Quetiapin s prodlouženým uvolňováním

Quetiapin XR, antipsychotikum druhé generace, patří do skupiny MARTA (Multi Acting Receptor Targeting Agents). Do této skupiny patří rovněž klozapin, olanzapin, zotepin a dnes již nevyráběná originální česká antipsychotika oxyprothepin a isofloxythepin. Quetiapin XR stejně jako quetiapin s okamžitým uvolňováním (quetiapin IR) je především antagonistou na serotoninových receptorech 5HT_2A a relativně slaběji blokuje dopaminové receptory D2 a D1. Méně intenzivní blokáda receptorů D2 vysvětluje nižší výskyt extrapyramidových nežádoucích účinků a mírnější, přechodné zvýšení hladiny prolaktinu [1]. Na farmakodynamice se podílí aktivní metabolit N-desalkyl quetiapin (norquetiapin), který má podobnou antidopaminergní aktivitu a vyšší antiserotonergní aktivitu v porovnání s mateřskou látkou. Norquetiapin také inhibuje noradrenergní transportér a je parciálním agonistou receptorů 5HT_1A [2, 3]. Tyto vlastnosti mohou vysvětlovat antidepresivní efekt quetiapinu. Stimulace receptorů 5HT_1A v prefrontálním kortexu vede k uvolňování dopaminu a noradrenalinu do extracelulárního prostoru [4]. Antidopaminergní a antihistaminergní účinek může mít příznivý vliv na zvýšenou psychomotorickou aktivitu (agitovanost) při úzkostné depresi [5]. Quetiapin a norquetiapin mají rovněž vysokou afinitu k histaminergním receptorům H1 a k adrenergním receptorům a₁ (sedativní a hypotenzní efekt) a nízkou afinitu k adrenergním receptorům a₂ a k serotonergním receptorům 5HT_1A. Quetiapin nemá významnou afinitu k cholinergním muskarinovým nebo benzodiazepinovým receptorům.

V preklinických testech quetiapin nevyvolával dopaminovou D2 supersenzitivitu při dlouhodobém podávání. Má pouze slabý kataleptický účinek (efekt receptorové D2 inhibice). V působení na dopaminergní systém má selektivní účinek ve smyslu vyšší afinity k receptorům dopaminových neuronů mezolimbické oblasti A10 a nigrostriatální oblasti A9. Pro antipsychotický účinek je důležitá míra obsazenosti receptorů D2 v mozku. Při léčbě denní dávkou 450–600 mg je dosahováno vrcholu obsazenosti receptorů D2 (45–60 %) za 2–3 hodiny po perorálním podání quetiapinu IR. Obsazenost receptorů D2 rychle klesá. Po 12 hodinách od podání je na úrovni 30 %. To odpovídá farmakokinetickým vlastnostem quetiapinu [6]. Vazba quetiapinu IR podávaného dvakrát denně na dopaminové receptory D2 je srovnatelná s vazbou quetiapinu XR v jedné denní dávce [7]. Pro antidepresivní účinnost je důležitá vazba quetiapinu na receptory 5HT_2A a 5HT_1A. Dlouhodobý efekt quetiapinu při léčbě poruch nálady může souviset s ovlivněním exprese genů pro BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) v hipokampu [4].

Farmakokinetika quetiapinu je lineární v dávkování do 750 mg pro die a neliší se podle pohlaví. Farmakokinetika není ovlivňována tělesnou hmotností, etnickým původem nebo kouřením. Farmakokinetika u osob v adolescenci a v dospělosti je podobná [8] a může být pod vlivem cirkadiánního rytmu. Figueroa a kol. [9] pozorovali nižší c_max po večerní dávce quetiapinu IR (léková forma s okamžitým uvolňováním) v porovnání s ranní dávkou. Oproti quetiapinu ve formě s okamžitým uvolňováním zajišťuje forma s prodlouženým uvolňováním pomalejší postupný nárůst plazmatické koncentrace (t_max = 6 hodin) a pomalejší pokles plazmatické koncentrace (quetiapin t_1/2 = 7 hodin a norquetiapin t_1/2 = 12 hodin). Při podávání quetiapinu IR v dávce 150 mg dvakrát denně je účinnost a snášenlivost léčby stejná jako při podávání quetiapinu XR v jedné denní dávce 300 mg, viz tab. 1. V rovnovážném stavu, jehož bývá dosaženo během dvou dní, je plocha pod křivkou sérové koncentrace (AUC) v době 0–24 hodin IR = 5882 ng/ml a XR = 6147 ng/ml [7]. Průměrná maximální plazmatická koncentrace je mírně nižší při použití quetiapinu XR (495,3 ng/ml) v porovnání s formou quetiapinu IR (568,1 ng/ml).

Quetiapin je po perorálním podání velmi dobře absorbován. Maximální plazmatické koncentrace dosáhne za 5–6 hodin po jednorázovém podání. Jídlo s vysokým obsahem tuků (800–1000 kalorií) významně zvyšuje c_max quetiapinu XR.

Vazba na plazmatické proteiny je nezávislá na koncentraci a pohybuje se v rozmezí 63–83 %.

Pouze méně než 1 % podané dávky se vylučuje nezměněno. Quetiapin je extenzivně metabolizován v játrech sulfoxidací a oxidací. Primárně je metabolizován izoenzymy CYP3A4/5 (z 89 %) a CYP2D6 (z 9 %) jaterního systému cytochromu P-450 [10]. Aktivní metabolit norquetiapin je metabolizován CYP3A4, CYP2D6 a CYP2C9. Dávkování je třeba snížit u nemocných s jaterní insuficiencí. V pokusech se zvířaty nebyla pozorována orgánová kumulace quetiapinu při opakovaném podávání.

Quetiapin IR je v ČR schválen rovněž v indikaci manické epizody a depresivní epizody bipolární poruchy. K registraci quetiapinu IR v indikaci depresivní epizody bipolární poruchy přispěla velká multicentrická randomizovaná dvojitě slepá studie známá pod názvem „The Bolder Study“. Studie probíhala ve dvou oddělených klinických hodnoceních [20, 21]. Primárním cílem studie bylo porovnat účinnost dvou fixních dávek quetiapinu (300 mg a 600 mg pro die) s placebem. Quetiapin byl v obou částech studie účinnější než placebo. Léčba quetiapinem měla významný antidepresivní účinek. Poznatky z této klinické studie jsou v literatuře podrobně popsány [22, 23]. Od roku 2009 je pro quetiapin XR v ČR schválena indikace pro léčbu středně těžké až těžké manické epizody a středně těžké až těžké depresivní epizody v rámci bipolární poruchy. Tab. 3 shrnuje výsledky klinických studií s quetiapinem XR v léčbě deprese.

Účinnost quetiapinu XR v léčbě akutní epizody depresivní poruchy ověřily tři rozsáhlé 6–8týdenní klinické studie kontrolované placebem [24–26]. Quetiapin XR měl statisticky významně vyšší antidepresivní účinnost než placebo, a to v dávkování 50 mg, 150 mg a 300 mg pro die. V jedné studii byla prokázána antidepresivní účinnost pouze pro nejvyšší použitou dávku 300 mg pro die [25]. U pacientů v depresivní epizodě bipolární poruchy byl quetiapin XR srovnatelně účinný u nemocných s rychlým i pomalým cyklováním [25]. V jednoroční studii byla ve velkém souboru nemocných s periodickou depresivní poruchou prokázána dobrá účinnost quetiapinu XR v prevenci rekurence deprese při použití dávek 50 mg, 150 mg a 300 mg pro die [27]. Quetiapin XR dlouhodobě udržel zmírnění depresivní i úzkostné symptomatiky po odeznění akutní epizody, dobrou sociální adaptaci nemocných a zlepšení spánku. Dlouhodobá léčba quetiapinem XR byla nemocnými dobře snášena. Extrapyramidové nežádoucí účinky byly zaznamenány u 2,8 % nemocných léčených quetiapinem XR (u 1,8 % nemocných dostávajících placebo). Sexuální dysfunkce se objevily u 1,5 % pacientů (u 0,5 % při podávání placeba). Ačkoliv zpočátku se u nemocných léčených qutiapinem XR tělesná hmotnost zvýšila v průměru o 1,6 kg (za 12–18 týdnů), nebyl v dalších měsících zaznamenán další nárůst hmotnosti. Zvýšení hmotnosti o nejméně 7 % v prvních 12–18 týdnech studie bylo pozorováno u 12,2 % pacientů léčených quetiapinem XR. V laboratorních vyšetřeních bylo zaznamenáno zvýšení glykemie (>/= 7 mmol/l) u 6,1 % nemocných. Významně nebyly změněny hodnoty celkového cholesterolu, LDL, HDL ani hodnoty triglyceridů. Nebyly pozorovány klinicky významné změny v EKG a při sledování vitálních funkcí.

Antidepresivní efektivita quetiapinu XR v kombinaci s antidepresivy, která v monoterapii nebyla dostatečně účinná, byla ověřena ve dvou klinických studiích [28, 29]. V obou studiích byla úspěšně zkoušena dávka 300 mg pro die. Ve studii Bauera a kol. [28] byla v kombinaci s antidepresivem účinná i dávka 150 mg pro die. V obou studiích bylo pozorováno klinicky významné zmírnění depresivní symptomatiky již v prvním týdnu kombinované léčby. Obě studie byly kontrolované placebem. Placebová skupina reprezentovala monoterapii antidepresivem, která se ukázala být méně účinnou v porovnání s kombinací antidepresiva s quetiapinem XR. Cutler se spolupracovníky [30] prokázali srovnatelnou antidepresivní účinnost monoterapie quetiapinem XR (150 mg a 300 mg pro die) a léčby duálním antidepresivem duloxetinem (60 mg pro die) v souboru 612 nemocných s akutní epizodou deprese.

V 3týdenní studii byl podáván quetiapin XR ve flexibilním dávkování 400–800 mg pro die (n = 149) nemocným v manické nebo smíšené epizodě bipolární poruchy. Studie probíhala ve dvojitě slepém uspořádání a byla kontrolovaná placebem (n = 159) [31]. Quetiapin XR účinně kontroloval příznaky mánie již od 4. dne léčby a v průběhu celé studie byla léčba quetiapinem XR statisticky významně účinnější než podávání placeba. Nemocní léčení quetiapinem XR měli téměř dvakrát vyšší šanci dosáhnout v průběhu 3 týdnů remise než nemocní užívající placebo (relativní šance = 1,98).

Přípravky s obsahem quetiapinu nesmějí být podávány při přecitlivělosti na léčivou látku nebo na pomocné látky obsažené v přípravku.

V profilu nežádoucích účinků (NÚ) se forma quetiapinu s prodlouženým uvolňováním (XR) významně neliší od quetiapinu s okamžitým uvolňováním, viz tab. 4. Nejčastější NÚ quetiapinu XR shrnuje tab. 5 a tab. 6. Incidence extrapyramidových NÚ je nízká. Podávání quetiapinu může vzácně vyvolat tardivní dyskineze [33]. Ojediněle byly publikovány případy neuroleptického maligního syndromu [34]. Quetiapin může vyvolat ortostatickou hypotenzi se závratí, slabostí, tachykardií, která může vést k synkopě. Zvláště opatrně by měl být quetiapin dávkován u nemocných s kardiovaskulárním onemocněním (stav po infarktu myokardu, ischemická choroba srdeční, srdeční selhávání), s cerebrovaskulárním onemocněním a u nemocných s predispozicí k hypotenzi (dehydratace, hypovolemie, léčba antihypertenzivy). Kardiovaskulární a cerebrovaskulární NÚ mohou být příčinou náhlé smrti u osob starších 65 let.

Byly publikovány vzácné případy leukopenie a agranulocytózy při léčbě quetiapinem. Nemocným s těžkou neutropenií (< 1000/mm3) by neměl být quetiapin podáván. Krevní obraz by měl být pravidelně kontrolován zvláště při kombinaci quetiapinu s antikonvulzivy (valproát, karbamazepin) [35]. V preklinických pokusech se zvířaty byl popisován výskyt katarakty. Klinická pozorování spojení zákalu oční čočky s užíváním quetiapinu jednoznačně nepotvrdila. Přesto výrobce doporučuje oční kontrolu po 6 měsících po zahájení léčby quetiapinem. Zvýšení tělesné hmotnosti o 1 kg bylo u nemocných se schizofrenií léčených quetiapinem XR pozorováno po 12 týdnech léčby [19]. Ve stejné studii byl zaznamenán pokles tělesné hmotnosti o 1,6 kg u nemocných, kteří byli na léčbu quetiapinem XR převedeni z terapie jinými antipsychotiky pro nežádoucí přírůstky tělesné hmotnosti. Z laboratorních NÚ bylo po 12 týdnech podávání quetiapinu XR zaznamenáno mírné zvýšení glykemie nalačno (průměrně o 0,13 mmol/l), zvýšení hladiny glykovaného hemoglobinu HbA_1C (průměrně o 0,02 %), inzulinu nalačno (průměrně o 14,2 pmol/l) a zvýšení hladiny triglyceridů (průměrně o 0,27 mmol/l). Nemocní s diagnostikovaným diabetem mellitem by měli být pravidelně monitorováni se zaměřením na případné zhoršení glukózového metabolismu. U nemocných s rizikem rozvoje diabetu (například obezita, rodinná anamnéza diabetu mellitu) by měla být pravidelně kontrolována glykemie nalačno. U všech nemocných by měly být kontrolovány klinické známky poruchy glycidového metabolismu (polydipsie, polyurie, polyfagie). Plazmatické koncentrace prolaktinu se po 12týdenní léčbě snížily (průměrně o 529,1 mIU/l). U 171 pacientů došlo ke snížení koncentrace prolaktinu do fyziologického rozmezí [19]. Na počátku léčby quetiapinem může docházet k přechodnému zvýšení hladin transamináz v séru.

Opatrnost je doporučována při současném podávání inhibitorů izoenzymu CYP3A4 jaterního systému cytochromu P-450 (například acetazolamid, flukonazol, ketokonazol, makrolidová antibiotika, nefazodon, norfluoxetin). Kombinace s těmito léčivy může zvyšovat plazmatickou koncentraci quetiapinu a zpomalovat jeho metabolizaci s potenciálně rizikovými důsledky v oblasti nežádoucích účinků. Quetiapin je slabým inhibitorem dalších izoenzymů (1A2, 2C9, 2C19, 2D6). Tento inhibiční vliv však není z hlediska lékových interakcí klinicky významný. Nespecifický enzymový inhibitor cimetidin clearance quetiapinu neovlivňuje. Eliminace quetiapinu je urychlována při kombinaci s enzymovými induktory (fenytoin, karbamazepin, fenobarbital). Vlastním hypotenzním účinkem může quetiapin prohlubovat účinek antihypertenziv. Quetiapin může antagonizovat efekt levodopy a dopaminových agonistů. Quetiapin prohlubuje kognitivní a motorické poruchy vyvolané alkoholem.

V preklinických studiích byla popsána embryofetální toxicita quetiapinu (Investigator's Brochure, Astra Zeneca 2008). V současné době však nejsou publikována žádna klinická data dokládající asociaci mezi užíváním quetiapinu IR nebo quetiapinu XR v těhotenství a zvýšením rizika teratogenity [38]. Těhotné ženy léčené antipsychotiky by se měly poradit se svým lékařem o přínosu a rizicích léčby s ohledem na své zdraví a zdravotní stav dítěte. Pokud nelze léčbu antipsychotikem přerušit, měla by být předepisována minimální účinná dávka zvláště v prvním trimestru. Kromě rizika teratogenity je nutné vzít v úvahu také riziko metabolických nežádoucích účinků na těhotnou ženu, na plod i novorozence. Dostatečně prozkoumané nejsou dlouhodobé neurobehaviorální změny, které mohou ovlivňovat vývoj dítěte. Quetiapin XR je v malé míře vylučován do mateřského mléka. Kojení při léčbě quetiapinem není některými autory doporučováno [39], jiní tuto možnost při opatrném sledování kojence připouštějí [40].

Quetiapin XR může snižovat reakční pohotovost a pozornost. Nemocní by neměli řídit motorová vozidla nebo vykonávat jiné činnosti vyžadující zvýšenou pozornost (obsluha strojů, práce ve výškách) do doby, než budou znát svou individuální citlivost na účinky léčiva.

Léková forma tablet s prodlouženým uvolňováním umožňuje dávkovat quetiapin XR v jedné denní dávce. Lék se podává mezi jídly, nejméně hodinu před jídlem nebo jen s lehkým jídlem (do 300 kalorií). Tablety by měly být polykány celé – nesmějí se dělit, žvýkat ani drtit. Doporučované terapeutické rozmezí při akutní i udržovací léčbě schizofrenie je 400–800 mg pro die. Doporučovaná iniciální dávka je 300 mg/den. Stejné dávkové rozmezí je doporučeno pro léčbu středně těžké až těžké manické epizody v rámci bipolární poruchy. V léčbě manické epizody lze podávat quetiapin XR v monoterapii nebo v kombinaci se stabilizátory nálady (lithium, valproát). Pro léčbu středně těžké až těžké depresivní epizody v rámci bipolární poruchy je doporučeno dávkové rozmezí 300–600 mg pro die. Při léčbě deprese u bipolární poruchy je doporučeno pozvolnější titrování dávky (50 mg 1. den; 100 mg 2. den; 200 mg 3. den; 300 mg 4. den). Pro dlouhodobou udržovací léčbu bipolární poruchy zatím není dostatek klinických dat a pro tuto indikaci v současné době není quetiapin XR v ČR registrován.

Quetiapin XR v tabletové formě má být uchováván v teplotním rozmezí 15–30 °C. Doba použitelnosti je tři roky.