1,1 na 1 000 léčených pacientu [112], s intervalem spolehlivosti 95 %. Léčba mirtazapinem by proto měla být okamžitě přerušena, pokud se u pacienta objeví horečka, bolest v krku, stomatitis nebo jiné známky infekce s poklesem leukocytu v krevním obraze [112].

Asi u 2 % léčených muže dojít k přechodnému zvýšení aktivity aminotransferáz a zřídka k lehkému zvýšení cholesterolu (u 15 % pacientu ve srovnání s placebem) a triglyceridu (u 6 % pacientu ve srovnání s placebem) [15].

Při abruptním přerušení léčby, zvláště při vyšším dávkovacím schématu, se muže manifestovat tzv. syndrom z odnětí, charakterizovaný závratěmi, nauzeou, cefalalgií, únavností, anxietou, insomnií a paresteziemi [120].

Kontraindikace

Mirtazapin se nesmí používat u pacientu se známou přecitlivělostí na mirtazapin nebo na pomocné látky přípravku. Kontraindikováno je současné podávání mirtazapinu s inhibitory monoaminooxidázy jakéhokoliv typu.

Lékové interakce

Inhibitory monoaminooxidázy

Byly popsány případy závažných až fatálních reakcí u pacientu užívajících mirtazapin v kombinaci s inhibitory monoaminooxidázy (MAO) a u pacientu, kteří právě přerušili léčbu mirtazapinem a ihned zahájili léčbu inhibitory MAO. Klinické projevy připomínaly tzv. serotoninový syndrom zahrnující nauzeu, zvracení, návaly, závratě, tremor, myoklonus, rigiditu, pocení, hypertermii, vegetativní dysbalanci s rychlým kolísáním vitálních funkcí, změny duševního stavu od agitovanosti až po kóma. Mirtazapin by proto neměl být užíván současně s žádným z inhibitoru MAO nebo by jeho podávání mělo mít odstup dvou týdnu od ukončení léčby ireverzibilními inhibitory MAO. Při změně z dosavadní terapie reverzibilním inhibitorem MAO moclobemidem na mirtazapin je doporučována vymývací perioda 3 dny, naopak 3–5 dní!

Látky metabolizované izoenzymy cytochromu P-450 (1A2, 2D6, 3A4)

Podle údaju získaných in vitro je mirtazapin velmi slabým kompetitivním inhibitorem enzymu CYP P450 1A2, 2D6 a 3A4. Mirtazapin je výrazně metabolizován enzymy CYP 2D6 a CYP 3A4 a v menší míře enzymem CYP 1A2. Studie interakce u zdravých dobrovolníku neprokázala žádný vliv paroxetinu, inhibitoru enzymu CYP 2D6, na farmakokinetiku mirtazapinu ve stabilizovaném stavu. Účinky inhibitoru enzymu CYP 3A4 na farmakokinetiku mirtazapinu in vivo nejsou známy. Zvláštní opatrnosti je zapotřebí při podávání silných inhibitoru enzymu CYP 3A4, jako jsou inhibitory proteázy HIV, azolová antimykotika, erythromycin společně s mirtazapinem. Carbamazepin, induktor CYP 3A4, zvyšuje clearance mirtazapinu zhruba dvojnásobně, a dochází tak k následnému snížení plazmatické koncentrace o 45–60 %. Při současném podávání carbamazepinu nebo jiného induktoru metabolismu (např. rifampicinu nebo phenytoinu) [121] společně s mirtazapinem muže být nezbytné zvýšit dávku mirtazapinu. Pokud je léčba induktorem ukončena, je nutné dávku mirtazapinu snížit. Při současném podávání s cimetidinem dojde ke zvýšení biologické dostupnosti o více než 50 %. Dávku mirtazapinu je nutno snížit při současném zahájení léčby cimetidinem nebo zvýšit při ukončení léčby cimetidinem.

Ve studiích interakce in vivo neovlivňoval mirtazapin farmakokinetiku risperidonu [122] nebo paroxetinu [123] (substrátu CYP 2D6), carbamazepinu [124] (substrát CYP 3A4), amitriptylinu [125] ani cimetidinu [126].

Lithium, perorální kontraceptiva, antibiotika, analgetika a antikoagulancia

U osob současně užívajících tato léčiva nebyly pozorovány žádné relevantní klinické účinky nebo změny farmakokinetiky.

Antipsychotika

Při kombinaci s antipsychotiky bychom měli preferovat léčiva nepusobící antihistaminově, případně anticholinergně, a neinhibující izoenzymy cytochromu

P-450 typu 1A2, 2D6 a 3A4.

Warfarin

Přidání mirtazapinu ke stabilizované léčbě warfarinem muže vést k malému zvýšení INR (International Normalized Ratio). Vzhledem k minálmímu vlivu je však tato léková interakce považována za klinicky irelevantní [127].

Látky s tlumivým účinkem na CNS a alkohol

Absorpce alkoholu nebyla současnou administrací mirtazapinu ovlivněna, ale v kombinaci muže docházet k zesílení tlumivých účinku obou látek na centrální nervový systém [25,28]. Pacienty je z tohoto duvodu nutno poučit, aby se při léčbě vyvarovali požívání alkoholu. Podobně muže mirtazapin narušovat psychomotorické tempo při konkomitantním podávání s benzodiazepiny, aniž by byla ovlivněna farmakokinetika mirtazapinu nebo diazepamu. Proto je při předepisování těchto léčiv společně zapotřebí zvláštní opatrnosti [128].

Těhotenství a lakatce

Ačkoliv studie se zvířaty neprokázaly teratogenní účinek mirtazapinu, není podávání vzhledem k nedostatku údaju v graviditě a laktaci doporučeno. Publikováno je několik kazuistik nekomplikovaného pruběhu těhotenství při léčbě [129,130]. Podle experimentu na zvířatech dochází k vylučování jen velmi malého množství mirtazapinu do mléka, avšak nedoporučuje se užívat mirtazapin během kojení. Těhotné a kojící ženy mohou mirtazapin užívat jen po zvážení prospěchu pro matku a rizika pro plod.

řízení motorových vozidel a práce vyžadující zvýšenou pozornost

Při léčbě mirtazapinem dochází k mírnému ovlivnění pozornosti, koncentrace a psychomotorických funkcí. Pacienti léčení antidepresivy by se měli vyvarovat potenciálně nebezpečných činností vyžadujících pozornost a dobré soustředění, jako je např. řízení motorových vozidel nebo obsluha stroju. Tyto činnosti je možno vykonávat pouze na základě výslovného souhlasu lékaře. Výrobce na základě zkoumání ovlivnění psychomotorických funkcí mirtazapinem v dávkách 15 a 30 mg [131] nedoporučuje řízení motorových vozidel či obsluhu stroju při léčbě mirtazapinem.

Předávkování

V rámci klinického zkoušení byl mirtazapin podáván 8 zdravým dobrovolníkum ve vyšších dávkách do 315 mg [16] a ani u jednoho nebyly zaznamenány klinicky významné změny vitálních funkcí nebo na elektrokardiogramu. Do roku 2002 bylo registrováno celkem 99 případu předávkování. Projevem předávkování nebylo ve většině případu respirační nebo kardiální selhání, ale somnolence a dezorientace. 23 případu mělo letální pruběh, z nich se v 17 případech jednalo o kombinovanou intoxikaci, u 6 zbylých případu nebyly informace prukazné. Nejvyšší dokumentovanou požitou dávkou je 2 100 mg (40násobek doporučené denní dávky!), kterou pacient přežil bez dalších následku [112]. Jiný nemocný požil 1 500 mg a 1 litr vína [132] a také došlo k plné restituci zdravotního stavu. Léčba intoxikace je symptomatická, zahrnuje výplach žaludku a podpurnou léčbu.

Dávkování

Doporučená iniciální dávka mirtazapinu je 15 nebo 30 mg/den. Tato dávka bývá velmi dobře snášena [72]. Postupným zvyšováním denní dávky v závislosti na individuální reakci pacienta by mělo být dosaženo optimální klinické odezvy. Maximální dávka je 45 mg/den. Doporučená dávka pro starší nemocné se neliší od dávky doporučované pro dospělé. Mirtazapin není doporučen pro léčbu dětí. Léčba starších nemocných, často komplikovaná přítomností komorbidity nebo komedikace, není výrazněji omezena, neboť látka má příznivý interakční potenciál a její bezpečnost byla prověřena u řady somaticky nemocných pacientu.

Paradoxně má mirtazapin nejsilnější histaminovými receptory zprostředkovaný sedativní účinek v dávkách nižších než 15 mg. Jeho míra však muže být snížena noradrenergním pusobením dávek vyšších než 15 mg. Někteří autoři proto doporučují zahájit léčbu dávkami 30 mg [133], neboť je shodný výskyt somnolence a únavnosti, pouze výskyt závratí byl v prvním týdnu dvojnásobný, přičemž tento rozdíl se ztrácí druhý týden léčby; současně po léčbě vyššími dávkami došlo k rychlejší úpravě spánku.

Mirtazapin je doporučeno užívat jednou denně, nejlépe večer. Potrava s vysokým obsahem tuku muže oddálit nástup nejvyšších hodnot plazmatických koncentrací, ale nemá vliv na celkové parametry absorpce nebo eliminace [21].

Tablety rychle rozpustné v ústech

Jednou ze současných cest zvyšujících snášenlivost léčby nemocnými je vývoj nových lékových forem již existujících antidepresiv. Nové lékové formy, ačkoliv se nezdá, že by disponovaly výrazně odlišnou klinickou účinností, mohou zvýšit spolupráci pacientu. Rychle rozpustné tablety mirtazapinu jsou bioekvivalentní normálním tabletám [134], rozpouštějí se na jazyku do 30 sekund a mají pomerančovou chuť. Rychle rozpustná tableta se skládá z drobných potažených pelet aktivní látky, které jsou navzájem stmeleny vodou rozpustnou substancí, která má i chuťovou složku. Běžné tablety jsou polykány celé a rozpouštějí se v žaludku, zatímco v ústech rozpustné tablety se rozpadají na drobné pelety již v této etáži trávicího traktu, což usnadňuje polykání. Další výhodu lze spatřovat v tom, že není třeba rychle rozpustné tablety zapíjet vodou a jejich užívání je tak diskrétnější. První studie potvrzují také rychlou a spolehlivou účinnost v běžné klinické praxi, ve srovnání s antidepresivy typu SSRI [50].

Balení

(viz tab. 4)

Seznam použité literatury

  • [1] De Boer T, Ruigt GSF. The selective a2- adrenoreceptor antagonist mirtazapine (Org 3770) enhances noradrenergic and 5-HT1A mediated serotonergic neurotransmission. CNS Drug 1995;4(Suppl. 1):29–38.
  • [2] De Boer T, Ruigt GSF, Berendsen HHG. The a2-selective adrenoreceptor antagonist Org 3770 (Mirtazapine, Remeron) enhances noradrenergic and serotonergic transmission. Hum Psychophamacol 1995;10(Suppl. 2): S107–18.
  • [3] Pampallona S, Bollini P, Tibaldi G, et al. Patient adherence in the treatment of depression. Br J Psychiat 2002;180:104–9.
  • [4] De Boer T. The effects of mirtazapine on central noradrenergic and serotonergic neurotransmission. Int Clin Psychopharmacol 1995; 10(Suppl. 4):19–23.
  • [5] Haddjeri N, Blier P, de Montigny C. Acute and long-term actions of the antidepressant drug mirtazapine on central 5-HT neurotransmission. J Affect Disord 1998;51:255–66.
  • [6] De Montigny C, Haddjeri N, Mongeau R, et al. The effects of mirtazapine on the interactions between central noradrenergic and serotonergic system. CNS Drugs 1995;4(Suppl. 1): 13–7.
  • [7] Blier P, de Montigny C. Current advances and trends in the treatment of depression. TIPS 1994;15:220–6.
  • [8] Berendsen HH, Broekkamp CL. Indirect in vivo 5-HT1A-agonistic effects of the new antidepressant mirtazapine. Psychopharmacology 1997;133:275–82.
  • [9] Nutt D. Mirtazapine. Pharmacology in relation to adverse effects. Acta Psychiat Scand 1997;96(Suppl. 391):31–7.
  • [10] De Boer T. The pharmacologic profile of mirtazapine. J Clin Psychiatry 1996;57 (Suppl. 4): 19–26.
  • [11] Delbressine LP, Vos RM. The clinical relevance of preclinical data. Mirtazapine, a model compound. J Clin Psychopharmacol 1997; 17(Suppl. 1):29S–33S.
  • [12] Richelson E, Sonder T, Acuna J. Studies on (+) and (-) mirtazapine at some human brain receptors (Abstract). Biol Psychiatry 1997; 41(Suppl.):51.
  • [13] De Boer TH, Maura G, Raiteri M, de Vos CJ, Wieringa J, Pinder RM. Neurochemical and autonomic pharmacological profiles of the
  • [14] Haddjeri N, Blier P, de Montigny C. Noradrenergic modulation of central serotonergic neurotransmission: acute and long-term actions of mirtazapine. Int Clin Psychopharmacol 1995;10(Suppl. 4):11–7.
  • [15] Holm KJ, Markham A. Mirtazapine. A review of its use in major depression. Drugs 1999;57: 607–31.
  • [16] Montgomery SA. Safety of mirtazapine. A review. Int Clin Psychopharmacol 1995;10 (Suppl. 4):37–45.
  • [17] Stahl SM, Kremer C, Pinder R. Tolerability of mirtazapine used in high or low initial dose. In APA Congress, San Diego, Abstracts (New Research) 1997;133.
  • [18] Stahl SM. Essential psychopharmacology. Neuroscientific basis and practical application. 2nd Ed. Cambridge: Cambridge University Press, 2000.
  • [19] Richelson E. The pharmacology of antidepressants at the synapse. Focus on newer compounds. J Clin Psychiatry 1994;55(Suppl. 9A): 34–9.
  • [20] Voortman G, Paanakker JE. Bioavailability of mirtazapine from Remeron tablets after single and multiple oral dosing. Hum Psychopharmacol 1995;10(Suppl. 2):83–96.
  • [21] Cohen M, Panagiles J, Timmer CJ, Huisman JA. Pharmacokinetics of mirtazapine from orally administered tablets. Influence of a high-fat meal. Eur J Drug Metab Pharmacokinetics 1997;22:103–10.
  • [22] Timmer CJ, Lohmann AAM, Mink CPA. Pharmacokinetic dose – proportionality study at steady state of mirtazapine from Remeron tablets. Hum Psychopharmacol 1995;10 (Suppl):97–106.
  • [23] Delbressine LPC. Pharmacokinetics and relevance for choice. Eur Europsychopharmacol 1996;6(Suppl. 4):S4–64.
  • [24] De Graaf J, Delbressine LPC. Contributions of the enantiomers of Org 3770 and its demethyl metabolite to its neuropharmacological profile in rats. Trends in Drug research, 7th Noordwijkerhout-Camerino Symposium, Noordwijkerhout, 1989;69.
  • [25] Dahl ML, Voortman G, Alm C, Elwin C-E, Delbressine L, Vos R, Bogaards JJP, Bertilsson L. In vitro and in vivo studies on the disposition of mirtazapine in humans. Clin Drug Invest 1997;13:37–46.
  • [26] Stimmel GL, Dopheide JA, Stahl SM. Mirtazapine. An antidepressant with noradrenergic and specific serotonergic effects. Pharmaco-psychiatry 1997;17:10–21.
  • [27] Delbressine LPC, Moonen MEG, Kaspersen FM, et al. Pharmacokinetics and biotransformation of mirtazapine in human volunteers. CNS Drugs Invest 1998;15:45–55.
  • [28] Timmer CJ, Sitsen JMA, Delbressine LP. Clinical pharmacokinetics of mirtazapine. Clin Pharmacokinet 2000;38:461–74.
  • [29] Murdoch DL, Ashgar J, Ankier SI, et al. Influence of hepatic impairment on the pharmacokinetics of single doses of mirtazapine in elderly subjects. Br J Clin Pharmacol 1992;35:76P.
  • [30] Bengtsson F, Höglund P, Timmer C, et al. Mirtazapine oral single dose kinetics in patients with different degrees of renal failure. Hum Psychopharmacol 1998;13:257–365.
  • [31] Švestka J. Nová psychofarmaka. Mirtazapin, noradrenergní a specificky serotoninergní antidepresivum. Psychiatrie 1999;3,4:248–58.
  • [32] Claghorn JL, Lesem MD. A double-blind, placebo-controlled study of Org 3770 in depressed outpatients. J Affect Disord 1995;34: 165–71.
  • [33] Kahn MC. A randomised, double blind, placebo-controlled, 5 week’s study of Org 3770 (mirtazapine) in major depression. Hum Psychopharmacol 1995;10(Suppl. 2):S119–24.
  • [34] Vartiainen H, Leinonen E. Double-blind study of mirtazapine and placebo in hospitalized patients with major depression. Eur Neuropsychopharmacol 1994;4:145–50.
  • [35] Bech P. Meta-analysis of placebo-controlled trials with mirtazapine using the core items of the Hamilton Depression Scale as evidence of pure antidepressive effect in the short-term treatment of major depression. Int J Neuropsychopharmacol 2001;4:337–45.
  • [36] Kasper S. Clinical efficacy of mirtazapine. A review of meta-analyses of pooled data. Int Clin Psychopharmacol 1995;10 (Suppl. 4): 25–35.
  • [37] Stahl S, Zivkov M, Reimitz PE, Panagides J, Hoff W. Meta-analysis of randomized, double-blind, placebo-controlled, efficacy and safety studies of mirtazapine versus amitriptyline in major depression. Acta Psychiat Scand 1997;96(Suppl. 391):22–30.
  • [38] Bremner JD. A double-blind comparison of Org 3770, amitriptyline, and placebo in major depression. J Clin Psychiatry 1995;56:519–25.
  • [39] Smith WT, Glaudin V, Panagides J, Gilvary E. Mirtazapine vs. amitriptyline vs. placebo in the treatment of major depressive disorder. Psychopharm Bull 1990;26:191–6.
  • [40] Zivkov M, de Jongh G. Org 3770 vs. amitriptyline. A 6-week randomized double-blind multicentre trial in hospitalized patients. Hum Psychopharmacol 1995;10:173–80.
  • [41] Mullin J, Lodge A, Bennie E, McCreadie R, Bhatt GS, Fenton G. A multicentre, double-blind, amitriptyline – controlled study of mirtazapine in patients with major depression. J Psychopharmacol 1996;10:235–40.
  • [42] Hoyberg OJ, Maragakis B, Mullin J, Norum D, Stordall E, Ekdahl P, Ose E, Moksnes KM, Sennef C. A double-blind multicentre comparison of mirtazapine and amitriptyline in elderly depressed patients. Acta Psychiat Scand 1996;93:184–90.
  • [43] Richou H, Ruimy P, Charbaut J, Delisle JP, Brunner H, Patris M. A multicentre, double-blind, clomipramine – controlled efficacy and safety study of Org 3770. Hum Psychopharmacol 1995;10:263–71.
  • [44] Martilla M, Jaaskelainen J, Jarvi R, Romanov V, Miettinen E, Sorri P, Ahlfors U, Zivkov M. A double-blind study comparing efficacy and tolerability of mirtazapine and doxepin in patients with major depression. Eur Neuropsychopharmacol 1995;5:441–6.
  • [45] Wheatley DP, van Moffaert M, Timmerman L, Kremer CME, and the Mirtazapine – Fluoxetine Study Group. Mirtazapine. Efficacy and tolerability in comparison with fluoxetine in patients with moderate and severe major depressive disorder. J Clin Psychiatry 1998;59:306–12.
  • [46] Leinonen E, Skarstein J, Behnke K, et al. Efficacy and tolerability of mirtazapine versus citalopram. A double-blind, randomized study in patients with major depressive disorder. Nordic Antidepressant Study Group. Int Clin Psychopharmacol 1999;14:329–37.
  • [47] Benkert O, Szegedi A, Kohnen R. Mirtazapine compared with paroxetine in major depression. J Clin Psychiatry 2000;61:656–63.
  • [48] Schatzberg AF, Kremer C, Rodrigues HE, et al. Double-blind, randomized comparison of mirtazapine and paroxetine in elderly depressed patients. Am J Geriatr Psychiatry 2002;10: 541–50.
  • [49] Wade A, Crawford GM, Angus M, et al. A randomised, double-blind, 24-week study comparing the efficacy and tolerability of mirtazapine and paroxetine in depressed patients in primary care. Int Clin Psychopharmacol 2003;18(3):133–42.
  • [50] Behnke K, Sogaard J, Martin S, et al. Mirtazapine orally desintegrating tablets versus sertraline. A prospective onset of action study. J Clin Psychopharmacol 2003;23(4): 358–64.
  • [51] Halikas JA. Org 3770 (mirtazapine) versus trazodone. A placebo controlled trial in depressed elderly patients. Hum Psychopharmacol 1995;10(Suppl.2):125–33.
  • [52] Van Moffaert M, de Wilde J, Verrecken A, Dierick M, Evrard JL, Wilmotte J, Mendlewicz J. Mirtazapine is more effective than trazodone. A double-blind controlled study in hospitalized patients with major depression. Int Clin Psychopharmacol 1995;10:3–9.
  • [53] Guelfi JD, Ansseau M, Timmerman L, et al. Mirtazapine versus venlafaxine in hospitalized severely depressed patients with melancholic features. J Clin Psychopharmacol 2001;21: 425–31.
  • [54] Montgomery SA, Reimitz PE, Zivkov M. Mirtazapine versus amitriptyline in the long-term treatment of depression. A double-blind placebo controlled study. J Clin Psychopharmacol 1998;13:63–73.
  • [55] Thase ME, Nierenberg AA, Keller MB, et al. Efficacy of mirtazapine for prevention of depressive relapse. A placebo-controlled double-blind trial of recently remitted high-risk patients. J Clin Psychiatry 2001;62.782–8.
  • [56] Fawcett J, Barkin RL. Efficacy issues with antidepressants. J Clin Psychiatry 1997;58 Suppl 6:32–9.
  • [57] O'Reardon JP, Amsterdam JD. Treatment-resistant depression. Progress and limitations. Psychiatric Annals 1998;28:633–40.
  • [58] Thase M, Kremer C, Rodrigues H. Mirtazapine vs. sertraline after SSRI non-response. Results of a double-blind switch study. Eur Neuropsychopharmacol 2001;11 Suppl. 3:S342.
  • [59] Carpenter LL, Jocic Z, Hall JM, Rasmussen SA, Price LH. Mirtazapine augmentation in the treatment of refractory depression. J Clin Psychiatry 1999;60:45–9.
  • [60] De Mello ME. Mirtazapine effectiveness in a patient with refractory psychotic depression. Int J Psychiatry Clin Pract 1999;3:141–2.
  • [61] Wan DDC, Kundhur D, Solomons K, et al. Mirtazapine for treatment-resistant depression. A preliminary report. J Psychiatry Neurosci 2002;28:55–9.
  • [62] Fava M, Dunner DL, Griest JH, et al. Efficacy and safety of mirtazapine in major depressive disorder patients after SSRI treatment failure. An open label trial. J Clin Psychiatry 2001; 62.413–20.
  • [63] Hesselmann B, Kuefferle B, Praschak-Rieder N, Barnas C, Kasper S. Combined antidepressant therapy using mirtazapine and citalopram in therapy resistent depression (Abstract). Eur Neuropsychopharmacology 1997;7(Suppl.2): 152.
  • [64] Lennkh C, Fischer P, Kasper S. Combined treatment with mirtazapine and maprotiline in refractory severe depression (Abstract). Eur Neuropsychopharmacol 1997;7(Suppl.2):183–4.
  • [65] Carpenter L, Yasmin S, Price LH. A double-blind, placebo-controlled study of antidepressant augmentation with mirtazapine. Biol Psychiatry 2002;51:183–8.
  • [66] Blier P. Boosting the clinical response by combination. Int J Neuropsychopharmacol 2002; 5(Suppl. 1):S224.
  • [67] Moustgaard G. Treatament-refractory depression succesfully treated treatment with the combination of mirtazapine and lithium. J Clin Psychopharmacol 2000;20:268.
  • [68] Thase ME, Kupfer DJ. Current status of EEG sleep in the assessment and treatment of depression. In.Burrows GD, Werry JS (eds.). Advances in human psychopharmacology. Vol. 4. Greenwich, CT:JAI Press;1987:93–148.
  • [69] Akiskal HS. Mood disorders clinical features. In Kaplan HI, Sadock BJ (eds.). Comprehensive textbook of psychiatry. Baltimore, MD. Williams and Wilkins, 1989:1123–52.
  • [70] Ruigt GS, Kemp B, Groenhout CM, Kamphuisen HA. Effects of the antidepressant Org 3770 on human sleep. Eur J Clin Pharmacol 1990;38:551–4.
  • [71] Aslan S, Isik E, Cosar. The effects of mirtazapine on sleep.a placebo-controlled, double-blind study in young healthy volunteers. Sleep 2002;25:677–9.
  • [72] Radhakishun FS, van den Bos J, van der Heijden BCJM, et al. Mirtazapine effects on patients’ alertness and sleep as recorded by interactive telecommunication during treatment with different dosing regimens. J Clin Psychopharmacol 2000;20:531–7.
  • [73] Winokur A, Sateia MJ, Hayes JB, Bayles-Dazet W, McDonald MM. Effects of mirtazapine on sleep architecture in patients with major depression. A pilot study. Biol Psychiatry 1998;43(Suppl.1):106S.
  • [74] Schittecatte M, Dumont F, Machowski R, et al. Effect of mirtazapine on sleep polygraphic variables in major depression. Neuropsychobiol 2002;46:197–201.
  • [75] Thase ME. Antidepressant treatment of the depressed patient with insomnia. J Clin Psychiatry 1999;60(Suppl. 17):28–31.
  • [76] Andrews JS, Jansen JHM, Linders S. Effect of imipramine and mirtazapine on operant performance in rats. Drugs Develop Res 1994;32:58–66.
  • [77] Nutt D. Care of depressed patients with anxiety symptoms. J Clin Psychiatry 1999;60 (Suppl. 17):23–7.
  • [78] Fawcett J, Barkin RL. A meta-analysis of eight randomized, double-blind, controlled clinical trials of mirtazapine for the treatment of patients with major depression and symptoms of anxiety. J Clin Psychiatry 1998;59:123–7.
  • [79] Laska EM, Klein DF, Lavori PW, et al. Design issues for the clinical evaluation of psychotropic drugs. In Prien RF, Robinson DS (eds.). Clinical evaluation of psychotropic drugs. Principles and guidelines. New York. Raven Press 1994;29–69.
  • [80] Peyron E. Efficacy of mirtazapine vs clomipramine in severely depressed, hospitalized patients. In CINP Congress, Melbourne, Abstracts 1996;46.
  • [81] Dunner DL, Hendrickson HE, Bea C, et al. Dysthymic disorder. Treatment with mirtazapine. Depress Anxiety 1999;10:68–72.
  • [82] Hesselmann B, Habeler A, Praschak-Rieder N, Willeit M, Neumeister A, Kasper S. Mirtazapine in seasonal affective disorder (SAD). A preliminary report. Hum Psychopharmacol 1999; 14:59–62.
  • [83] Stamenkovic M, Pezawas L, de Zwaan M, Aschauer HN, Kasper S. Mirtazapine in recurrent brief depression. Int Clin Psychopharmacol 1998;13:39–40.
  • [84] Anderson IM, Tomeson BM. The efficacy of selective serotonin re-uptake inhibitors in depression. A meta-anylysis of studies against tricyclic antidepressants. J Psychopharmacol 1994;4:238–49.
  • [85] Halikas JA. Org 3770 (mirtazapine) versus trazodone. A placebo-controlled trial in depressed elderly patients. Hum Psychopharmacol 1995;10 Suppl.2:125–33.
  • [86] Theobald DE, Kirsh KL, Holtsclaw E, et al. An open-label, crossover trial of mirtazapine (15 and 30 mg) in cancer patients with pain and other distressing symptoms. J Pain Symptom manage 2002;23:442–7.
  • [87] Van Gool AR, Bannink M, Stronks DL, et al. Mirtazapine in cancer patients. J Pain Symptom Manage 2003;25:7–8.
  • [88] Thompson DS. Mirtazapine for the treatment of depression and nausea in breast and gynecological oncology. Psychosomatics 2000;41: 356–9.
  • [89] Smulevich AB, Drobijev MY, Ilina NA. Mirtazapine in treatment of depression in patients with ischaemic heart disease. J Eur Coll Neuropsychopharmacol 2001;11(Suppl 3): S205.
  • [90] Van den Brink RH, van Melle JP, Honig A, et al. Treatment of depression after myocardial infarction and the effects on cardiac prognosis and quality of life: rationale and outline of the Myocardial Infarction and Depression-Intervention Trial (MIND-IT). Am Heart J 2002;144:219–25.
  • [91] Hundley J, Yosipovitch G. Mirtazapine for reducing nocturnal itch in patients with chronic pruritus. A pilot study. J Am Acad Dermatol 2004;50:889–91.
  • [92] Davis MP, Frandsen JL, Walsh D, Andresen S, Taylor S. Mirtazapine for pruritus. J Pain Symptom Manage 2003;25:288–91.
  • [93] Ribeiro L, Busnello JV, Kauer-Sant_Anna M, et al. Mirtazapine vesrus fluoxetine in the treatment of panic disorder. Braz J Med Biol Res 2001;34:1303–7.
  • [94] Carpenter LL, Leon Z, Yasmin S, et al. Clinical experience with mirtazapine in the treatment of panic disorder. Ann Clin Psychiatry 1999; 11:81–6.
  • [95] Boshuisen ML, Slaap BR, Vester-Blokland ED, etv al. The effect of mirtazapine in panic disorder. An opel-label pilot study with a single-blind placebo run-in period. Int Clin Psychopharmacol 2001;16:363–8.
  • [96] Sarchiapone M, Amore M, De Riso S, et al. Mirtazapine in the treatment of panic disorder. An open-label trial. Int Clin Psychopharmacol 2003;18:35–8.
  • [97] Berigan TR, Harazin JS. Mirtazapine in the treatment of panic disorder. Primary Psychiatry 1999;6:36.
  • [98] Davidson JRT, Weisler RH, Butterfield MI, et al. Mirtazapine vs. placebo in posttraumatic stress disorder. A pilot trial. Biol Psychiatry 2003;53:188–91.
  • [99] Connors KM, Davidson JRT, Weisler RH, et al. A pilot study of mirtazapine in posttraumatic stress disorder. Int Clin Psychopharmacol 1999;14:29–31.
  • [100] Chung MY, Min KH, Jun Yj, et al. Comparative study on efficacy and tolerance of mirtazapine and sertraline in treatment of patients with posttraumatic stress disorder with depression. A randomized open clinical trial. Presented at the Korean Neuropsychiatry Association meeting 24–25 Oct 2002.
  • [101] Lewis JD. Mirtazapine for PTSD nightmares. Am J Psychiatry 2002;159:1948–9.
  • [102] Van Veen JF, Van Vliet IM, Westenberg HGM. Mirtazapine in social anxiety disorder: a pilot study. Int Clin Psychopharmacol 2002;17: 315–7.
  • [103] Goodnick PJ, Puig A, DeVane CL, et al. Mirtazapine in major depression with comorbid generalized anxiety disorder. J Clin Psychiatry 1999;60:446–8.
  • [104] Mattia C, Paoletti F, Coluzzi F, et al. New antidepressant in the treatment of neuropathic pain. A review. Minerva Anestesiol 2002;68: 105–14.
  • [105] Brannon GE, Stone KD. The use of mirtazapine in patient with chronic pain. J Pain Symptom Manage 1999;18:382–5.
  • [106] Nutt D, Law J. Tretament of cluster headache with mirtazapine. Headache 1999;39, 586–7.
  • [107] Brannon GE, Rolland PD, Gary JM. Use of mirtazapine as prophylactic treatment for migraine headache. Psychosomatics 2000;41: 153–4.
  • [108] Bendtsen L, Jensen R. Mirtazapine is effective in the prophylactic treatment of chronic tension-type headache. Neurology 2004;62: 1706–11.
  • [109] Schreiber S, Rigai T, Katz Y, et al. The antinociceptive effect of mirtazapine in mice is mediated through serotonergic, noradrenergic and opioid mechanism. Brain Res Bull 2002;58:601–5.
  • [110] Berendsen HHG, Broekkamp CLE, Pinder RM. Mirtazapine enhances the effect of haloperidol on apomorfine-induced climbing behaviour in mices and attenuates haloperidol-induced catalepsy in rats. Psychopharmacol 1998;135:284–9.
  • [111] Berk M, Ichim C, Brook S. Efficacy of mirtazapine in the treatment of negative symptoms of schizophrenia. A double-blind randomised placebo-controlled study. APA 2000 Annual Meeting 161.
  • [112] Product Monograph Remeron SolTab, Organon 2003.
  • [113] Preskorn SH. Selection of an antidepressant. Mirtazapine. J Clin Psychiatry 1997;58 Suppl 6:3–8.
  • [114] Frazer A. Pharmacology of antidepressants. J Clin Psychopharmacol 1997;17:2S–18S.
  • [115] Agren H, Leinonen E, Skarstein J, et al. Efficacy and tolerability of mirtazapine vs. citalopram. A double-blind, randomized study in patients with major depressive disorder. In ACNP Congress, Puerto Rico, Abstracts 1998;320.
  • [116] Gelenberg AJ, Laukes C, McGahney C, Okayli G, Moreno FA, Bologna L, Delgado PL. Mirtazapine substitution in SSRI-induced sexual dysfunction (Abstract). Biol Psychiatry 1998;43(Suppl.):104.
  • [117] Klint T, Helsdingen JT, Kremer CME, Zivkov M. Lack of typical SSRI – related adverse effects and sexual dysfunction with mirtazapine is related to specific blockade of 5-HT2 and 5-HT3 receptors. Eur Neuropsychopharmacol 1996;6 (Suppl. 4):61–2.
  • [118] Hirschfeld RMA. Care of the sexually active depressed patient. Remeron Scientific Expert Meeting, Monte Carlo, 25–28 February, 1999.
  • [119] Tulen JH, Bruijn JA, de Man KS, et al. Cardiovascular variability in major depressive disorder and effects of imipramine or mirtazapine (Org 3770). J Clin Psychopharmacol 1996;16:135–45.
  • [120] Benazzi F. Serotonin syndrome with mirtazapine-fluoxetine combination. Int J Geriat Psychiatry 1998;13:495–6.
  • [121] Spaans E, van den Heuvel MW, Schnabel PG, et al. Concomitant use of mirtazapine and phenytoin.a drug-drug interaction study in healthy male subjects. Eur J Clin Pharmacol 2002;58:423–9.
  • [122] Loonen AJM, Doorschot CH, Oostelbos MCJM, et al. Lack of drug interaction between mirtazapine and risperidone in psychiatric patients. A pilot study. Eur Neuropsychopharmacol 1999;10:51–7.
  • [123] Ruwe FJL, Smulders RA, Kleijn HJ, et al. Mirtazapine and paroxetine.a drug-drug interaction study in healthy subjects. Hum Psychopharmacol 2001;16:449–59.
  • [124] Sitsen JMA, Maris FA, Timmer CJ. Drug-drug interaction studies with mirtazapine and carbamazepine in healthy male subjects. Eur J Dr Metab and Pharmacokinetic 2001;26: 109–21.
  • [125] Mink L, Heftink N, Jonkman JGH, et al. Pharmacokinetics of mirtazapine in combination with amitriptyline. Biol Psychiatry 1998; 43(Suppl.1):107–8.
  • [126] Sitsen JMA, Maris FA, Timmer CJ. Concomitant use of mirtazapine and cimetidine. A drug-drug interaction study in healthy male subject. Eur J Clin Pharmacol 2000; 56:389–94.
  • [127] Spaans E, van den Heuvel MW, Chin-Kon-Sung UG, et al. The effect of mirtazepine on steady state prothrombin time during warfarin therapy. Pharmacol Toxicol 2001;89 (Suppl. 1):307.
  • [128] Mattila M, Matilla MJ, Vrijmoed-de Vries M, Kuitunen T. Actions and interactions of psychotropic drugs on human performance and mood. Single doses of ORG 3770, amitriptyline, and diazepam. Pharmacol Toxicol 1989; 65:81–8.
  • [129] Kesim M, Yaris F, Kadioglu M, et al. Mirtazapine use in two pregnant women. Is it safe? Teratol 2002;66:204.
  • [130] Saks BR.Mirtazapine.treatment of depression, anxiety, and hyperemesis gravidarum in the pregnant patient. A report of 7 cases. Arch Womens Ment Health 2001;3:165–70.
  • [131] Ramaekers JG, Muntjewerff ND, Van Veggel LMA. Effects of nocturnal doses of mirtazapine and mianserin on sleep and on daytime psychomotor and driving performance in young, healthy volunteers. Hum Psychopharmacol 1998;13 (Suppl.2):87–97.
  • [132] Holzbach R, Jahn H, Pajonk FG, et al. Suicide attempts with mirtazapine overdose without complications. Biol Psychiatry 1998;44: 925–6.
  • [133] Sitsen AJM. Tolerability of mirtazapine in 15 vs 30 mg initial dose. A randomized, double-blind study. In ACNP Congress, Waikoloa, Hawaii, Abstracts 1997;132.
  • [134] van den Heuvel MW, Kleijn HJ, Peeters PAM. Bioequivalence trial of orally disintegrating mirtazapine tablets and conventional oral mirtazapine tablets in healthy volunteers. Clin Drug Invest 2001;21:437–42.

Sdílejte článek

Doporučené

Desmopresin

30. 4. 2024

Souhrn Vranová V. Desmopresin. Remedia 2024; 34: 162–164. Desmopresin acetát je syntetickým analogem antidiuretického hormonu. Jeho indikací je…

Dostarlimab

30. 4. 2024

Dostarlimab je humanizovaná monoklonální protilátka izotypu IgG4, která se váže na receptory programované buněčné smrti 1 (PD‑1), a blokuje tak…

Lebrikizumab

28. 3. 2024

V posledních letech se výrazně rozšířily možnosti léčby těžkých forem atopické dermatitidy, ke klasické biologické léčbě přibyly i inhibitory Janus…