Teriparatid
Teriparatid (TPTD) je aminoterminální sekvence 34 aminokyselin lidského parathormonu (PTH) vyráběná rekombinantní technologií [rhPTH(1–34)]. Na rozdíl od kontinuální hypersekrece PTH vede intermitentní subkutánní aplikace TPTD k preferenční stimulaci osteoblastů, tedy kostní novotvorby. Výsledkem je anabolický efekt na kost, dokumentovaný významným zlepšením kvalitativních parametrů trámčité a kortikální kosti. S tím souvisí průkaz významného snížení výskytu vertebrálních i nevertebrálních zlomenin u postmenopauzálních žen s osteoporózou léčených TPTD. Zvýšení objemu a kvality kostní hmoty se projevuje progresivním snížením výskytu zlomenin při léčbě a přetrváváním ochranného účinku proti zlomeninám po ukončení léčby. Léčba TPTD snižuje bolest zad ve srovnání s placebem i s antiresorpčními léky. U mužů je léčba TPTD spojena se snížením výskytu středních a těžkých zlomenin obratlů. U pacientů s osteoporózou indukovanou kortikosteroidy vede aplikace TPTD ve srovnání s pacienty léčenými alendronátem k významné redukci výskytu zlomenin obratlových těl. Léčba TPTD je indikována u pacientů s těžkou osteoporózou a/nebo s vysokým rizikem zlomenin: u žen s postmenopauzální osteoporózou, u mužů s primární a hypogonadální osteoporózou a u pacientů s osteoporózou indukovanou kortikosteroidy. Dávka 20 mg TPTD je aplikována jednou denně v podkožní injekci speciálním injektorem. Léčba je bezpečná a dobře tolerovaná. K málo častým nežádoucím účinkům léčby patří bolesti dolních končetin a závratě, přerušení léčby pro nežádoucí účinky je však stejně časté jako u placeba. Trvání léčby je omezeno na 18 měsíců.
Farmakologická skupina
Teriparatid (ATC kód H05AA02) je v současné době jediným dostupným představitelem skupiny stimulátorů kostní novotvorby [1].
Chemické a fyzikální vlastnosti
Teriparatid (TPTD) je pojem označující aminoterminální sekvenci 34 aminokyselin lidského parathormonu, která zodpovídá za biologickou účinnost celé molekuly parathormonu čítající 84 aminokyselin [hPTH(1–84)]. TPTD je získáván rekombinantní technologií za použití kmene
Escherichia coli
[rhPTH(1–34)]. Sekvence aminokyselin TPTD je zobrazena na
obr. 1
.
Sumární vzorec: C
181
H
291
N
55
O
51
S
2
Molekulová hmotnost: 4117,8
Mechanismus účinku
Endogenní parathormon [hPTH(1–84), PTH] je primárním regulátorem metabolismu vápníku a fosforu v kosti a ledvinách. PTH reguluje metabolismus kosti a stimuluje renální tubulární reabsorpci vápníku a fosfátů i absorpci vápníku ve střevě. Biologické účinky PTH i TPTD jsou zprostředkovány specifickými receptory na povrchu buněk. Celá molekula TPTD vykazuje po vazbě na specifický receptor na buňkách linie osteoblastů a v ledvinách obdobné biologické účinky jako 34 N-terminálních aminokyselin PTH. Skeletální účinky TPTD však závisí na charakteru systémové expozice. Základ diametrálně odlišného vlivu kontinuální hypersekrece PTH a intermitentní denní aplikace TPTD na kost spočívá v odlišné regulaci genové exprese. Genetické subsety regulované intermitentní a kontinuální aplikací PTH se podstatně liší; z celkového počtu 1075 genů regulovaných jednou nebo druhou aplikační formou je jich při obou typech aplikace regulováno pouze 158 [2].
Efekt PTH na skelet je zprostředkován
lokální produkcí růstových faktorů. Inter
mitentní aplikace PTH stimuluje lokální uvol
ňování IGF-I, proteinu stimulujícího syntézu
kolagenu. Ta je naopak kontinuální hypersekrecí PTH utlumena. PTH ovlivňuje i systém OPG-RANKL-RANK. Kontinuální infuze lidského PTH(1–38) u potkanů zvyšuje expresi RANKL a snižuje expresi OPG a genů spojených s kostní novotvorbou (např. osteoblastický specifický transkričpní faktor, osteokalcin, kostní sialoprotein, kolagen typu I). Naproti tomu jednorázová aplikace PTH(1–38) vede k rychlému, ale přechodnému vzestupu exprese RANKL a k poklesu exprese OPG. Tento efekt je však omezen pouze na první hodinu, od druhé hodiny po aplikaci dochází k soustavnému vzestupu koncentrace OPG a k poklesu RANKL; tento stav pak přetrvává po dobu 24 hodin – v klinické praxi tedy do aplikace další dávky TPTD [3].
Ultrakrátká expozice TPTD po intermitentní aplikaci vede k nárůstu kostní hmoty prostřednictvím stimulace diferen
ciace osteoblastů [4], zatímco kontinuál
ní aplikace PTH (jako model hyperpara
tyreózy) vede k úbytku kostní hmoty sti
mulací kostní remodelace s převahou kostní resorpce.
Už v roce 1929 dosáhl Bauer intermitentní aplikací extraktu z příštítných tělísek u experimentálních potkanů a psů zvýšení počtu kostních trámců [5].
O tři roky později Selye prokázal, že aplikace velmi malých dávek extraktu z příštítných tělísek stimuluje u potkanů formaci osteoblastů a zvyšuje apozici kosti [6].
Anabolického efektu, tedy čistého přírůstku kostní hmoty, je v trámčité a endokortikální kosti dosaženo zvýšenou stimulací osteoblastů vedoucí k vzestupu novotvorby kosti během klasického cyklu kostní remodelace na úrovni kostní mnohobuněčné (remodelační) jednotky, ale rovněž novotvorby kosti na klidových površích, tedy modelací skeletu (
obr. 2
) [4, 7].
Farmakokinetické vlastnosti
TPTD je po subkutánní injekci výborně absorbován; absolutní biologická dostupnost je vysoká. Vysoká je i rychlost absorpce a eliminace. TPTD dosahuje vrcholu sérové koncentrace po 30 minutách po
podkožní aplikaci 20
m
g dávky. Sérové kon
centrace klesají k neměřitelným hod
notám po 3 hodinách. V klinických studi
ích dochází rychle k překročení horní hranice normálního rozmezí sérových hodnot endogenního PTH dvoj- až čtyřnásobně.
K perifernímu metabolismu TPTD nespe
cifickými enzymatickými mechanismy dochází v játrech a kosti [8], k eliminaci TPTD včetně jeho amino- a karboxyterminálního fragmentu dochází v ledvinách. TPTD se neakumuluje v kostech ani v jiných tkáních.
Interindividuální variabilita systémové clearance a distribučního objemu je 25–50 %. Plazmatický poločas teriparatidu je 5 minut po i.v. aplikaci a cca 1 hodina po podkožní aplikaci. Delší poločas po subkutánní aplikaci odráží dobu nezbytnou k absorpci z místa vpichu. Základní
farmakokinetické parametry TPTD jsou shr
nuty v
tab. 1
.
Farmakodynamika
Přibližně 2 hodiny po aplikaci 20
m
g TPTD s.c. je zaznamenatelný vzestup hladin sérového vápníku, vrcholu je dosaženo mezi 4. a 6. hodinou. K poklesu dochází od šesté hodiny po aplikaci a k vstupním hodnotám se hladina vápníku vrací 16–24 hodin po podání každé dávky.
V klinické studii s postmenopauzálními ženami s osteoporózou činila průměrná hladina sérového vápníku 4–6 hodin po aplikaci 20
m
g TPTD 2,42 mmol/l. Vrcholové sérové koncentrace vápníku nedosáhly hodnoty 2,76 mmol/l (jako hranice hyperkalcémie) u více než 99 % žen. Setrvalá hyperkalcémie nebyla pozorována.
Rozdíly v kalciurii při aplikaci 20
m
g TPTD ve srovnání s placebem byly minimální (+0,76 mmol/d po 6 měsících, resp. +0,30 mmol/d po 12 měsících léčby). Výskyt hyperkalciurie (> 7,5 mmol/d) byl shodný v léčené a placebové skupině.
Hypofosfatémie (< 0,74 mmol/l) nebyla v klinických studiích s TPTD pozorována.
V souladu s účinky endogenního PTH došlo i v klinických studiích s TPTD k vze
stupu koncentrací aktivních metabolitů vita
minu D. Průměrné zvýšení sérových
koncentrací 1,25-dihydroxyvitaminu D po
12měsíční léčbě činilo ve srovnání se vstup
ními hodnotami 19 % u žen a 14 % u mužů (v placebové skupině změny činily -2 % u žen a +5 % u mužů) [9].
Klinické zkušenosti
Postmenopauzální osteoporóza
Po zahájení léčby TPTD dochází
k rychlému a výraznému vzestupu hladiny aminoterminálního propeptidu prokolagenu typu
I (PINP), markeru kostní novotvorby (po 1
měsíci o 113 % nad vstupní úroveň), vrcholu je dosaženo po 6 měsících léčby
(251 % nad úrovní vstupních hodnot). Vze
stup markeru kostní resorpce (NTx) je podstatně menší (o 58 % nad úroveň
vstupních hodnot, významný pouze po 3
měsících léčby) a opožděný za vzestupem markeru kostní novotvorby [10].
Ve srovnání s placebem zvyšuje TPTD v dávce 20
m
g denně denzitu kostního minerálu (BMD) bederní páteře o 9 % a krčku femuru o 3 % po tříleté léčbě, zvýšen je i celotělový obsah kostního minerálu [11]. V přímém srovnání s alendronátem vedlo podávání dávky TPTD 40
m
g denně k významnějšímu vzestupu BMD bederní páteře (12,2 % vs. 5,6 %), obdobný vývoj byl pozorován i na krčku femuru [12].
Vývoj BMD při léčbě TPTD podhodnocuje jeho skutečný anabolický vliv na kostní hmotu, neboť stupeň mineralizace rychle tvořené nové kosti je relativně nižší [13]. Pro posouzení účinnosti TPTD na úrovni kostní tkáně je vhodnější přímá histomorfometrická analýza vzorků kostní hmoty
získaných biopsií (
obr. 3
). V roce 1980
Meunier a Reeve publikovali výsledky prv
ní klinické studie s TPTD. Jedenadvacet pacientů s osteoporózou bylo léčeno 100
m
g TPTD v jedné podkožní injekci denně po dobu 6–24 měsíců. Histomorfometrické vyšetření vzorků získaných biopsií z lopaty kosti kyčelní prokázalo vzestup objemu trámčité kosti o 70 % ve srovnání se vstupními hodnotami. Nově tvořená kost
byla histologicky normální [14]. Osmnác
timěsíční léčba TPTD významně zvyšuje objem trámčité kosti (TPTD +14 %; placebo -24 %; p = 0,001), denzitu konektivity trámců (TPTD +19 %; placebo -14 %; p = 0,034) a tloušťku kortikální kosti (TPTD +22 %; placebo +3 %; p = 0,012). TPTD příznivě ovlivňuje index strukturálního modelu (SMI), popisující biomechanické charakteristiky průřezu kostních trámců (TPTD -12 %; placebo +7 %; p = 0,012) [15].
Teriparatid zvyšuje tloušťku kortikální kosti krčku femuru, zlepšuje geometrické parametry jeho pevnosti a zvyšuje jeho stabilitu [16].
Vliv TPTD na výskyt zlomenin byl zkoumán u 1637 postmenopauzálních žen s prodělanou zlomeninou obratle v rámci studie Fracture Prevention Trial
(FPT). Průměrná doba sledování byla 21
měsíců. Výskyt nových zlomenin obratlů byl 14 % v placebové skupině a 5 % ve skupině užívající 20
m
g TPTD denně; relativní riziko bylo při léčbě sníženo o 65 % (RR 0,35; 95% CI 0,22–0,55). Výskyt mnohočetných
(> 1) zlomenin obratlových těl byl při podá
vání 20
m
g TPTD denně snížen o 77 % (p ≤ 0,001 ve srovnání s placebem) [11]. Výskyt symptomatických zlomenin obratlových těl při léčbě TPTD byl ve srovnání s placebem nižší o 83 % (RR 0,17; 95% CI 0,07–0,45), výskyt vícečetných symptomatických zlomenin obratlových těl byl nižší o 91 % (RR 0,09; 95% CI 0,01–0,71). Symptomatické středně těžké a těžké zlomeniny obratlů byly při léčbě TPTD eliminovány úplně (v placebové skupině výskyt 5,1 %), viz
graf 1
[17].
I přes nízký výskyt osteoporotických nevertebrálních zlomenin (6 % v placebové skupině) bylo při léčbě TPTD 20
m
g denně riziko tohoto typu fraktur sníženo o 53 % (RR 0,47; 95% CI 0,25–0,88). Výskyt zlomenin proximálního femuru byl příliš nízký (4 ve skupině s placebem, 1 ve skupině s TPTD 20
m
g), aby mohlo být dosaženo statistické významnosti [11].
V přímém srovnání byla incidence nevertebrálních zlomenin významně snížena při užívání TPTD (4,1 %) i ve srovnání s alendronátem (13,7 %; p = 0,042) [12].
Po ukončení studie FPT byly pacientky dále sledovány v rámci observační studie. Během 18 měsíců tohoto sledování bylo pozorováno významné snížení výskytu zlomenin obratlových těl u pacientek původně léčených TPTD v dávce 20
m
g denně nežli u pacientek z původní placebové skupiny (RR 0,59; 95% CI 0,42–0,85) [18]. Vliv na snížení výskytu nevertebrálních zlomenin přetrvával až 30 měsíců po ukončení léčby. Riziko nevertebrální zlomeniny u pacientek randomizovaných k léčbě 20
m
g TPTD denně bylo po 50 měsících sledování (20 měsíců léčba, 30 měsíců obser
vační fáze) významně sníženo (RR 0,62;
95%
CI 0,41–0,93; p = 0,022) [19], viz
graf 2
.
V průběhu léčby TPTD bylo pozorováno progresivní snižování výskytu nevertebrálních zlomenin, tj. v průběhu léčby dochází k postupnému snižování relativního rizika fraktur [20].
Metaanalýzou bylo prokázáno, že pacientky užívající TPTD mají ve srovnání s placebem, alendronátem či hormonální substituční léčbou nižší výskyt nové nebo zhoršené bolesti zad (RR 0,66; 95% CI 0,55–0,80), včetně středně těžké a těžké bolesti zad (RR 0,60; 95% CI 0,48–0,75), resp. těžké bolesti zad (RR 0,44; 95% CI 0,28–0,68), viz
graf 3
[21].
V klinické praxi je léčba TPTD spojena se vzestupem kvality života a snížením spotřeby analgetik [22].
Účinnost TPTD není ovlivněna hloub
kou poklesu BMD, počtem a tíží prevalentních zlomenin ani věkem [23]. Aplikace TPTD pacientkám ve vysokém riziku zlomenin snižuje riziko na úroveň rizika pacientek s relativně lehčími formami osteoporózy.
Mužská osteoporóza
Studie srovnávající vliv jedenáctiměsíční léčby TPTD (20
m
g a 40
m
g) s placebem randomizovala 437 mužů s BMD (T skóre) bederní páteře nebo proximálního femuru < -2 SD. Při léčbě 20
m
g TPTD denně byly zjištěny významné vzestupy BMD bederní páteře od 3 měsíců po zahájení léčby. Po skončení léčby došlo ve skupině léčené 20
m
g TPTD denně k vzestupu BMD o 5,9 % (p < 0,001 vs. placebo). BMD krčku femuru byla v téže skupině na konci sledování zvýšena o 1,5 % (p = 0,029), celotělový obsah minerálu o 0,6 % (p = 0,021) [24].
Po dobu 30 měsíců navazující observační fáze bez léčby byl u 355 mužů pozorován postupný pokles BMD, ale hodnoty BMD bederní páteře i celkové oblasti proximálního femuru zůstaly na konci sledování významně vyšší než před zahájením léčby (p ≤ 0,001). Případná navazující antiresorpční léčba dokázala zabránit pozorovanému poklesu BMD a vedla k trendu vzestupu BMD. U 279 mužů bylo možno zhodnotit laterální radiogramy páteře pořízené na počátku léčby a 18 měsíců po jejím přerušení. Výskyt zlomenin obratlových těl byl následující: 11,7 % u mužů užívajících placebo, 5,4 % u mužů, kterým byl podáván TPTD v dávce 20
m
g denně,
a 6,0 % u těch, kteří byli léčeni 40
m
g TPTD denně. V kombinovaných teriparatidových skupinách byl zjištěn trend ke snížení výskytu vertebrálních zlomenin o 51 % (p = 0,07). Incidence středně těžkých a těžkých zlomenin obratlů byla při léčbě TPTD snížena významně, o 83 % (p = 0,01) [25].
Glukokortikoidy indukovaná osteoporóza
Hlavní mechanismus účinku glukokortikoidů na kost spočívá v narušení homeo
stázy osteoblastů, v indukci apoptózy
osteoblastů a osteoklastů s následným
potlačením novotvorby kostní hmoty [26]. Kauzálním opatřením prevence a léčby glukokortikoidy indukované osteoporózy jsou opatření spočívající v preferenční stimulaci funkce osteoblastů a ve zvýšení kostní novotvorby. Aplikace TPTD, který tímto mechanismem prokazatelně zvyšuje objem
[14] a zlepšuje kvalitativní parametry kost
ní hmoty, předpoklad kauzální léčby splňuje.
K dispozici jsou výsledky primární
18měsíční fáze klinické studie fáze III, která byla
multicentrickou, randomizovanou, dvojitě
slepou aktivně kontrolovanou klinickou studií u pacientů s glukokortikoidy indukovanou osteoporózou (užívání prednisonu ≥ 5 mg denně) ve zvýšeném riziku zlomenin [27]. Studie srovnávala účinnost TPTD v dávce 20
m
g denně (s.c.) s účinností alendronátu v dávce 10 mg denně (p.o.). Všichni pacienti užívali kalcium (1000 mg/den) a vitamin D (800 IU/den). Primárním cílem této studie bylo stanovení, zda vzestup BMD indukovaný TPTD převýšil statisticky významně vzestup BMD indukovaný alendronátem. TPTD i alendronát významně zvýšily hodnotu BMD v oblasti bederní páteře, krčku femuru a celkové oblasti proximálního femuru (Total Hip), přičemž vzestupy BMD zjištěné u pacientů užívajících TPTD byly významně vyšší než u pacientů užívajících alendronát (bederní páteř, p < 0,001; krček femuru, p < 0,05; Total Hip, p < 0,01). Mezi sekundárními cíli bylo i sta
novení vlivu na výskyt zlomenin. Ve skupi
ně
s alendronátem utrpělo novou morfome
tric
kou zlomeninu obratlového těla 10 paci
entů; ve skupině s TPTD utrpěl zlomeninu obratle pouze 1 pacient, což znamenalo statisticky významný rozdíl (p = 0,004). Aplikace TPTD tedy prokázala superioritu nad alendronátem jak ve smyslu vlivu na BMD, tak v ovlivnění výskytu zlomenin obratlových těl. Tento výsledek je zcela výjimečný, dosud žádná z aktivně kontrolovaných klinických studií non-inferiority designu neprokázala superioritu ve smyslu snížení rizika zlomenin obratlových těl.
Užití teriparatidu v kontextu předchozí, současné a navazující léčby osteoporózy
Předchozí léčba alendronátem oddaluje anabolickou odpověď skeletu na aplikaci TPTD [28]. Pro klinickou praxi je podstatné, že u pacientů předléčených bisfosfonáty, především těmi s dlouhodobou retencí ve skeletu, lze při navazující léčbě TPTD očekávat méně výrazné vzestupy BMD. Současná aplikace alendronátu a TPTD má menší vliv na plošnou i volumetrickou BMD než samostatná aplikace TPTD [29, 30]. Současná léčba TPTD a bisfosfonáty proto není doporučována. Přidání raloxifenu k TPTD potlačí vzestup kostní resorpce, zatímco kostní novotvorba není ovlivněna [31]. Antiresorpční léčba navazující bezprostředně na ukončení kúry TPTD dokáže zabránit poklesu BMD, k němuž po ukončení léčby TPTD jinak dochází [18]. Tento přístup je všeobecně doporučován i pro klinickou praxi.
Zařazení do současné palety léčiv
Všeobecně je léčba TPTD považována za indikovanou
– u pacientek s postmenopauzální osteoporózou ve vysokém riziku zlomenin. To zahrnuje ženy s anamnézou osteoporotické zlomeniny, ženy s kumulací rizikových faktorů zlomenin nebo pacientky, které netolerují jinou léčbu osteoporózy či u nichž byla předchozí léčba osteoporózy neúčinná;
– u mužů s primární nebo hypogonadální osteoporózou ve vysokém riziku zlomenin. Toto vymezení zahrnuje muže s anamnézou osteoporotické zlomeniny, muže s kumulací rizikových faktorů zlomenin nebo muže, kteří netolerují jinou léčbu osteoporózy či u nichž byla předchozí léčba osteoporózy neúčinná;
– u mužů i žen s osteoporózou, která se vyvinula v souvislosti se systémovou léčbou kortikosteroidy a kteří jsou ve vysokém riziku zlomeniny.
Indikace
V České republice může být TPTD předepsán v definovaných centrech po schválení Indikační komisí Společnosti pro metabolická onemocnění skeletu (SMOS) a pojišťoven na základě stávajících kritérií platných pro postmenopauzální osteoporózu:
1. u pacientů s vícečetnými (≥ 2) zlomeninami obratlových těl a zároveň s hodnotou BMD (T skóre) krčku femuru nebo celkového proximálního femuru (Total Hip) ≤ -3,0 SD;
2. po selhání minimálně dvouleté antiresorpční léčby u pacientů s BMD (T skóre) krčku femuru nebo celkového proximálního femuru ≤ -2,8 SD.
(Selhání léčby je definováno jako pokles BMD o ≥ 7 % v oblastech Total Hip nebo krčku femuru nebo ≥ 5 % na bederní páteři nebo jako vznik nové zlomeniny obratlového těla. [1]).
Kontraindikace
V preklinických studiích, v jejichž rámci byly vysoké dávky TPTD podávány potkanům, byl pozorován zvýšený výskyt kost
ních nádorů, včetně maligního osteosar
komu. Jejich výskyt byl závislý na dávce a byl pozorován u těch pokusných zvířat, která byla léčena prakticky celoživotně. Podle rozhodnutí panelu odborníků nejsou tato zjištění pro metabolismus kosti u člověka relevantní.
Nicméně u následujících kategorií pacientů, u nichž hrozí zvýšené riziko osteosarkomu, je užití TPTD kontraindikováno [10].
• Pacienti s Pagetovou chorobou kostí.
Nejasné zvýšení hodnot alkalické fosfatá
zy může ukazovat na přítomnost Pagetovy choroby.
• Děti. TPTD nebyl studován v dětské
populaci a neměl by být aplikován pedi
atrickým pacientům a mladým dospělým s otevřenými epifyzárními štěrbinami.
•
Pacienti po předchozí radioterapii skeletu.
• Pacienti s kostními metastázami a s anamnézou malignit skeletu.
• Pacienti s jinými metabolickými chorobami kostí.
TPTD nebyl studován u pacientů s preexistující hyperkalcémií. Tito pacienti by
neměli být léčeni TPTD pro možnost zhor
šení hyperkalcémie. K dalším kontraindika
cím
užití TPTD patří hypersenzitivita, těhotenství a kojení, těžké postižení funkce ledvin.
Nežádoucí účinky
V rámci studie FPT se celkový výskyt nežádoucích příhod nelišil mezi skupinami užívajícími placebo a TPTD v dávce 20
m
g. Výskyt nežádoucích příhod vyžadujících léčbu byl ve skupině užívající TPTD významně nižší (p = 0,047) než ve skupině placebové. Ve skupině s TPTD byl ve srovnání s placebem významně vyšší výskyt závratí (9 % vs. 6 %) a bolestí dolních končetin (3 % vs. 1 %). Přerušení z důvodů nežádoucích účinků se nelišilo ve skupině užívající TPTD (6,5 %) a ve skupině dostávající placebo (5,9 %).
Ve skupině TPTD mělo 11,1 % pacientek nejméně 1 hodnotu sérového vápníku vyšší, než je horní hranice normy (2,64
mmol/l), ve srovnání s 1,5 % žen užívají
cích placebo. Pokud se stanovení sérového kalcia provádělo 4–6 hodin po aplikaci léčiva, ve skupině léčené byla hyperkalcémie přítomna u 3,0 % pacientek (0,2 % v placebové skupině). U takových pacientek by měla být snížena suplementace preparáty s vápníkem [11].
Výskyt nežádoucích účinků u mužů byl obdobný v placebové skupině a ve skupině užívající 20
m
g TPTD denně [24].
Lékové interakce
Současné podání 25 mg hydrochlorothiazidu denně neovlivnilo kalcemickou odpověď na aplikaci TPTD v dávce 40
m
g. 24hodinová kalciurie byla snížena klinicky nevýznamně (o 15 %). Efekt léčby vyššími dávkami hydrochlorothiazidu nebyl studován.
Ve studii s pacienty s lehkou až těžkou nedostatečností ledvin (clearance kreatininu 13–72 ml/min) vedla současná aplikace furosemidu (20–100 mg/den) a TPTD (40
m
g/den) k mírným vzestupům sérové
hladiny kalcia (+2 %) a 24hodinové kalciu
rie (+37 %), které patrně nejsou klinicky významné [10].
Dávkování a doba podávání
Léčivo se aplikuje jednou denně do kůže břicha či stehna. Dávka k subkutánní aplikaci obsahuje 20
m
g TPTD; roztok obsažený v jednom injektoru spolehlivě postačuje na 28 dní léčby. Trvání léčby je pevně stanoveno na 18 měsíců. Možnost případného opakování kúry dosud není dořešena.
Monitorování účinnosti léčby
Stejně jako pro antikatabolickou léčbu osteoporózy můžeme i v případě léčby anabolické v praxi monitorovat odpověď na léčbu prostřednictvím detekce změn BMD nebo markerů kostní remodelace. Vzhledem k preferenční stimulaci kostní
novotorby se jako nejvhodnější varianta j
eví marker kostní novotvorby. Pozitivní odezva PINP definovaná jako vzestup o více než 10
m
g/l byla detekována téměř u 80 % pacientů po roční léčbě TPTD, zatímco ve skupině dostávající placebo byl takový vzestup zaznamenán pouze u 5,9–7,6 % pacientů [32].
Balení
Lékovou formou je sterilní, bezbarvý, čirý izotonický roztok ve skleněné patroně, která je zabudována v injektoru (peru) určeném k subkutánní aplikaci tenkou jehlou. Předplněný injektor obsahuje 3,3 ml roztoku, z čehož lze aplikovat 3 ml. Koncentrace účinné látky je 250
m
g/ml. 1 ml roztoku dále obsahuje 0,41 mg ledové kyseliny octové, 0,10 mg octanu sodného, 45,4 mg mannitolu a 3,0 mg metakresolu. K dosažení pH 4 je přidáván 10% roztok kyseliny chlorovodíkové a/nebo 10% roztok hydroxidu sodného. Charakteristiky léčivého přípravku s obsahem TPTD shrnuje
tab. 2
.
Seznam použité literatury
- [1] http://www.sukl.cz/modules/medication/detail. php?kod=0025491 (staženo 7. 7. 2008).
- [2] Onyia JE, Glebert L, Zhang M, et al. 2001. Analysis of gene expression by DNA microarray reveals novel clues to the mechanism of the catabolic and anabolic actions of PTH in bone. J Bone Miner Res; 16 (Suppl. 1): F482.
- [3] Ma YL, Cain RL, Halladay DL, et al. Catabolic effects of continuous human PTH (1-38) in vivo is associated with sustained stimulation of RANKL and inhibition of osteoprotegerin and gene-associated bone formation. Endocrinology 2001; 142: 4047–4054.
- [4] Lindsay R, Cosman F, Zhou H, et al. A novel tetracycline labeling schedule for longitudinal evaluation of the short-term effects of anabolic therapy with a single iliac crest bone biopsy: early actions of teriparatide. J Bone Miner Res 2006; 21: 366–373.
- [5] Bauer W, Aub AC, Albright F. Studies of calcium and phosphorus metabolism. A study of the bonetrabeculae as a readily available reserve of calcium. J Exp Med 1929; 49: 145–161.
- [6] Selye H. On the stimulation of new bone formation with parathyroid extract and irradiated ergosterol. Endocrinol 1932; 16: 547–558.
- [7] Compston J. Skeletal actions of intermittent parathyroid hormone: Effects on bone remodelling and structure. Bone 2007; 40: 1447–1452.
- [8] Daugaard H. Peripheral metabolism of parathyroid hormone. Danish Med Bulletin 1996; 43: 203–215.
- [9] PA 9241 FSAMP 2002, Eli Lilly and Company.
- [10] McClung MR, San Martin J, Miller PD, et al. Opposite bone remodeling effects of teriparatide and alendronate in increasing bone mass. Arch Intern Med 2005; 165: 1762–1768.
- [11] Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR, et al. Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2001; 344: 1434–1441.
- [12] Body JJ, Gaich GA, Scheele WH, et al. A randomized doubleblind trial to compare the efficacy of teriparatide [recombinant human parathyroid hormone (1-34)] with alendronate in postmenopausal women with osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 4528–4535.
- [13] Ott SM. Bone mineralization density. Adv Osteopor Fract Management 2003; 2: 48–54.
- [14] Reeve J, Meunier PJ, Parsons JA, et al. Anabolic effect of human parathyroid hormone fragment on trabecular bone in involutional osteoporosis: a multicentre trial. BMJ 1980; 280: 1340–1344.
- [15] Jiang Y, Zhao JJ, Mitlak BH, et al. Recombinant human parathyroid hormone (1-34) (teriparatide) improves both cortical and cancellous bone structure. J Bone Min Res 2003; 18: 1932–1941.
- [16] Uusi-Rasi K, Semanick LM, Zanchetta JR, et al. Effects of teriparatide [rhPTH (1-34)] treatment on structural geometry of the proximal femur in elderly osteoporotic women. Bone 2005; 36: 948–958.
- [17] Genant H, Halse J, Briney G, et al. The effects of teriparatide on the incidence of back pain in postmenopausal women with osteoporosis. Curr Med Res Opinion 2005; 21: 1027–1034.
- [18] Lindsay R, Scheele WH, Neer R, et al. Sustained vertebral fracture risk reduction after withdrawal of teriparatide [recombinant human parathyroid hormone (1-34)] in postmenopausal women with osteoporosis. Arch Int Med 2004; 164: 2024–2030.
- [19] Prince R, Sipos A, Hossain A, et al. Sustained nonvertebral fragility fracture risk reduction after discontinuation of teriparatide treatment. J Bone Miner Res 2005; 20: 1507–1513.
- [20] Pohl G, Wang J, et al. Effect of duration of teriparatide therapy on nonvertebral fracture. Arthritis Rheum 2003; 48 (Suppl. 9): S234.
- [21] Nevitt MC, Chen P, Dore RK, et al. Reduced risk of back pain following teriparatide treatment: a meta-analysis. Osteoporos Int 2006; 17: 273–280.
- [22] Maugeri D, Russo E, Luca S, et al. Changes of the quality-of-life under the treatment of severe senile osteoporosis with teriparatide. Arch Gerontology Geriatrics 2008, v tisku.
- [23] Marcus R, Wang O, Satterwhite J, Mitlak B. The skeletal response to teriparatide is largely independent of age, initial bone mineral density, and prevalent vertebral fractures in postmenopausal women with osteoporosis. J Bone Min Res 2003; 18: 18–23.
- [24] Orwoll E, Scheele WH, Paul S, et al. The effect of teriparatide [human parathyroid hormone (1-34)] therapy on bone mineral density in men with osteoporosis. J Bone Miner Res 2003; 18: 9–17.
- [25] Kaufman J-M, Orwoll E, Goemaere S, et al. Teriparatide effects on vertebral fractures and bone mineral density in men with osteoporosis: streatment and discontinuation of therapy. Osteoporos Int 2005; 16: 510–516.
- [26] Migliaccio S, Brama M, Formari R, et al. Glucocorticoid-induced osteoporosis: an osteoblastic disease Aging. Clin Exp Res 2007; 19 (Suppl. 3): 5–10.
- [27] Saag KG, Shane E, Boonen S, et al. Teriparatide or Alendronate in Glucocorticoid-Induced Osteoporosis. N Engl J Med 2007; 357: 2028–2039.
- [28] Ettinger B, San Martin J, Crans G, Pavo I. Differential effects of teriparatide on BMD after treatment with raloxifene or alendronate. J Bone Miner Res 2004; 19: 745–751.
- [29] Black DM, Greenspan SL, Ensrud KE, et al. The effects of parathyroid hormone and alendronate alone or in combination in postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2003; 349: 1207–1215.
- [30] Kholsa S. Parathyroid hormone plus alendronate – a combination that does not add up. N Engl J Med 2003; 349: 1277–1279.
- [31] Deal C, Omizo M, Schwartz EN, et al. Raloxifene in combination with teriparatide reduces teriparatide-induced stimulation of bone resorption but not formation in postmenopausal women with osteporosis. J Bone Miner Res 2004; 19 (Suppl. 1): S44.
- [32] Eastell R, Krege JH, Chen P, et al. Development of an algorithm for using PINP to monitor treatment of patients with teriparatide. Curr Med Res Opin 2006; 22: 61–66.