Přeskočit na obsah

Tetrazepamum

Tetrazepam je 1,4-benzodiazepin, který zesiluje inhibiční působení kyseliny g-aminomáselné (GABA) prostřednictvím GABAA receptorů v centrálním nervovém systému. Po perorální aplikaci je rychle a úplně vstřebán, maximální plazmatické koncentrace dosahuje během 1 až 2 hodin, jeho metabolismus probíhá v játrech a je vyloučen převážně ledvinami s biologickým poločasem eliminace v rozmezí 15 až 30 hodin. Tetrazepam patří mezi centrální myorelaxancia a na základě klinických studií byla v dávkovém rozmezí 50 až 200 mg prokázána jeho účinnost v terapii akutních a chronických bolestí zad, cervikálního syndromu a jiných lokalizovaných spasmů. Je také účinný v terapii spasticity při roztroušené skleróze. Nežádoucí účinky jsou na dávce závislé a patří mezi ně sedace, ospalost a závratě.

Farmakologická skupina

Centrálně působící myorelaxans, agonista na GABAA receptorech.

Chemické a fyzikální vlastnosti

Tetrazepam je chemicky 7-chlor-

5-(cyklohexen-1-yl)-1,3-dihydro-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.

Sumární vzorec: C16H17ClN2O

Molekulová hmotnost: 288,8

Tetrazepam je světle žlutý nebo žlutý krystalický prášek, prakticky nerozpustný ve vodě, dobře rozpustný v acetonitrilu a snadno rozpustný dichlormethanu.

Mechanismus účinku

Tetrazepam je benzodiazepinový derivát, substituovaný na pozici C5 cyklohexenylovým kruhem, zatímco u ostatních benzodiazepinů je v této pozici fenylová skupina (obr. 1). Tetrazepam obsazuje specifické vazebné místo na GABAA receptorovém komplexu, který je spřažen s transmembránovým chloridovým kanálem (obr. 2). Touto vazbou alostericky zvyšuje afinitu vazebného místa pro g-aminomáselnou kyselinu (GABA), které je umístěno na jiné části receptorového komplexu. Výsledkem je zvýšení frekvence otevírání chloridového kanálu, zvýšení influxu Cl- iontů do cytoplazmy a prohloubení postsynaptického inhibičního potenciálu [1].

GABAA receptory jsou exprimovány ve všech oblastech CNS, nejvíce v míše, hypothalamu, substantia nigra, hipokampu a kůře mozku a mozečku. GABAA receptorový komplex má pentamerickou transmembránovou strukturu, která je vytvářena kombinací několika podjednotek, většinou a, b, g, d. Protože každá z podjednotek může být zastoupena několika izoformami (a1-6, b1-4, g1-4), vzniká v expresi těchto receptorů velká heterogenita. Vazebné místo pro GABA je na rozhraní podjednotek a a b, zatímco pro benzodiazepiny na hranici podjednotek a a g.

Centrální myorelaxační účinek tetrazepamu je dán vazbou na GABAA receptory v předních rozích míšních. Výsledkem je inhibice polysynaptického motorického míšního reflexu a snížení napětí kosterního svalstva (obr. 3) [13].

Farmakodynamické vlastnosti

Tetrazepam má podobně jako jiné benzodiazepiny anxiolytické, sedativní, hypnotické, antikonvulzivní a myorelaxační účinky. Již experimentální studie ukázaly, že myorelaxační účinek tetrazepamu se dostavuje v nižších dávkách než jeho sedativní účinky. Ve srovnání s diazepamem měl v preklinických modelech 2krát nižší myorelaxační aktivitu při 20krát nižší sedativní aktivitě [2,3].

Myorelaxační a sedativní účinky tetrazepamu ve srovnání s jinými myorelaxancii (diazepam, mephenesin, baclofen) byly testovány v mnoha preklinických experimentech. Tetrazepam měl ve srovnání s diazepamem výrazně nižší schopnost navodit sedaci nebo motorickou dyskoordinaci než diazepam. Hodnoty ED50 (dávka schopná navodit sedaci nebo motorickou poruchu u 50 % testovaných zvířat) pro tetrazepam se pohybovaly okolo 197 mg/kg per os a pro diazepam okolo 8 mg/kg per os. To znamená asi 25krát nižší sedativní účinek tetrazepamu ve srovnání s diazepamem. Také anxiolytické účinky tetrazepamu jsou ve srovnání s diazepamem zanedbatelné [4,1].

Uvedené experimentální poznatky byly ověřovány v elektrofyziologické klinické studii se 14 pacienty trpícími spasticitou. Tetrazepam (50 mg) byl srovnáván s diazepamem (10 mg) ve dvojitě slepém, zkříženém uspořádání. V parametrech účinnosti zaznamenal tetrazepam hlubší a delší presynaptickou inhibici, která je známkou myorelaxačního účinku. Naproti tomu byl po diazepamu pozorován rozvoj výraznější a delší somnolence, což svědčí o rozdílném vyjádření myorelaxačních a sedativních účinků tetrazepamu a diazepamu [14].

Farmakodynamické účinky tetrazepamu studovala také klinická elektromyografická studie s 30 pacienty se spastickou hemiparézou po cévní mozkové příhodě. Výsledky ukazují, že tetrazepam snižuje tonus spastických svalů a mírně redukuje šlachovou hyperreflexii. Vůbec neovlivňuje svalovou sílu nebo Babinského znamení [4].

Farmakokinetické vlastnosti

Tetrazepam se po perorální aplikaci velmi dobře vstřebává a maximální plazmatické koncentrace (cmax) dosahuje v intervalu 0,5–2 hodiny. Současný příjem potravy prodlužuje tento interval asi o 20 minut. Po jednorázové dávce 50 mg je maximální plazmatická koncentrace tetrazepamu 0,4 až 0,5 mg/l. Biologická dostupnost perorální lékové formy tetrazepamu je vysoká (90–100 %) a bylo zjištěno, že je vyšší než při rektální aplikaci (AUC per os = 2,8 Ī0,7; AUC per rectum = 2,1 Ī0,9) [5,6].

V cirkulaci je tetrazepam vázán z 94 % na plazmatické bílkoviny, především na albumin se dvěma saturabilními vazebnými místy. Tetrazepam má díky své lipofilitě a vysoké afinitě k plazmatickým bílkovinám poměrně velký distribuční objem (6–8 l/kg).

Základní metabolickou cestou tetrazepamu je hydroxylace v pozici 3’, ve druhé fázi následuje glukuronidace a tetrazepam je vylučován ledvinami ve formě glukuronidu a v menší míře také sulfátu. Hlavním metabolitem je 3’-hydroxy-tetrazepam (tvoří 67 %). Minoritně zastoupenými metabolity jsou N-demethyltetrazepam, 3-hydroxytetrazepam a N-demethyl-3’-hydroxytetrazepam. Jen malá část (5–10 %) tetrazepamu je vyloučena močí v nezměněné podobě. Nositelem farmakologické aktivity je převážně vlastní tetrazepam, jediné dva aktivní metabolity (nortetrazepam a N-demethyltetrazepam) tvoří pouze 3 % cirkulujícího množství [7].

Tetrazepam a jeho metabolity jsou vylučovány především ledvinami, v moči se objevuje asi 70 % radioaktivity z 50 mg 14C-tetrazepamu. Zbytek (30 %) je vyloučen stolicí. Biologický poločas eliminace tetrazepamu (15–30 hodin) umožňuje jeho aplikaci v jedné denní dávce [7].

U starších osob dochází ke zvětšení distribučního objemu tetrazepamu z 8,2 na 11,3 l/kg. Podobné změny jsou pozorovány také u diazepamu a nitrazepamu, pravděpodobným vysvětlením je změna poměru tukové a svalové tkáně ve stáří. V přímém vztahu ke zvětšení distribučního objemu se prodlužuje také biologický poločas eliminace tetrazepamu (z 21 Ī6 na 34 Ī8 hodin), podobně jako u ostatních benzodiazepinů. U pacientů nad 65 let je třeba zvážit snížení dávky.

Při renálním selhání dochází k nevýznamnému prodloužení biologického poločasu eliminace tetrazepamu. Naproti tomu jaterní selhání je příčinou výrazného prodloužení biologického poločasu eliminace na hodnotu kolem 49 hodin. U těchto pacientů je nezbytné upravit dávkování tetrazepamu [15].

Klinické zkušenosti

Tetrazepam byl poprvé registrován ve Francii v roce 1967 a od té doby byly provedeny a publikovány desítky klinických studií s asi 8 000 pacienty. Podle diagnóz spadá jeho použití do oborů revmatologie, rehabilitace, ortopedie a neurologie.

Lokalizované svalové spasmy

Účinnost a bezpečnost tetrazepamu (150 mg denně) v terapii tzv. cervikálního syndromu (bolesti a ztuhlost krční páteře) byly ověřovány ve dvojitě slepé, randomizované klinické studii s 20 pacienty. Sledována byla intenzita bolesti, mobilita krční páteře a celkové omezení tímto stavem. Třetí den léčby byl tetrazepam významně účinnější než placebo a ve skupině aktivní léčby byla také o 50 % nižší spotřeba paracetamolu [8].

V klinické studii s 63 pacienty po artroskopických zákrocích na kolením kloubu byl thiocolchicosid (16 mg denně) účinnější než tetrazepam (100 mg denně). Při sledování nežádoucích účinků ovlivňoval thiocolchicosid méně vigilitu pacientů [16].

Bolesti zad

Podle epidemiologických údajů trpí nějakou formou bolestí zad 70–85 % populace v civilizovaných zemích, jedná se o jednu z nejčastějších příčin návštěvy u lékaře a důvodů k operačnímu výkonu. Drtivá většina případů nemá jasnou etiologii a léčba je čistě symptomatická. Bolest zad provází spasmus paravertebrálního svalstva, který je možné ovlivnit centrálními myorelaxancii. Terapie centrálními myorelaxancii by měla být krátkodobá a vždy provázena funkční rehabilitací společně s dostatečným tišením bolesti.

Ve studii se 103 pacienty byla účinnost tetrazepamu (150 mg denně) v této indikaci testována oproti placebu po dobu 14 dnů. Vedle hodnocení pomocí Huskissonovy škály bolesti byla také testována pohyblivost krční a bederní páteře. Účinnost tetrazepamu oproti placebu byla vyjádřena jak 7., tak 14. den studie [17].

V jiné randomizované, placebem kontrolované studii s 50 pacienty byl tetrazepam (150 mg denně) významně účinnější než placebo (64 vs 29 %). Největší úleva od bolesti se dostavila během prvního týdne. Pacienti byli také vyšetřováni elektromyograficky a ve skupině tetrazepamu poklesla výrazně frekvence spontánních potenciálů, která velmi dobře korelovala s klinickým stavem. Ve skupině tetrazepamu se objevily dva případy nadměrné ospalosti a jeden případ nevolnosti [18].

V otevřené klinické studii byl tetrazepam (75 mg jednou denně) po dobu 14 dnů testován u 503 pacientů s akutní bolestí zad. Parametry účinnosti byla úleva od bolesti, kvalita spánku, mobilita páteře a ovlivnění běžných denních aktivit. Z celkového počtu 427 pacientů, kteří dokončili studii, hodnotilo účinek léčby jako velmi dobrý 57,3 %, dobrý 34,2 %, průměrný 7,5 % a jen 1 % nezjistilo žádné zlepšení. Asi čtvrtina pacientů hlásila zvýšenou ospalost, 2 % přerušila z tohoto důvodu léčbu [19].

V otevřené multicentrické studii, do které bylo zařazeno celkem 8 643 pacientů, byla účinnost tetrazepamu (50 mg po dobu 14 dnů) hodnocena lékařem. Jako velmi dobrá byla označena u 64,8 % případů, dobrá u 29,7 % pacientů. Celkem 905 (11,7 %) pacientů přerušilo terapii předčasně, 504 pro dosažení cíle léčby, 355 pro nežádoucí účinky nebo neúčinnost léčby. Nežádoucí účinky byly hlášeny u 13 % 5. den a u 7 % 14. den terapie, nejčastěji se jednalo o ospalost a závratě [20].

Zajímavé je srovnání tetrazepamu s nesteroidními antirevmatiky, která jsou také používána v terapii bolestí zad. Ve studii s celkem 1 430 pacienty (885 trpělo bolestmi zad, 363 cervikálním syndromem a 320 spondylitidou v oblasti hrudní páteře) byla účinnost tetrazepamu (150 mg denně) v kombinaci s nesteroidním antirevmatikem oproti samotnému antirevmatiku významně vyšší. Studii pro nežádoucí účinky přerušilo 5 pacientů ve skupině nesteroidního antirevmatika a 13 ve skupině léčené kombinací [21].

Spasticita při roztroušené skleróze

Účinnost tetrazepamu u pacientů s roztroušenou sklerózou byla porovnávána s baclofenem (agonista GABAB receptorů) a tizanidinem (agonista a2-receptorů) v 5týdenní studii se 47 pacienty. Zlepšení klinického stavu bylo pozorováno u 15 z 16 pacientů na tetrazepamu, 8 z 16 na baclofenu a u 11 z 15 na tizanidinu. Tři pacienti ve skupinách baclofenu a tizanidinu odstoupili ze studie pro neúčinnost léčby, ve skupině tetrazepamu takový případ nebyl zjištěn. Nejzávažnějším nežádoucím účinkem byla hypotenze po tizanidinu [9].

Jiná studie se stejnou cílovou skupinou a stejnou délkou srovnávala tetrazepam s baclofenem u 30 pacientů s roztroušenou sklerózou a dysfunkcí močového měchýře. Tetrazepam měl tendenci být účinnější ve smyslu svalové ztuhlosti a spasmů extenzorů. V nižších dávkách tetrazepam také účinněji upravoval dysfunkci močového měchýře. Nežádoucí účinky se objevily u 3 pacientů léčených tetrazepamem (ospalost, inkontinence, slabost v končetinách) a u 6 léčených baclofenem (závratě, únava, ataxie, slabost v končetinách) [22].

Sportovní medicína

Sportovní aktivity jsou častou příčinou mikrotraumat kosterního svalstva, úponů a ligament, mnohdy v oblasti axiálního skeletu, provázených spasmy vertebrálního svalstva a projevujících se jako akutní lumbago. S tetrazepamem byly provedeny klinické studie u různých skupin sportovců. Celkem 23 tenistů s různými kontrakturami a ztuhlostí užívalo tetrazepam večer po námaze. Účinnost byla hodnocena sportovcem i jeho lékařem a byla označena za dobrou nebo velmi dobrou v 70 % případů. Tetrazepam užívalo cíleně také 20 fotbalistů pro akutní traumatické bolesti zad. Po 7 dnech bylo zlepšení zaznamenáno v 17 případech. V roce 1988 mělo během Tour de France svalové obtíže 46 cyklistů ze 198. Po průměrné době 7 dnů užívání tetrazepamu byla účinnost jako velmi dobrá hodnocena ve 3/4 případů.

Noční křeče v končetinách

V terapii této etiologicky velmi nejasné nozologické jednotky, u které se před nástupem centrálních myorelaxancií v terapii používal chinin, byl tetrazepam (50 mg před spaním) testován v otevřené studii s 2 047 pacienty. Zlepšení pozorovalo 96 % pacientů, úplnou úlevu potom 64 % pacientů, zlepšení kvality spánku hlásilo 72 % pacientů. Nežádoucí účinky pozorovalo 12,9 % pacientů (většinou ospalost a závratě), studii přerušilo 1,3 % pacientů [23].

Zařazení do současné palety léčiv

Účinnost a bezpečnost tetrazepamu jako myorelaxancia byly ověřeny v dávkovém rozmezí 50 až 200 mg. Klinické zkušenosti sahají až do 60. let a je k dispozici dostatek údajů o jeho účinnosti jak z randomizovaných, kontrolovaných studií, tak z velkých farmakoepidemiologických souborů a v neposlední řadě rovněž z běžné klinické praxe.

Tetrazepam byl intenzivně studován v terapii bolesti zad, je prokazatelně účinnější než placebo, přímá srovnávací data s jinými myorelaxancii chybí. Důležité je zjištění, že v kombinaci s nesteroidními antirevmatiky se účinnost potencuje a je vyšší než při podání samotných antirevmatik. V indikaci spasticity při roztroušené skleróze je srovnatelně účinný jako baclofen a tizanidin.

Jeho výhoda oproti ostatním myorelaxanciím je v některých farmakokinetických parametrech, jako je vysoká biologická dostupnost umožňující spolehlivou perorální aplikaci s nízkou interindividuální variabilitou a dostatečně dlouhý biologický poločas eliminace zaručující dávkování jednou denně.

Profil nežádoucích účinků odráží jeho benzodiazepinovou strukturu, když nejčastějším nežádoucím účinkem je ospalost a závratě. Na rozdíl od tizanidinu nepůsobí pokles krevního tlaku, pocit sucha v ústech a neovlivňuje jaterní funkce, ve srovnání s tolperisonem odpadá nevolnost, zvracení a hypotenze.

Zásadou podávání všech myorelaxancií, včetně tetrazepamu, v terapii lokalizovaných svalových spasmů je krátkodobá aplikace (do 14 dnů), která by měla být vždy provázena funkční rehabilitací a dostatečným tišením bolesti.

Indikace

Tetrazepam je indikován u stavů se zvýšeným svalovým napětím, u stavů bolestivých či omezujících pohyblivost, jako jsou např.:

– spastické stavy a kontraktury kosterního svalstva různého původu,

– k usnadnění pohybové rehabilitace,

– bolesti zad,

– spasticita při roztroušené skleróze.

Kontraindikace

Absolutními kontraindikacemi podání tetrazepamu jsou známá přecitlivělost na účinnou látku, respirační insuficience a případy závažné svalové hypotonie. Opatrnost je namístě u pacientů se syndromem spánkové apnoe nebo se závislostí na benzodiazepinech v anamnéze. S rozvahou je třeba přistupovat k pacientům, kteří jsou léčeni jinými farmaky s potenciálně tlumivým účinkem na CNS (neuroleptika, antidepresiva, lithium, anxiolytika, opioidní analgetika), a k pacientům se závažnou jaterní insuficiencí.

Nežádoucí účinky

Nejčastějšími očekávanými nežádoucími účinky tetrazepamu jsou projevy útlumu v důsledku aktivace GABAA receptorů v CNS. Klinicky se projevují jako únava, ospalost nebo pocity závratě. Jedná se o nežádoucí účinek na dávce závislý, velmi dobře reaguje na snížení dávky a objevuje se asi u 10 % pacientů léčených tetrazepamem [17,20,23,24].

Vzácně se může objevit paradoxní reakce společná všem benzodiazepinům, jako agitovanost, halucinace, nespavost nebo úzkost. Podobně je třeba myslet na možnost výskytu příznaků při vysazení po dlouhodobé terapii. Toto riziko je však při doporučeném použití tetrazepamu minimální. Obecným nežádoucím účinkem myorelaxancií je riziko svalové hypotonie a nadměrné myorelaxace, pro který je vhodné jejich podání provázet funkční rehabilitací postiženého svalstva [9,22].

Nespecifickými projevy jsou mírné gastrointestinální obtíže (nevolnost, zvracení, průjem nebo zácpa), které nebývají příčinou k přerušení terapie. Byly také popsány ojedinělé případy generalizovaných kožních erupcí při léčbě tetrazepamem a jeden případ fotosenzitivity [10–12].

Lékové interakce

Při terapii tetrazepamem je třeba se vyhnout současnému podávání jiných benzodiazepinů v hypnosedativních, anxiolytických nebo antikonvulzivních indikacích. Hrozí riziko sumace nežádoucích účinků. Podobně jiná léčiva s tlumivým účinkem na centrální nervový systém (opioidní analgetika, tricyklická antidepresiva, klasická neuroleptika, sedativní antihistaminika, clonidin

a a2-agonisté apod.), včetně alkoholu, mohou zvyšovat tlumivý účinek tetrazepamu.

Prokinetika mohou zvyšovat rychlost absorpce tetrazepamu a zvyšovat jeho plazmatické koncentrace s prohloubením účinku. U tetrazepamu se na metabolismu předpokládá účast jaterních cytochromů P-450. Je třeba opatrnosti při jeho kombinaci se známými induktory (barbituráty, antiepileptika, rifampicin) nebo inhibitory (imidazolová antimykotika, makrolidová antibiotika, inhibitory HIV-proteáz, grapefruitová šťáva) tohoto systému.

Těhotenství a laktace

Tetrazepam snadno prostupuje placentou a proniká do mateřského mléka. Studie reprodukční toxicity nezjistily žádné nežádoucí účinky na matku ani plod v dávkách 5 mg/kg/den, které znamenají 2–3krát vyšší dávky, než jsou běžně používány. Teratogenní účinky se neobjevily ani v dávkách přesahujících 20 mg/kg/den. Pro bezpečné podávání tetrazepamu v těhotenství není dostatek důkazů, obecně je třeba se benzodiazepinům vyhnout především ve třetím trimestru těhotenství pro riziko hypotonie, respirační insuficience a závislosti u novorozenců.

Dávkování

U ambulantních pacientů se obvykle začíná 25 mg až 50 mg večer před spaním.

Denní dávka se může zvyšovat postupně po 25 mg denně, dokud se nedosáhne denní dávky 100 mg. Tu lze podávat buď ve dvou, nebo třech dílčích dávkách, přičemž důležitější je dávka podávaná večer před spaním nebo v jediné večerní dávce. Při hospitalizaci se začíná 50 mg večer před spaním.  Denní dávka se může zvyšovat postupně po 25 mg denně až k obvyklé účinné denní dávce 150 mg, která má být rozdělena buď do dvou (50 mg ráno a 100 mg večer před spaním), nebo tří dílčích dávek.

Přípravek se podává dětem jen výjimečně, a to nikdy dětem mladším 1 roku. Maximální denní dávka je 4 mg/kg/den. U dětí do 3 let je nutné tabletu před podáním rozdrtit. 

Balení

viz tab. 2

 

Seznam použité literatury

  • [1] Keane PE, Bachy A, Morre M, Biziere K. Tetrazepam: a benzodiazepine which dissociates sedation from other benzodiazepine activities. II. In vitro and in vivo interactions with benzodiazepine binding sites. J Pharmacol Exp Ther 1988;245:699–705.
  • [2] Herrera MD, Perez-Guerrero C, Marhuenda E. Smooth muscle relaxant effects of tetrazepam on isolated guinea-pig and rat trachealis. J Auton Pharmacol 1996;16:105–10.
  • [3] Keane PE, Simiand J, Morre M, Biziere K. Tetrazepam: a benzodiazepine which dissociates sedation from other benzodiazepine activities. I. Psychopharmacological profile in rodents. J Pharmacol Exp Ther 1988; 245:692–8.
  • [4] Milanov I. Mechanisms of tetrazepam action on spasticity. Acta Neurol Belg 1992;92:5–15.
  • [5] Bun H, Philip F, Berger Y, Necciari J, Al Mallah NR, Serradimign A, Cano JP. Plasma levels and pharmacokinetics of single and multiple dose of tetrazepam in healthy volunteers. Arzneimittelforschung 1987;37:199–202.
  • [6] Geister U, Gaupp M, Arnold P, Schaarschmidt D, Doser K. Bioavailability investigation of two different oral formulations of tetrazepam. Arzneimittelforschung 2000; 50:328–32.
  • [7] Baumgartner MG, Cautreels W, Langenbahn H. Biotransformation and pharmacokinetics of tetrazepam in man. Arzneimittelforschung 1984;34:724–9.
  • [8] Salzmann E, Wiedemann O, Lőffler L, Sperber H. Tetrazepam in the treatment of acute cervical syndrome. Randomized double-blind pilot study comparing tetrazepam and placebo. Fortschr Med 1993;111:544–8.
  • [9] Pellkofer M, Paulig M. Comparative double-blind study of the effectiveness and tolerance of baclofen, tetrazepam and tizanidine in spastic movement disorders of the lower extremities. Med Klin 1989;84:5–8.
  • [10] Collet E, Dalac S, Morvan C, Sgro C, Lambert D. Tetrazepam allergy once more detected by patch test. Contact Dermatitis 1992;26:281.
  • [11] Del Pozo MD, Blasco A, Lobera T. Tetrazepam allergy. Allergy 1999;54:1226–7.
  • [12] Quinones D, Sanchez I, Alonso S, et al. Photodermatitis from tetrazepam. Contact Dermatitis 1998;39:84–6.
  • [13] Woods JH, Katz JL, Winger G. Benzodiazepines: Use, abuse and consequences. Pharmacol Rev 1992;44:151–347.
  • [14] Delwaide PJ, Pennisi G. Comparative electrophysiologic study of diazepam and tetrazepam in patients with spasticity. Journal of Neurologic Rehabilitation 1997;11:91–6.
  • [15] Greenblatt DJ, Divoll M, Abernethy DR, et al. Clinical pharmacokinetics of the newer benzodiazepines. Clin Pharmacokinet 1983;8: 233–52.
  • [16] Lebaux I, Questel R. Comparative study of thiocolchicoside and tetrazepam in postoperative contracture of the knee. Comptes Rendus De Therapeutique Et De Pharmacologie Clinique 1996;13:3–7.
  • [17] Salzmann E, Pfoerringer W, Paal G, et al. Treatment of chronic low-back syndrome with tetrazepam in a placebo controlled double-blind trial. J Drug Development 1992;4: 219–28.
  • [18] Arbus L, Fajadet B, Aubert D, et al. Activity of tetrazepam (Myolastan(R)) in low back pain. A double-blind trial vs placebo. Clin Trials J 1990;27(4):258–67.
  • [19] Ghozlan R. Die Bedeutung von Musaril(R) als Monotherapeutikum bei akuten Episoden einer Lumbalgie. Eine multizentrische Studie. Jatros Orthopaedie 1992;11:1–2.
  • [20] Job-Deslandre C. Musaril(R) in der Behandlung akuter Lumbalgien als Monotherapeutikum bei Einmalgabe pro Tag. Orthopaedica 1992;7/8:24–7.
  • [21] Larget-Piet B. Musaril(R) und nichtsteroidale entzuendungshemmende Medikamente bei degenerativen Wirbelsaeulenerkrankungen. Le Quotidien du Medecin 1986;16:45–52.
  • [22] Schlickenrieder HP, Mohadjeri E, Gierend M. Symptomatische Behandlung der Multiplen Sklerose. Neurologie Psychiatrie 1988;4: 370–5.
  • [23] Kreuter B. Naechtliche Wadenkraempfe - Therapie mit einem Muskelrelaxans. Der Praktische Arzt 1991;9:1–7.
  • [24] Migeon L. Untersuchung eines Muskelrelaxans bei Muskel-Baender-Laesionen und bei Operationsfolgen im Bereich der Orthopaedie und Traumatologie. Revue de Medicine de Toulouse 1970;8: 1139–42.

Sdílejte článek

Doporučené

Tildrakizumab

25. 9. 2023

Možnosti moderní terapie středně závažné a závažné psoriázy se stále rozrůstají o nové přípravky. Mezi nejúčinnější skupiny léčiv v současnosti patří…

Dostarlimab

29. 6. 2023

Dostarlimab je monoklonální protilátka proti receptoru programované buněčné smrti 1 (PD‑1) určená pro monoterapii dospělých pacientek s deficientní…