Polatuzumab vedotin

Souhrn:
Janíková A. Polatuzumab vedotin. Remedia 2020; 30: 532–535.
Difuzní velkobuněčný B lymfom (DLBCL) tvoří asi 40 % všech nově diagnostikovaných non‑Hodgkinových lymfomů. Ačkoliv jde o kurabilní onemocnění, přibližně 40‒50 % pacientů relabuje nebo má refrakterní chorobu. Osud relabujících pacientů ‒ zvláště těch, kteří nejsou schopni intenzivní chemoterapie nebo kteří relabují po vysokodávkované léčbě ‒ je velmi špatný, s mediánem přežití kolem šesti měsíců. V současné době není pro tuto skupinu pacientů k dispozici žádná doporučená a jednoznačně osvědčená léčebná metoda. Polatuzumab vedotin je konjugovaná protilátka proti receptoru CD79b B lymfocytů s navázaným monometyl auristatinem E, který účinkuje jako mikrotubulární inhibitor. Polatuzumab vedotin vykazuje jak v monoterapii, tak v kombinaci s rituximabem celkovou účinnost 13‒56 %. Kombinace polatuzumab vedotinu s bendamustinem a rituximabem ukázala signifikantně lepší účinnost než kombinace bendamustinu s rituximabem u pacientů s relabovaným DLBCL nevhodným k vysokodávkované léčbě. Polatuzumab vedotin představuje novou možnost účinné léčby u jinak velmi svízelné skupiny relabovaných nemocných s DLBCL.

Summary:
Janikova A. Polatuzumab vedotin. Remedia 2020; 30: 532–535.
Diffuse large B‑cell lymphoma (DLBCL) represents approximately 40% of all newly diagnosed non‑Hodgkin lymphomas. Although DLBCL is a curable disease, 40‒50% of patients are refractory or relapse. The fate of the relapsed patients, especially those who are not able to undergo an intensive chemotherapy or patients progressing after a high‑dose therapy, is very poor with median overall survival of approximately 6 months. Up till now, there is no standard recommendation or reliable therapy for this subgroup of patients. Polatuzumab vedotin is a CD79b‑targeted antibody‑drug conjugate delivering monomethyl auristatin E, a microtubular inhibitor. Polatuzumab vedotin demonstrated overall response of 13‒56% in R/R DLBCL as monotherapy and combined with anti‑CD29. Polatuzumab vedotin combined with bendamustine and rituximab showed significantly better efficacy than bendamustine and rituximab alone in R/R DLBCL ineligible for high‑dose chemotherapy. Polatuzumab vedotin represents a new, efficacious treatment possibility in a subgroup of relapsed DLBCL patients with otherwise very poor outcome.

Key words: diffuse large B‑cell lymphoma, progression, CD79, polatuzumab vedotin, immunoconjugate

Farmakologická skupina

Polazutumab vedotin (přípravek Polivy) je podle klasifikace ATC řazen mezi cytostatika; jiná cytostatika; monoklonální protilátky. ATC kód: L01XC37.

Indikace a dávkování

Polatuzumab vedotin je indikován v kombinaci s bendamustinem a rituximabem (BR) k léčbě dospělých pacientů s relabujícím/refrakterním (R/R) difuzním velkobuněčným B lymfomem (diffuse large B cell lymphoma, DLBCL), pro něž není vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk.

Doporučená dávka přípravku činí 1,8 mg/kg. Podává se intravenózní infuzí každých 21 dnů v kombinaci s BR po dobu šesti cyklů. Polatuzumab vedotin a BR lze podávat v libovolném pořadí v den 1 každého cyklu. Při podání s polatuzumab vedotinem je doporučená dávka bendamustinu 90 mg/m²/den v den 1 a den 2 každého cyklu a doporučená dávka rituximabu je 375 mg/m²v den 1 každého cyklu. Vzhledem k omezeným zkušenostem je doporučeno nepřekračovat dávku polatuzumab vedotinu 240 mg/cyklus. Před jeho užitím má být podána premedikace ve formě antihistaminika a antipyretika. Není třeba úprava dávky polatuzumab vedotinu u starších pacientů (≥ 65 let), u nemocných s poruchou funkce ledvin a lehčí poruchou funkce jater. Bezpečnost a účinnost u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyla stanovena.

Zařazení do současné palety léčiv

Difuzní velkobuněčný B lymfom je nejčastějším typem non Hodgkinova lymfomu (non Hodgkin’s lymphoma, NHL), přičemž tvoří přibližně 40 % z nich. Pětileté přežití (overall survival, OS) u DLBCL kolísá od 96 % u pacientů s nízkým rizikem k 33 % u vysoce rizikových pacientů [1]. Přibližně u 30‒40 % pacientů s DLBCL se dostaví relaps. Nemocní s tzv. chemosenzitivním onemocněním (= progrese/relaps za dobu delší než šest měsíců od poslední dávky chemoterapie), kteří jsou schopni intenzivní léčby, jsou indikováni k podání některého typu transplantace kostní dřeně a lze předpokládat její dlouhodobý efekt u asi poloviny z nich [2,3].

Naopak pacienti nevhodní k intenzivní léčbě obvykle v důsledku vyššího věku a přidružených chorob jsou indikováni k podání některé z kombinací chemoterapie s rituximabem nebo bez něj. Prognóza těchto nemocných je velmi vážná s mediánem přežití kolem šesti měsíců [4].

V České republice činí medián věku v době prvního relapsu DLBCL 67 let a 60 % pacientů je starších 65 let. Proto nepřekvapí fakt, že i když je léčena naprostá většina relabovaných pacientů (90 %), platinový záchranný režim (ICE, ESHAP, DHAP, ESAP) dostane při prvním relapsu pouze asi 40 % jedinců a jen 20 % osob dospěje k vysokodávkované konsolidaci s podporou autologních periferních kmenových buněk [5].

Je tedy zcela zjevné, že je zde velmi naléhavá potřeba léku s dobrou účinností a současně s přijatelným profilem toxicity, zvláště pak pro pacienty, u nichž není možné uvažovat o transplantaci kostní dřeně.

Polatuzumab vedotin vykazoval pozoruhodnou účinnost u pacientů s R/R DLBCL jak v monoterapii, tak i v kombinaci s monoklonální protilátkou anti CD20 s dosažením celkové odpovědi (overal response rate, ORR) 13‒56 % [6,7].

Přípravek Polivy v kombinaci s imunochemoterapií BR je reálnou alternativou léčby chemosenzitivního relapsu DLBCL u mladších pacientů po selhání například vysokodávkované chemoterapie, ale i u nemocných, u nichž nelze vzhledem k vyššímu věku uplatnit intenzivní léčebné postupy. V randomizované studii byl medián OS 4,7 měsíce vs. 12,4 měsíce signifikantně delší po léčbě BR a polatuzumab vedotinem vs. BR, což je významně více než v publikovaných kohortách nemocných s relapsem DLBCL [8].

Mechanismus účinku

Polatuzumab vedotin je konjugát protilátky a silného antimitotika monometyl auristatinu E (MMAE). Molekula polatuzumab vedotinu se skládá z MMAE kovalentně vázaného pomocí štěpitelného linkeru na monoklonální protilátku anti CD79 ‒ humanizovaný imunoglobulin G₁. Monoklonální protilátka se s vysokou afinitou a selektivitou váže na CD79b, složku receptoru na povrchu B lymfocytů. Exprese CD79b se omezuje na normální B lymfocyty (kromě plazmatických buněk) a maligní B lymfocyty; vyskytuje se u více než 95 % DLBCL. Po navázání na CD79b dochází k rychlé internalizaci polatuzumab vedotinu a odštěpení linkeru pomocí lyzozomálních proteáz. MMAE se váže na mikrotubuly a ničí dělící se buňky blokováním mitózy a vyvoláním apoptózy, působí tedy podobným mechanismem jako vinkristin, ale se 100‒1 000krát větší intenzitou [9].

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika imunokonjugátu zahrnuje farmakokinetiku velké a malé komponenty molekuly. V klinických studiích jsou standardně měřeny tři komponenty: celková protilátka, konjugovaná protilátka (acMMAE) a nekonjugovaná malá molekula (MMAE).

Expozice konjugátu MMAE a protilátky (acMMAE) po první dávce se v plazmě zvyšovala úměrně dávce v rozmezí 0,1‒2,4 mg/kg polatuzumab vedotinu. Podle populační farmakokinetické analýzy se AUC (plocha pod křivkou plazmatické koncentrace) acMMAE v cyklu 3 zvýšila přibližně o 30 % ve srovnání s AUC v cyklu 1 a dosáhla více než 90 % AUC v cyklu 6. Terminální poločas acMMAE v cyklu 6 byl přibližně 12 dnů (95% interval spolehlivosti [CI] 8,1‒19,5 dne). Podle populační farmakokinetické analýzy je předpokládaná koncentrace acMMAE na konci šestého cyklu přibližně 80 % teoretické hodnoty v rovnovážném stavu.

Expozice nekonjugovanému MMAE se rovněž po první dávce zvyšovala úměrně dávce v rozmezí dávek polatuzumab vedotinu od 0,1 do 2,4 mg/kg. Koncentrace MMAE v plazmě odpovídaly kinetice omezené rychlostí tvorby. Po první dávce polatuzumabu vedotinu 1,8 mg/kg je maximální plazmatická koncentrace 6,82 (± 4,73) ng/ml, doba do maximální plazmatické koncentrace přibližně 2,5 dne a terminální poločas přibližně čtyři dny. Plazmatické expozice nekonjugovanému MMAE jsou < 3 % expozic acMMAE. Podle populační farmakokinetické analýzy dochází po opakovaném podávání každé tři týdny ke snížení plazmatické expozice nekonjugovanému MMAE (AUC). Podle analýzy senzitivity na základě populačních farmakokinetických simulací se u pacientů s tělesnou hmotností vyšší než 100 kg očekává zvýšení expozice nekonjugovanému MMAE o 27 %. Expozice acMMAE pozitivně korelují s úrovní objektivní odpovědi a se stupněm 2 periferní neuropatie, koncentrace nekonjugovaného MMAE koreluje s bezpečnostním profilem [10].

Klinické zkušenosti

Účinnost polatuzumab vedotinu v kombinaci s BR byla hodnocena v rámci mezinárodní, multicentrické, otevřené studie (GO29365) zahrnující randomizovanou kohortu 80 pacientů s dříve léčeným DLBCL. Tato studie byla také studií registrační a její parametry a výsledky jsou součástí Souhrnu údajů o přípravku Polivy. Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 k léčbě polatuzumab vedotinem a BR nebo samotným BR po dobu šesti 21denních cyklů. Pacienti byli stratifikováni podle trvání odpovědi na poslední předchozí léčbu (≤ 12 měsíců nebo > 12 měsíců). Vhodní nemocní nebyli kandidáty na transplantaci hematopoetických kmenových buněk (hematopoietic stem cell transplantation, HSCT) a měli relabující nebo refrakterní onemocnění po nejméně jednom předchozím režimu systémové chemoterapie. Pacienti po předchozí alogenní HSCT, s lymfomem v centrálním nervovém systému, transformovaným indolentním lymfomem, folikulárním lymfomem stupně 3b, významným kardiovaskulárním nebo plicním onemocněním, aktivními infekcemi, zvýšenými hodnotami jaterních transamináz > 2,5 × horní hranice normálních hodnot (ULN) nebo s celkovým bilirubinem ≥ 1,5 × ULN, kreatininem > 1,5 × ULN (nebo clearance kreatininu < 40 ml/min), nebyl li příčinou základní lymfom, byli ze studie vyloučeni.

Polatuzumab vedotin byl podáván intravenózně v dávce 1,8 mg/kg v den 2 cyklu 1 a v den 1 cyklů 2‒6. Bendamustin byl podáván v dávce 90 mg/m² intravenózně jednou denně ve dnech 2 a 3 cyklu 1 a ve dnech 1 a 2 cyklů 2‒6. Rituximab byl podáván v dávce 375 mg/m² v den 1 cyklů 1‒6.

Většina z randomizovaných pacientů byli běloši (71 %) a mužského pohlaví (66 %). Medián věku činil 69 let (rozmezí 30‒86 let), 80 % nemocných mělo výkonnostní skóre ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0‒1. Medián počtu předchozích linií léčby činil 2 (rozmezí 1‒7), 80 % nemocných mělo refrakterní onemocnění.

Uspořádání studie konvenuje velmi dobře s klinickou praxí a také medián věku pacientů (pro rameno BR + polatuzumab vedotin 67 let, pro BR dokonce 71 let) reflektuje obvyklou strukturu pacientů s R/R DLBCL. Studie navzdory poměrně malému počtu subjektů (40 + 40) ukázala takřka propastný rozdíl v účinnosti mezi kombinací BR a kombinací BR + polatuzumab vedotin (medián OS 4,7 měsíce vs. 12,4 měsíce). Nicméně i když výsledky studie vypadají zcela famózně, bude třeba vyčkat na potvrzení reálnou klinickou praxí, případně na výsledky dalších studií. Pokud se podíváme blíže na výsledky a strukturu dat, nelze si nevšimnout například mediánu OS experimentálního ramene s kombinací BR + polatuzumab vedotin (12,4 měsíce), jenž sice byl násobně delší než při léčbě BR, avšak není příliš odlišný od celkového mediánu OS u R/R DLBCL z retrospektivních studií [5]. Překvapivé je rovněž zjištění, že v této randomizované studii léčba BR měla mimořádně špatné výsledky, přičemž jiné publikované studie dokládají přibližně dvojnásobnou efektivitu kombinace BR u podobných souborů R/R DLBCL [11,12]. Porovnávané skupiny pacientů léčených kombinací BR + polatuzumab vedotin vs. BR nebyly zcela shodné, například nemocní v kontrolním rameni byli poněkud starší (medián věku 67 let vs. 71 let), současně měli častěji tzv. bulky (velkoobjemový) nádor (25 % vs. 37 %) a také byli častěji refrakterní na poslední léčbu (75 % vs. 85 %).

Přípravek Polivy byl dosud v ČR k dispozici pouze v rámci specifického léčebného programu pro několik málo desítek nemocných, navíc silně předléčených v centrech hematoonkologické péče (obvykle v rámci univerzitních nemocnic). Z tohoto důvodu jsou zatím klinické zkušenosti velmi limitované. Léčivý přípravek nemá dosud v ČR stanovenu úhradu.

Kontraindikace

Absolutní kontraindikací dle SPC je hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku (kyselina jantarová, sacharóza, polysorbát 20 [E 432]). Dále rovněž aktivní závažné infekce.

Nežádoucí účinky

Tato část popisuje nežádoucí účinky zjištěné během léčby a následného sledování dříve léčených pacientů s DLBCL v rámci pivotního klinického hodnocení GO29365. Jedná se tedy o pacienty, kteří dostávali polatuzumab vedotin v kombinaci s BR, ve srovnání s randomizovanými pacienty, kteří dostávali BR v monoterapii. K nejčastěji hlášeným (≥ 30 %) nežádoucím účinkům u nemocných léčených polatuzumab vedotinem v kombinaci s BR patřily anémie (46,7 %), trombocytopenie (46,7 %), neutropenie (46,7 %), únava (40,0 %), průjem (37,8 %), nauzea (33,3 %) a pyrexie (33,3 %). Závažné nežádoucí účinky byly hlášeny u 27 % pacientů léčených polatuzumab vedotinem a BR a patřila k nim febrilní neutropenie (6,7 %), pyrexie (4,4 %) a pneumonie (4,4 %). K nežádoucím účinkům vyžadujícím ukončení léčby u více než 5 % pacientů patřily trombocytopenie (8,9 %) a neutropenie (6,7 %). Fatální nežádoucí účinky se vyskytly u 9/40 pacientů léčených BR + polatuzumab vedotinem (a u 11/40 pacientů léčených BR), infekce byla nejčastější příčinou.

Lékové interakce

Nebyly provedeny žádné klinické studie lékových interakcí polatuzumab vedotinu u člověka.

Silné inhibitory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) a P glykoproteinu (P gp) ‒ např. ketokonazol ‒ mohou podle simulací s fyziologicky založenými farmakokinetickými modely MMAE uvolňovaného z polatuzumab vedotinu zvětšovat AUC nekonjugovaného MMAE o 48 %. Je třeba dbát opatrnosti v případě souběžné léčby s inhibitory CYP3A4. U pacientů souběžně užívajících silné inhibitory CYP3A4 (např. boceprevir, klaritromycin, kobicistat, indinavir, itrakonazol, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, sachinavir, telaprevir, telitromycin, vorikonazol) mají být pečlivěji sledovány známky toxicit. Při souběžném užívání substrátů CYP3A4 (např. midazolam) se změna AUC nekonjugovaného MMAE nepředpokládá.

Silné induktory CYP3A4 (např. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, třezalka tečkovaná) mohou snižovat expozici nekonjugovanému MMAE.

Souběžné podávání s polatuzumab vedotinem farmakokinetiku rituximabu a bendamustinu neovlivňuje. Podle populační farmakokinetické analýzy je souběžně podávaný rituximab spojen se zvýšením AUC acMMAE v plazmě o 24 % a se snížením AUC nekonjugovaného MMAE v plazmě o 37 %. Úprava dávkování se nevyžaduje. Bendamustin neovlivňuje AUC acMMAE.

Těhotenství a kojení

Údaje o podávání polatuzumab vedotinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Z mechanismu účinku a z výsledků neklinických studií vyplývá, že polatuzumab vedotin podávaný těhotným ženám může poškodit plod. Z toho důvodu mají během léčby polatuzumab vedotinem a nejméně devět měsíců po poslední dávce používat účinnou antikoncepci. Pacienti s partnerkou ve fertilním věku mají být poučeni, aby během léčby polatuzumab vedotinem a nejméně šest měsíců po poslední dávce používali účinnou antikoncepci. U pacientek ve fertilním věku je nutno provést těhotenský test před zahájením léčby. Podávání polatuzumab vedotinu se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje, pokud potenciální prospěch pro matku nepřeváží případné riziko pro plod.

Není známo, zda se polatuzumab vedotin nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené děti nelze vyloučit. Ženy mají kojení během léčby polatuzumab vedotinem přerušit.

Zvláštnosti lékové formy a podání

Nejsou známy žádné inkompatibility významné pro praxi.