Přeskočit na obsah

Tianeptinum

Tianeptin má specifický účinek na serotoninovou neurotransmisi. Na rozdíl od ostatních antidepresiv facilituje zpětné vychytávání serotoninu. Má spolehlivě prokázanou terapeutickou účinnost u ruzných forem depresivní poruchy, přičemž příznivě pusobí i na příznaky související s úzkostí a na somatické příznaky, zvláště gastrointestinální, které tyto duševní poruchy provázejí. Dobře se osvědčuje zvláště při depresích provázejících závislost na alkoholu. Po požití je rychle absorbován, maxima koncentrace v krvi dosahuje za hodinu. Má krátký biologický poločas eliminace – 2,5 hodiny. Z organismu je vyloučen ledvinami v malé míře v nezměněné formě (8 %), většinou ve formě svých metabolitu. Není v klinicky relevantní míře biotransformován enzymy cytochromu P-450. Diskutován je tzv. tianeptinový paradox, tj. že má opačný účinek na synapsi než ostatní antidepresiva. Při chybění dokladu o následcích farmakodynamické interakce kombinace tianeptinu s inhibitory zpětného vychytávání a s přihlédnutím k posledním poznatkum o genetických faktorech (málo funkční gen pro serotoninový transportér) zvyšujících podstatně riziko vzniku depresivní poruchy u osob vystavených závažnému stresu je spekulativně položena provokativní otázka: stejným právem se mužeme ptát, proč pomáhá inhibice, jako se ptáme, proč pomáhá facilitace zpětného vychytávání serotoninu na synapsi.

Farmakologická skupina

Antidepresivum, facilituje zpětné vychytávání serotoninu v synaptické štěrbině. Nejde tedy o inhibitor zpětného vychytávání, ale o aktivátor tohoto vychytávání (reuptake enhancer, RUE). 

Chemické a fyzikální vlastnosti

Tianeptin má tricyklickou strukturu, i když tedy chemicky patří ke klasickým  tricyklickým antidepresivum, profil jeho účinku se od nich natolik liší, že k nim není přiřazován.

Tianeptin je chemicky S,S-dioxid-7-[(3-chlor-6,11-dihydro-6-methyldibenzo [c,f][1,2]thiazepin-11-yl) amino] heptanová kyselina. V přípravku je tianeptin obsažen ve formě sodné soli.

Sumární vzorec: C21H25ClN2O4S (tianeptin)

C21H24ClN2NaO4S (tianeptinum natricum)

Molekulová hmotnost: 436,96 (tianeptin)

458,94 (tianeptinum natricum)

Mechanismus účinku

Antidepresiva se rozdělují podle mechanismu účinku na dvě velké skupiny. Ta první inhibuje zpětné vychytávání monoaminu na synapsi a dříve jsme jim říkali thymoleptika, druhá inhibuje monoaminoxidázu a nazýváme je inhibitory monoaminoxidázy  (IMAO). V USA se název thymoleptika nevžil. Je to jeden z duvodu, proč je dnes nazýváme  zkratkou RUI (reuptake inhibitors). Oba mechanismy mají obdobný následek: zvýšení koncentrace monoaminu v synaptické štěrbině a zvýšení jejich dostupnosti pro postsynaptické receptory.

Tianeptin není ani IMAO, ani RUI. Je to RUE – reuptake enhancer. Pusobí na synapsi opačně než RUI: zvyšuje zpětné vychytávání monoaminu, především serotoninu [42,14]. V našich představách o tom, jak se mají chovat antidepresiva, zpusobil tedy zmatek a zmatek by asi trval, kdyby se mezitím nezačalo ukazovat, že pro terapeutický účinek antidepresiv jsou děje na synapsi, na receptorech a v synaptické štěrbině jen spouštěčem děju, ke kterým dochází „za receptorem" postsynaptického neuronu (obr. 2, 3, 4).

Podezření na význam děju „za receptorem" bylo podporováno zejména skutečností, že k terapeutickému účinku antidepresiv dochází po 10–20denní latenci, zatímco ke zvýšení koncentrace monoaminu v synaptické štěrbině dochází po několika minutách po parenterálním podání laboratorním zvířatum.

Monoaminy přenášející signál přes synaptickou štěrbinu lze pokládat  za „první posly". Má-li po jejich vazbě na receptor dojít k propagaci nervového vzruchu, přejímají od nich štafetu „druzí poslové", např. cyklický adenosinmonofosfát (cAMP), inositoltrifosfát a NO, dochází k fosforylaci G proteinu. Dlouhodobé účinky antidepresiv vedou k subsenzitivitě adenylcyklázového přenosového systému a k down-regulaci

b-receptoru [52].

Kaskáda děju za receptorem však pokračuje dál a ke slovu přicházejí „třetí poslové", což jsou časné geny (early genes). Intracelulární převodní systémy jsou aktivovány dlouhodobou medikací, což posléze vede k fosforylaci CREB (cAMP Response Element Binding Protein), a jeho prostřednictvím k expresi genu pro rustové faktory, např. BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor) [19,28].

Jen rustové faktory a zapojení genu totiž muže vést k nápravě morfologických defektu, ke kterým dochází při depresivní poruše. Tyto defekty mohou být následkem toxického pusobení vysoké koncentrace kortizolu na neurogenezi, která provází depresivní poruchu a která není ovlivnitelná ani podáním dexamethasonu. U zdravého člověka vede dexamethason negativní zpětnou vazbou k poklesu kortizolémie, k čemuž u většiny depresivních nemocných nedochází (tzv. pozitivní dexamethasonový supresní test).

K apoptóze neuronu dochází při depresivní poruše především v hippocampu. Hippocampus je onou částí mozku, která je duležitá především pro kognitivní funkce a jeho postižením vysvětlujeme určitý kognitivní deficit provázející depresi [27]. Při úspěšné léčbě předchází zlepšování kognitivních funkcí účinku antidepresiva na depresivní náladu.

Tianeptin dovede u laboratorních zvířat zabránit poruše paměti vyvolané chronickým stresem [11]. Podává-li se dlouhodobě, vede ke zvýšení neurogeneze, ke zvýšení objemu hippocampu a k nápravě atrofie [15].

V konečném a podle dosavadních představ rozhodujícím článku terapeutického účinku pusobí tedy tianeptin stejně jako RUI nebo IMAO.

Farmakodynamické vlastnosti

Tianeptin vykazuje ve screeningových testech a v modelech deprese u laboratorních zvířat obdobné účinky jako klasická antidepresiva [31,44]. U myší byla prokázána antinociceptivní aktivita [56], zatímco sedativní účinky prokázány nebyly [41]. U laboratorních zvířat zlepšuje funkce paměti [23] a snižuje příjem alkoholu a jeho účinky i účinky jeho odnětí [17,23].

Farmakodynamické účinky jsou zprostředkovány ovlivněním serotoninové neurotransmise na presynaptických receptorech, kterou na rozdíl od ostatních antidepresiv facilituje. Neváže se, nebo jen minimálně, na a1-, a2- a na

b-adrenergní receptory ani na GABA,  benzodiazepinové, muskarinové, nikotinové a histaminové receptory [61].

Diskuse

Kolem otázky, proč má tianeptin antidepresivní účinek, ačkoliv na synapsi má opačný účinek než RUI, se chodí po špičkách. Většina prací zabývajících se touto otázkou končí konstatováním, že odpověi na tuto otázku je „nejasná."

Jestliže konečným a rozhodujícím článkem terapeutického účinku antidepresiv je hojení morfologického poškození mozku, především hippocampu, tianeptin se v tomto ohledu od RUI neliší. V případě RUI však víme, proč k tomu dochází: zvýšená koncentrace monoaminu na synaptických receptorech vede k aktivaci druhých poslu, kteří pak probudí časné geny, ty zvýší syntézu CREB a BDNF.  Jak muže tianeptin, který podobnou aktivaci spíše tlumí, vést ke stejnému účinku?

Objasnění jeho terapeutického účinku přímým protistresovým pusobením na hippocampus je sice elegantní, ale nevysvětluje, jak k tomuto účinku dochází, když tianeptin nepotlačuje ani centrální aktivitu osy hypothalamus-hypofýza-nadledviny, ani  periferní účinky stresu [27]. ®e tianeptin nemá přímý vliv na aktivitu stresových hormonu, ukazuje mimo jiné také práce Bourgeoise [5], který nenašel závislost mezi normalizací dexamethasonového supresního testu a výsledkem léčby tianeptinem. Excitační aminokyseliny mají za jistých okolností toxický vliv na neurony a serotonin tento vliv potencuje. To by byla jediná možnost, jak by snížení jeho dostupnosti na synapsi urychlením jeho vychytávání mohlo vysvětlit protektivní účinek na hippocampus. Pak by však všechna RUI měla hippocampus poškozovat!

K vysvětlení paradoxního účinku tianeptinu na synapsi lze využít hypotézy Richarda Bonda a Roberta Lefkowitze [3], která je v poslední době oživována. Tito autoři se domnívají, že receptory jsou periodicky spontánně aktivovány (jsou „on") a dezaktivovány (jsou „off") i bez účasti svých agonistu. Přibližně 10 % receptoru je neustále „on" a agonisté nedělají nic jiného, než že jim nedovolí přejít do stavu „off". Výsledkem je zvýšené množství aktivovaných receptoru. Antagonisté brání agonistum navázat se na receptor. Zatímco vysoká koncentrace monoaminu v synaptické štěrbině po RUI vede k down-regulaci jejich receptoru, jejich relativně nízká koncentrace po tianeptinu by měla vést k jejich up-regulaci, tedy ke stavu, který je prohloubením patologie předpokládané při depresivní poruše.

Pokud jde o neurotransmisi, záleží pak na tom, jestli tento zvýšený počet receptoru s vysokou senzitivitou je ve stavu „on", nebo „off". Má-li dojít k aktivaci neurotransmise za receptorem, která má podle současných představ probudit ve svém konečném dusledku třetí posly, měly by být postsynaptické receptory ve stavu „on" a k tomu potřebují své agonisty, tedy především serotonin a noradrenalin. Mizí-li však serotonin ze synaptické štěrbiny po podání tianeptinu rychleji v dusledku stimulace zpětného vychytávání, měly by up-regulované postsynaptické receptory stačit nejen na udržení, nýbrž i na zvýšení postsynaptické neurotransmise i za předpokladu, že disponibilního extracelulárního serotoninu není právě mnoho. V tom případě je up-regulace receptoru homeostatickým mechanismem udržujícím funkci i při relativním nedostatku ligandu.

Podobnou up-regulaci pokládáme za jeden z článku patogeneze depresivní poruchy. Proč je tedy jednou patogenní, a podruhé něčím, co patří k mechanismu terapeutického účinku jednoho – v tomto směru výjimečného – antidepresiva? Stejným právem však lze položit otázku, proč má terapeutický význam down-regulace receptoru po SSRI, jestliže se tím snižuje možnost zvýšení postsynaptické neurotransmise?

Co se v případě platnosti Bondovy a Lefkowitzovy hypotézy vlastně děje po podání tianeptinu na presynaptických receptorech, jejichž agonistou je serotonin? Serotonin je udržuje ve stavu „on", pokud jeho koncentrace v synaptické štěrbině je dostatečná. Urychlené vychytávání však muže vést k poklesu této koncentrace do té míry, že se většina receptoru dostane do stavu „off", a tím se zpětné vychytávání zabrzdí. To by mohlo zajistit dostatek serotoninu pro účinek na postsynaptické receptory.

Celá tato úvaha je  spekulativní. Vyhýbá se analýze možných interakcí mezi neurotransmisí serotoninovou, noradrenalinovou, dopaminovou a GABA-ergní. Z praktického hlediska je duležité to, že v konečném článku terapeutického účinku, v nápravě morfologického poškození, se RUI, IMAO a tianeptin neliší.

Je-li základní podmínkou protistresové pusobení antidepresiv, pak urychlení vychytávání serotoninu ze synaptické štěrbiny chrání serotonin před jeho metabolickou degradací v extracelulárním prostoru. Ve srovnání se SSRI muže mít tianeptin výhodu v tom, že nezvýší koncentraci serotoninu na postsynaptických receptorech. Je tím omezena schopnost serotoninu aktivovat osu hypothalamus-hypofýza-nadledviny, a zvyšovat tak kortizolémii.

A co když je všechno naopak?

V posledních letech se hledají geny, které zpusobují duševní nemoci. Brzo se ukázalo, že odchylky od „normy" se mohou týkat mnoha genu. Jeden z podezřelých genu byl gen pro transportér serotoninu (5-HTT) SLC6A4 a jeho polymorfismus. Tento gen lokalizovaný na 17Q11.2 je modifikován sekvenčními elementy v proximální regulační oblasti 5‘ označované jako

5-HTTLPR. Krátká  (s) alela v 5-HTTLPR je méně výkonná při transkripci ve srovnánís dlouhou (l) alelou. Jedinci s krátkou alelou mají tedy málo 5-HTT, který zajišťuje zpětné vychytávání serotoninu [34], což je spojeno se sníženou serotoninovou funkcí projevující se snížením koncentrace 5-hydroxyindoloctové kyseliny v likvoru. Caspi a kol. [8] našli výraznou převahu jedincu s krátkou alelou mezi nemocnými depresivní poruchou, v jejichž anamnéze byly jedna nebo více těžších stresujících událostí. Podobnou převahu nenašel u depresivních nemocných, u kterých k podobným událostem nedošlo. Prokázal tedy, že k propuknutí depresivní poruchy přispívá jak genetická dispozice, tak stresogenní vliv prostředí.

Serotonin sám je vyplaven v zátěžových situacích a vede ke zvýšení kortizolémie. Vysoká koncentrace kortizolu vede k atrofii hippocampu, která provází depresivní poruchu. Depresivní porucha je častější u osob, jež mají málo funkční transportér, který zajišťuje zpětné vychytávání serotoninu.

Terapeutický účinek tianeptinu lze tedy vysvětlit tím, že facilituje vychytávání serotoninu, které je u depresivní poruchy deficitní následkem málo funkční alely genu pro 5-HTT. Pak je nasnadě otázka, proč při depresi pomáhají SSRI, které brání zpětnému vychytávání serotoninu, a měly by tedy geneticky determinovaný deficit zhoršovat. Celá úvaha více otázek klade, než zodpovídá.

Návrh na další výzkum

Více světla do řešení tianeptinového paradoxu by vnesl  pokus s podáním některého RUI a tianeptinu v jednorázové kombinaci u laboratorních zvířat. Testovala by se hypotéza, že se jejich účinek na koncentraci serotoninu v synaptické štěrbině vyruší. K takovému vyrušení dochází, pokud jde o anxiolytický účinek v behaviorálním modelu úzkosti u laboratorních zvířat [34].

Totéž by se mělo provést také po 10–20denním podávání, kde by se zjišťovalo, zda došlo ke změnám senzitivity, afinity a počtu serotoninových receptoru.

Vzhledem k tomu, že alkohol uvolňuje do synaptické štěrbiny větší množství serotoninu, bylo by vhodné zjistit, jak na účinek SSRI a tianeptinu pusobí současné podání alkoholu. Po ověření u laboratorních zvířat, že kombinace SSRI a tianeptinu je bezpečná,  by se podobná studie provedla u zdravých dobrovolníku, kde by připadalo v úvahu také vyšetření funkčními zobrazovacími metodami mozku.

Takto získané poznatky by přirozeně neposloužily jen odhalení mechanismu účinku tianeptinu. Tianeptin by zde posloužil jako klíč k řešení širší problematiky, např. jak vlastně souvisí změny na synapsi s hojením zmenšeného

hippocampu.

Psychiatři potřebují ověřit,  zda u depresivních nemocných závislých na alkoholu má tianeptin vyšší terapeutický účinek než SSRI. Chybí randomizované, dvojitě slepé srovnání.

Farmakokinetické vlastnosti

Tianeptin se liší od většiny tricyklických antidepresiv rychlou eliminací, malým distribučním objemem a tím, že není metabolizován při prvním pruchodu játry.

Tianeptin je dobře a úplně absorbován z gastrointestinálního traktu, u zdravých dobrovolníku za 0,94 hodiny dosáhne maximální plazmatické koncentrace cmax 0,3 mg/l. Při podání zároveň s jídlem se čas do dosažení maximální plazmatické koncentrace prodlouží o 0,5 h a maximální plazmatická koncentrace se sníží o 25 %, plocha pod křivkou plazmatické koncentrace v čase (AUC) se však při současném podání jídla nemění, takže tianeptin je možno užívat zároveň s jídlem.

Biologická dostupnost dávky 12,5 mg per os u zdravých dobrovolníku je 99%. Při prvním pruchodu játry nedochází k metabolické přeměně tianeptinu. Distribuční poločas je 0,7 hodiny. Vazba na bílkoviny plazmy je 95%, a to souvisí s relativně malým distribučním objemem 0,5 až 0,8 l/kg.

U zdravých dobrovolníku je biologický poločas eliminace 2,5 hodin. Extrarenálně je tianeptin rozsáhle metabolizován na 2 aktivní metabolity, a to nikoli cestou enzymatické přeměny P-450, takže při léčbě tianeptinem není třeba očekávat interakci s léčivy, která jsou substráty, indukují nebo inhibují enzymy cytochromu P-450. V dávkovacím rozmezí mezi 4,2 až 337,5 mg byl nalezen lineární vztah mezi dávkou a koncentrací tianeptinu v krvi [48]. 

Ve srovnání se zdravými dobrovolníky je u nemocných poněkud prodloužena doba dosažení maximální koncentrace (tmax je 1,34 h vs 0,94 h). Rovnovážného stavu dosahují plazmatické koncentrace za měsíc a udržují se v něm po dobu 3 měsícu. V pruběhu léčby se farmakokinetické parametry tianeptinu nemění s výjimkou zvětšení hodnoty AUC (1,3 mg/l/h ve srovnání s 1,0 mg/l/h). Nemění se ani farmakokinetické parametry metabolitu.

U nemocných se závažnou insuficiencí ledvin se zvětšuje AUC pro jeden z metabolitu tianeptinu. U těchto nemocných se proto doporučuje nižší dávkování [49]. Naproti tomu jaterní poškození – ani cirhóza – nevede ke změnám farmakokinetiky tianeptinu. U depresivních nemocných s komorbiditou a závislostí na alkoholu bylo zjištěno zmenšení hodnoty AUC, což bylo nalezeno i u zdravých dobrovolníku, kteří požili zároveň s tianeptinem alkohol. Alkohol tedy snižuje cmax a AUC tianeptinu [50]. Podle klinických zkušeností se však nezdá, že je třeba léčit nemocné závislé na alkoholu vyššími dávkami.

Vyšší věk prodlužuje tmax, biologická dostupnost však zustává dostatečná (85 %). Clearance jedné intravenózní dávky tianeptinu je u starých zdravých dobrovolníku ve srovnání s mladými prodloužena o 40 %, proto se u starších nemocných doporučuje nižší dávkování.

Klinické zkušenosti

Terapeutická účinnost

Prukaz terapeutické účinnosti tianeptinu byl podán v randomizovaných, dvojitě slepých studiích srovnáním s placebem, a většinou také s „aktivním" komparátorem, tj. s antidepresivem se spolehlivě prokázaným terapeutickým účinkem. Nemocní zařazení do studií trpěli depresivní poruchou (zpravidla splňovali diagnostická kritéria americké DSM-III R nebo DSM IV pro „velkou depresi").

Účinek na depresivní symptomatologii byl hodnocen standardními posuzovacími stupnicemi Montgomeryho a Asbergové (MADRS), stupnicí Hamiltonovou (HAMD), stupnicí Celkového klinického dojmu  (CGI) s dobře prověřenou validitou a reliabilitou. Anxiolytická účinnost byla hodnocena Hamiltonovou stupnicí pro posuzování úzkosti (HARS) nebo stupnicí Coviho. Jako kritérium úspěšnosti léčby bylo nejčastěji používáno snížení výchozí hodnoty celkového skóre stupnice nejméně na polovinu.

Costa e Silva a kol. [13] léčili 126 ambulantních depresivních nemocných v rámci kontrolované studie, ve které byl tianeptin srovnáván s placebem. Podle CGI hodnotícího závažnost onemocnění a podle CGI hodnotícího velikost změny v pruběhu léčby byl tianeptin úspěšnější než placebo, což platí také podle počtu nemocných s poklesem skóre MADRS větším než na polovinu výchozího skóre (58 % vs 41 %). Statisticky významný rozdíl oproti placebu však nebyl zjištěn porovnáním pruměrného poklesu skóre MADRS a Jungovým dotazníkem.

Kamoun a kol. [30] porovnali u 186 nemocných tianeptin, imipramin a placebo. Podle CGI hodnotícího závažnost stavu nemocného byly tianeptin a imipramin lepší než placebo, mezi tianeptinem a imipraminem nebyl nalezen rozdíl. Jistou nesnází s interpretací výsledku této studie je skutečnost, že podle pruměrného poklesu skóre stupnice MADRS byl sice tianeptin lepší než placebo, imipramin se však od placeba nelišil. Relativní počty nemocných splňujících kritérium nejméně 50% poklesu skóre MADRS byly 56 % po tianeptinu, 48 % po imipraminu a 32 % po placebu.

K obdobným výsledkum došel Cassano a kol. [9], kteří léčili v rámci dvojitě slepé studie 187 nemocných trpících depresivní poruchou bez psychotických rysu a pacientu s depresivní epizodou při bipolární afektivní poruše. Také zde byly tianeptin a imipramin lepší než placebo. I když skóre MADRS bylo po tianeptinu na konci léčby aritmeticky nižší než skóre imipraminu, nebyl tento rozdíl statisticky významný.

Imipramin a placebo srovnávali s tianeptinem také Staner a kol. [51]. Šlo o 187 středně těžkých a těžkých hospitalizovaných depresivních pacientu léčených po 6 týdnu. Obě antidepresiva byla lepší než placebo, od sebe navzájem se nelišila.

S placebem byl tianeptin porovnán také v dlouhodobé studii, kde byl podáván po dobu 16,5 měsícu 268 nemocným [16]. U nemocných na tianeptinu došlo k 18 relapsum, na placebu k 27 relapsum. Analýza podle délky udržené remise ukázala statisticky vysoce významný rozdíl ve prospěch tianeptinu ve srovnání s placebem.

často se zdurazňuje příznivý účinek tianeptinu při úzkostech provázejících depresivní poruchu. Costa e Silva [13] prokázal anxiolytický účinek tianeptinu ve srovnání s placebem i u nemocných trpících generalizovanou úzkostnou poruchou, kteří depresí netrpěli. Pro výrazný anxiolytický účinek svědčí také výsledek kontrolovaného srovnání účinku tianeptinu s fluoxetinem [7]. Zatímco u nemocných na fluoxetinu zustalo množství přikombinovaných anxiolytik v pruběhu 3měsíční studie v podstatě konstantní, u nemocných na tianeptinu klesl relativní počet nemocných s přikombinovanými anxiolytiky z 27 % na 14 %.

Prukaz účinnosti tianeptinu ve srovnání s placebem byl podán také u psychastenie [24], což je diagnostická jednotka, která je u nás neobvyklá. Podle symptomatologie popisované v této studii šlo o nemocné trpící nerozhodností, fobiemi a nespavostí.

V dále zmiňovaných studiích byl tianeptin porovnán s jiným antidepresivem, účinek však nebyl kontrolován placebem. Ukázalo se, že tianeptin se svým antidepresivním účinkem neliší od imipraminu [45], nomifensinu [60], amitriptylinu [29,25,35], mianserinu [2,6] a alprazolamu [2]. U žen v menopauze byl terapeuticky účinnější než maprotilin [10].

Ve srovnání s dosulepinem se ukázal tianeptin jako méně účinný. Kritéria 50% snížení skóre stupnice HAMD dosáhlo 30 % nemocných na tianeptinu a 65 % nemocných na dosulepinu. Tomu odpovídalo také hodnocení podle CGI [55]. K tomuto výsledku vedla studie, do níž bylo zařazeno jen 40 nemocných.

Ze skupiny SSRI byl tianeptin porovnán s fluoxetinem [1,7,39,33,21,43], sertralinem [53] a paroxetinem [58]. Ve svém antidepresivním účinku se od těchto antidepresiv nelišil. Naproti tomu ve studii Guelfiho a kol. [26] fluoxetin u vyššího počtu nemocných než tianeptin vedl ke snížení skóre o 50 % a víc.

Zkušenosti z praxe

Tianeptin byl podáván v řadě otevřených studií. Velkou multicentrickou studii zorganizovali v české a Slovenské republice Bouček a Breier [4]. Tianeptin byl podáván po 60 dní 219 pacientum s depresivní poruchou. Skóre HAMD kleslo v pruměru z 25,6 na 6,0 a u 93,4 % nemocných byl pokles vyšší než o 50 % výchozího skóre.

Skupinu 30 nemocných s velmi závažným depresivním onemocněním (major endogenous depression with melancholia podle americké DSM-III), kteří kromě toho splňovali náročná kritéria endogennosti, léčili Bourgeois a kol. [4] a dosáhli zlepšení u 57 % nemocných. Autoři sice oceňují účinek tianeptinu kladně, uzavírají však, že u podobně těžkých nemocných nelze tianeptin doporučovat jako léčbu první volby. 

Zkušenosti získané ve třech studiích u 549 depresivních nemocných starších než 70 let léčených po dobu jednoho roku shrnul Raffaitin [47]. Celkem 87 % z těchto nemocných trpělo kromě deprese také somatickou chorobou a užívali příslušné léky. Nedocházelo k interakcím a nemocní tianeptin dobře snášeli (léčba byla přerušena pro nežádoucí účinky jen u 4,4 % nemocných). Za duležité pro rozhodování o délce léčby lze pokládat, že ke zlepšování stavu nemocných docházelo i ve druhé polovině roku po zahájení studií.

S cílem zabránit relapsu nebo recidivě deprese byl po celý rok tianeptin podáván v multicentrické studii 510 nemocným [37]. V prvních 6 měsících došlo k relapsu depresivní symptomatologie u 22 % nemocných, což je obdobné jako při léčbě jinými antidepresivy. V následujících 6 měsících došlo k recidivě jen u 7 % nemocných, což je méně, než je zpravidla běžné po jiných antidepresivech. V podobné studii realizované později u 380 nemocných byl relativní počet relapsu do 6 měsícu jen u 8 % a počet recidiv v následujících 6 měsících jen 3 % [39].

Zařazení do současné palety léčiv

Lékař má dnes k dispozici víc než 20 antidepresiv se spolehlivě prokázanou účinností. Není snadné si mezi nimi vybrat, protože chybí jejich vzájemné srovnání randomizovanými, dvojitě slepými studiemi. Pokud přece jen taková srovnání provedena byla, dozvíme se zpravidla jen to, zda byl nalezen statisticky významný rozdíl v poklesu skóre posuzovací stupnice. Jde však o tzv. celkové skóre, které je součtem skóre jednotlivých položek stupnice. HAMD má těchto položek 18 nebo 21, MADRS deset. Každá položka je popisem určitého příznaku. Klinik se muže pokoušet o diferenciální indikaci jednotlivých antidepresiv podle příznaku, které má pacient, jehož léčí.

Skóre jednotlivých položek přispívajících k celkovému skóre však zustávají ve zprávách o výsledcích klinických hodnocení utajena. Je přitom pravděpodobné, že v účinku na jednotlivé příznaky se jednotlivá antidepresiva liší, i když se neliší v celkovém účinku na depresivní poruchu vyjádřeném celkovým skóre. Příčiny utajování spočívají nejspíše v tom, že srovnávací studie – pokud jsou jejich výsledky vubec publikovány – jsou téměř vždy sponzorovány farmaceutickým prumyslem. Výrobce léčiva nemá přirozeně zájem na zúžení jeho indikací tím, že informuje lékaře, že jeho výrobek pusobí např. víc u utlumených než u agitovaných depresí. Lékaři by ho pak u agitovaných depresí nepředpisovali.

Už proto nemuže být následující pokus o vytyčení indikací tianeptinu specifičtějších než konstatování, že je účinný u všech depresivních poruch a úzkostně depresivních stavu, založen na vědeckých dukazech, ale vyplývá z klinických zkušeností.

Tianeptin lze s výhodou užít u depresivních poruch, kde je mezi příznaky výraznější úzkost. Lze předpokládat, že usnadní vysazení benzodiazepinu u nemocných, kteří do té doby benzodiazepinová anxiolytika užívali.

Bohaté a dobré zkušenosti byly získány u depresivních pacientu, kteří jsou závislí na alkoholu. Pro tuto indikaci svědčí také ojedinělý mechanismus účinku spočívající v tom, že nezvyšuje koncentraci serotoninu v synaptické štěrbině.

Jinou cílovou skupinou jsou depresivní nemocní vyššího věku, kde je častá komorbidita se somatickými nemocemi vyžadujícími medikamentózní léčbu. Výhodou tianeptinu je  praktické chybění rizika lékových interakcí a nízká frekvence nežádoucích účinku anticholinergních a kardiovaskulárních.

Výhodou tianeptinu ve srovnání se SSRI je to, že nevede k sexuálním dysfunkcím (oddálení nebo potlačení orgasmu).

Tianeptin ovlivňuje neurotransmisi serotoninu, a nikoli noradrenalinu. Tato skutečnost napovídá, že se hodí především pro ženy, a pokud jde o ženy v menopauze, tedy pro ženy, které užívají hormonální substituci.

Tianeptin lze také ordinovat nemocným, kteří jsou rezistentní vuči ostatním antidepresivum typu RUI a IMAO, která mají na synapsi opačný účinek než tianeptin.

U nemocných s velmi závažnou symptomatologií (melancholické rysy podle DSM) se tianeptin nepokládá za terapii první volby, byl zde účinný u 57 % nemocných.

Indikace

Tianeptin lze s výhodou užít u depresivních poruch, kde je mezi příznaky výraznější úzkost. Lze předpokládat, že usnadní vysazení benzodiazepinu u nemocných, kteří do té doby benzodiazepinová anxiolytika užívali.

Zvláštní indikace

Tianeptin se osvědčuje velmi dobře u depresivních poruch osob závislých na alkoholu. Loo a kol. [35] ho srovnali u 129 nemocných s touto diagnózou s maprotilinem a nenašli mezi nimi po 8 týdnech rozdíl. Dobrou zkušenost s antidepresivním účinkem tianeptinu u podobných 130 nemocných učinil Malka [40], když našel 69 % respondéru. Léčil je po dobu jednoho roku, a i když nenašel snížení počtu relapsu alkoholismu, je pozoruhodné, že 47 % nemocných pokračovalo v léčbě celý rok a výrazně se zlepšily jaterní testy, což ukazuje na snížený konzum alkoholu.

V jiné studii [38], realizované také u 129 depresivních nemocných závislých na alkoholu, byl tianeptin za dvojitě slepých podmínek srovnán s amitriptylinem. Po 4–8 týdnech se v antidepresivním účinku podle stupnice hodnocené lékařem (MADRS) od sebe tianeptin a amitriptylin statisticky významně nelišily, podle sebehodnocení samými pacienty (stupnice HSCL) však byl tianeptin účinnější na konci 7, 14, a 28 dní. Mohlo to souviset i s tím, že tianeptin byl lépe snášen a docházelo po něm méně často k nežádoucím účinkum.

U nás referují o dobrém účinku tianeptinu u depresivních alkoholiku Pokora [46] a Dvořák [20].

Zajímavou indikací by mohl být syndrom z odnětí vznikající při vysazování benzodiazepinových anxiolytik nebo hypnotik. Kromě příznivých zkušeností kliniku sdělovaných na odborných konferencích v diskusi však pro to svědčí jen experiment u laboratorních zvířat, kde tianeptin zabránil projevum úzkosti po vysazení benzodiazepinu u potkanu [22].

Při mimořádně přísném kritériu pro definici farmakorezistence (9 předchozích neúspěšných antidepresivních kúr) pomohl tianeptin 9 z 13 takto definovaných nemocných jako rezistentní [57]. Zpráva o tomto úspěchu však zustala v odborné literatuře ojedinělá. Přesto lze o tianeptinu uvažovat jako o jedné z možností, jak zlomit rezistenci na RUI  a IMAO. Další zkušenosti autora této zprávy svědčí pro to, že jsou nemocní, u kterých sice ani tianeptin nevede k remisi, ale po přechodu na RUI zpět RUI  k remisi vedou. Nabízí se domněnka, že tianeptin zvýší senzitivitu receptoru, které po dlouhodobém podávání RUI byly subsenzitivní.

Kontraindikace

Tianeptin se nemá podávat dětem do 15 let, těhotným a kojícím ženám. Nepodáváme ho také nemocným, u kterých je z předchozí anamnézy známo, že jsou přecitlivělí na tianeptin.

Nežádoucí účinky

Mnoho příznaku, které přicházejí v úvahu jako nežádoucí účinky farmakoterapie, provází často depresivní poruchu. Nežádoucí účinky antidepresiv je proto třeba posuzovat zjišťováním rozdílu mezi jejich frekvencí a intenzitou po placebu a po antidepresivu v pruběhu dvojitě slepých studií. 

Za nežádoucí účinek tianeptinu tak lze pokládat cefalalgie (15,6 % po tianeptinu, 1,6 % po placebu) ve studii Costa e Silvy a kol. [57]. častější než po placebu byly také gastrointestinální příznaky (nauzea, zácpa, bolesti břicha), a dále závratě. Nežádoucí účinky se zpravidla v pruběhu léčby zmírňovaly a postupně mizely. 

Ve srovnání se SSRI je výhodou tianeptinu, že po něm nedochází ani při dlouhodobé léčbě k sexuálním dysfunkcím, zato po něm bývá častěji než po SSRI registrována suchost v ústech.

Ve srovnání s 1. generací RUI se vyskytuje méně často sedace, porucha pozornosti, přibývání tělesné hmotnosti. V pruběhu léčby tianeptinem také nebyly zaznamenány změny kardiovaskulárních funkcí [32]. Platí to i o nemocných, kteří trpěli kardiovaskulárními chorobami a byli do léčby tianeptinem zařazováni.

Vzhledem k tomu, že tianeptin je často užíván u depresivních nemocných závislých na alkoholu nebo jiných drogách, sledoval Guelfi a kol. [25] velmi pečlivě, zda nedochází k příznakum z odnětí při vysazovaní tianeptinu. S výjimkou znesnadněného usínání nic nesvědčilo pro projevy abstinence. 

Lékové interakce

Tianeptin se nesmí podávat nemocným, kteří užívají inhibitory monoaminoxidázy. Inhibitory monoaminoxidázy (IMAO) je nutné vysadit nejméně 14 dní před započetím léčby tianeptinem. V případě přechodu z tianeptinu na IMAO je mužeme nasadit za týden.

Teoreticky je nevhodná kombinace tianeptinu s antidepresivy typu RUI (včetně SSRI). Účinky by se měly vyrušit. S takovou kombinací však nejsou klinické zkušenosti a nejsou vyloučeny nečekané nežádoucí účinky.

Dávkování

V naprosto převažující většině všech studií byl tianeptin podáván v denní dávce 37,5 mg rozdělené do tří dávek po 12,5 mg. Tianeptin mohl být podáván zároveň s jídlem.

U pacientu starších než 70 let se doporučuje podávat 25 mg/den, přestože se farmakokinetika tianeptinu nemění ani u osob s pruměrným věkem 87,7 roku [18], stejně jako u nemocných se závažnou poruchou ledvin. Naproti tomu není třeba snižovat dávku u lidí léčených hemodialýzou [49] ani u lidí závislých na alkoholu, i když trpí cirhózou jater [48,62].

Ke zmírňování příznaku úzkosti dochází zpravidla o něco dříve než příznaku deprese. Zpravidla je tomu však až po latenci 5–8 dní. Posoudit, zda tianeptin je dostatečnou terapií u individuálního nemocného, mužeme po 3 týdnech, k lepšení však dochází i v dalších týdnech až měsících. I u první depresivní epizody se doporučuje přejít na udržovací léčbu stejnou dávkou, jako byla dávka terapeutická, a pokračovat v ní nejméně 6 měsícu, při periodickém pruběhu (k tomu dochází nejméně u 80 % nemocných) alespoň rok.

Při vysazovaní tianeptinu je dobré dávku snižovat postupně během několika týdnu. Duvodem není ani tak riziko příznaku z odnětí, ale nutnost pečlivého sledování nemocného, zda nedochází k relapsu nebo recidivě depresivní poruchy.

Tianeptin se nesmí podávat zároveň s IMAO a při přechodu z IMAO na tianeptin je třeba IMAO vysadit 14 dní před nasazením tianeptinu. Při přechodu z tianeptinu na IMAO stačí týden.

Tianeptin nepodáváme dětem do 15 let, těhotným a kojícím ženám

Balení

(viz tab. 2)

 

 

Seznam použité literatury

  • [1] Aby, JM, Cabane J, Ferreri M, Bougerol T. Efficacy and acceptability of tianeptine in major depressive disorder and dysthymia (DSM III-R) with somatic complaints: double-blind study versus fluoxetine. Eur Ann Psychiat 1993;8:136–144.
  • [2] Ansseau M, Bataille M, Briole G, et al. Controlled comparison of tianeptine, alprazolam and mianserin in the treatment of adjustment disorders with anxiety and depression. Human Psychopharmacology 1996;11:293–298.
  • [3] Bond RA, Leff A, Johnson D, Milano CA, Rockman A, McMinn TR, Apparsundaram S, Hyek MF, Kenakin TP, Allen LF, Lefkowitz RJ. Transgenic mice with myocardial overexpression of the b2-adrenoceptor. Nature 1995; 374:272–275.
  • [4] Bouček J, Breier P. Účinnost a snášenlivost tianeptinu při léčbě depresivních poruch. čes Slov Psychiatrie 2002;98:439–442.
  • [5] Bourgeois M, Delalleau B, Féline A, Gisestet D, Loo H, van Amerongen P. Tianeptine in major endogenous depression with melancholia. La Presse Médicale 1991;20:1837–1843.
  • [6] Brion S, Audrain S, de Bodinat C. Episodes of severe depression in subjects over 70 years of age. Efficacy and acceptability of tianeptine and mianserine. Presse Médicale 1996; 25:461–468.
  • [7] Cabane J, Ferreri M, Alby JM, Bodinat C, Dagens C. Efficacy of tianeptine (Stablon) vs fluoxetine (Prozac) in the treatment of major depression and dysthymia with somatic complaints. Ann Psychiatr 1993;8:136–144.
  • [8] Caspi A, Sugden K, Moffitt TE, Taylor A, Craig IW, Harrington H, McClay J, Mill J, Martin J, Braithwaite A, Poulton R. Influence of life stress on depression: Moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene. Science 2003;301:386–389.
  • [9] Cassano GB, Heinze G, Loo H, Mendlewiocz J, Paes de Sousa M (on behalf of the Study Group). A double-blind study of tianeptine versus placebo and imipramine in the treatment of major depressive episodes. Eur Psychiatry 1996;11:254–259.
  • [10] Chaby L, Grinsztein A, Weitzman JJ, De Bodinat C, Dagens V. États anxio-dépressifs de la femme en période preménopausique et ménopausique. Étude de l’efficacité et de l’acceptabilité de la tianeptine versus maprotiline. Presse Médicale 1993;22:1133–1138.
  • [11] Conrad CD, Galea LA, Kuroda Y, et al. Chronic stress impairs rat spatial memory on the Y maze, and this effect is blocked by tianeptine pretreatment. Bhav Neurosci 1996;110:1321–1334.
  • [12] Costa e Silva JA. A double-blind study of tianeptine’s efficacy versus placebo in generalized anxiety disorder in nondepressed patients. Eur Psychiatry 1994;(Suppl 1):14(Abstract).
  • [13] Costa e Silva JA, Ruschel SI, Caetano D, Da Silva Lippi RJ, Arruda S, Ozun M. Placebo-controlled study of tianeptine in major depressive episodes. Neuropsychobiology 1997;35: 24–29.
  • [14] Curzon G, Kenner GAQ, Sarna GS, Whitton PS. The effects of tianeptine and other antidepressants on a rat model of depression. Brit J Psychiat 1992;160(Suppl 15):51–55.
  • [15] Czeh B, Michaelis T, Watanabe T, Frahm J, de Biurrun G, van Kampen M, Bartolomucci A, Fuchs E. Stress-induced changes in cerebral metabolites, hippocampal volume, and cell proliferation are prevented by antidepressant treatment with tianeptine. Proc Nat Acad Sci 2001;22:12796–12801.
  • [16] Dalery J, Dagens-Lafont V, DeBodinat C. Efficacy of tianeptine vs placebo in the long-term treatment (16,5 months) of unipolar major recurrent depression. L’Encéphale 1997;3: 56–64.
  • [17] Daoust M, Compagnon P, Legrand E, Mocaer E. Tianeptine, a specific serotonin uptake enhancer, decreases ethanol intake in rats. Alcohol 1992;27:15–17.
  • [18] Demotes-Mainard F, Galley P, Mancier G, Virison G, Salvadori C. Pharmacokinetics of the antidepressant tianeptine at steady state in the elderly. J Clin Pharmacol 1991;31:174–178.
  • [19] Duman RS, Heninger GR, Nestler EJ. A molecular and cellular theory of depression. Arch Gen Psychiat 1997;54:597–606.
  • [20] Dvořák V. Farmakoterapie osob závislých na alkoholu. Sdělení na schuzi Psychofarmakologické sekce Psychiatrické společnosti dne 5. 2. 2003 v Praze.
  • [21] Faltus F, Novotný V, Raboch J, Zuchas I. Tianeptine for the treatment of major depressive episode: a double-blind study versus fluoxetine. Eur Psychiat 2000;15(Suppl.2): 419 (Abstract).
  • [22] File SE, Andrews N, Zangrossi H. Tianeptine counteracts the anxiogenic effects of benzodiazepine withdrawal, but not those of exposure to cat odour. Eur Psychiatry 1993 a;8 (Suppl.2):75S–80S.
  • [23] File SE, Andrews N, al-Farhan M. Anxiogenic responses of rats on withdrawal from chronic ethanol treatment: effects of tianeptine. Alcohol 1993 b;28:281–286.
  • [24] Grivois H, Denikerm P, Garry H. Efficacité de la tianeptine dans le traitement de la psychasthénie. Étude versus placébo. L’Encéphale 1992;18:591–599.
  • [25] Guelfi JD, Pichot P, Dreyfus JF. Edfficacy of tianeptine in anxious-depressed patients: results of a controlled multicenter trial versus amitriptyline. Neuropsychobiology 1989;22: 41–48.
  • [26] Guelfi JD, Bouhassira M, Bonett-Perrin E, et al. Study of the efficacy of fluoxetine versus tianeptine in the treatment of depressed patients followed in general practice. L‘Encéphale 1999, 25:265–270.
  • [27] Hájek T. Poškození hipokampu glukokortikoidy – Klíčový patogenetický faktor v psychiatrii? Psychiatrie (Praha) 2001;5:20–26.
  • [28] Höschl, C. Teorie deprese. Psychiatrie (Praha) 1998;2:78–85.
  • [29] Invernizzi G, Aguglia E, Bertolino A. The efficacy and safety of tianeptine in the treatment of depressive disoder: Results of a controlled double-blind multicenter study vs amitriptyline. Neuropsychobiology 1994;30:85–93.
  • [30] Kamoun A, Delalleau B, Ozun M. Can a serotonin uptake enhancer be an antidepressant? Result of a multicenter clinical trial. L’Encéphale 1994;20:521–525.
  • [31] Kelly JP, Leonard BE. The effect of tianeptine and sertraline in three animal models of depression. Neuropharmacology 1994;33: 1011–1016.
  • [32] Lasnier C, Marey C, Lapeyene G, Delalleau B, Ganry H. Acceptabilité cardio-vasculaire de la tianeptine. Presse Médicale 1991;37:1858–1863.
  • [33] Lepine JP, Altamura C, Ansseau M. Tianeptine and paroxetine in major depressive disorder, with a special focus on the anxious component in depression: an international 6-week double-blind study. Human Psychopharmacol 2001; 16:219–227.
  • [34] Lesch KP, in: Plomin R, Defries JC, Craig IW, McGuffin P. (eds.): Behavioral Genetics in the Postgenomics Era. APA, Washington, DC 2003;389–424.
  • [35] Loo H, Malka R, Defrance R, Barrucand D, Benard JY, Niox-Riviere H, Raab A Sarda A, Vachofrance G, Kamoun A. Tianeptine and amitriptyline: Controlled double-blind trial in depressed alcoholic patients. Neuropsychobiology 1988;19:79–85.
  • [36] Loo H, Hantzberg P, Defrance R, Kamoun A, Deniker P. Traitement par la tianeptine des syndromes depressifs des toxicomanes sevrés. Appréciation de l’efficacité et recherche de dépendence. L’Encéphale 1987;13: 296–299.
  • [37] Loo H, Ganry G, Dufour H, et al. Role de la tianeptine dans la prévention des rechutes et récidives dépressives. Presse Médicale 1991; 20:1864–1868.
  • [38] Loo H, Ganry H, Dufour JD, et al. Long-term use of tianeptine in 380 depressed patients. Brit J Psychiat 1992;160 (Suppl.15):61–65.
  • [39] Loo H, Saiz-Ruiz J, Costa e Silva JA. Efficacy and safety of tianeptine in the treatment of depressive disorders in comparison with fluoxetine. J Affect Disord 1999;56:109–118.
  • [40] Malka R, Loo H, Ganry H, Souche A, Marey C, Kamoun A. Long-term administration of tianeptine in depressed patients after alcohol withdrawal. Brit J Psychiat 1992;160:66S–71S.
  • [41] Mocaer E, Rettori MC, Kamoun A. Pharmacologic antidepressive effects and tianeptine-induced 5-HT uptake increase. Clin Neuropharmacol 1988;11 (Suppl 2):S32–S42.
  • [42] Mennini T, Mocaer R, Garattini S. Tianeptine, a selective enhancer of serotonin uptake in rat brain. Naunyn Schmieedbergs Arch Pharmacol 1987;336:478–482.
  • [43] Novotný V, Faltus F. Tianeptine and fluoxetine in major depression: a 6-week randomised double-blind study. Human Psychopharmacol 2002;17:299–303.
  • [44] Nowakowska E, Kus K, Chodera A. Behavioural effects of fluoxetine and tianeptine, two antidepressants with opposite action mechanisms in rats. Arzneimittelforschung 2000;50:5–10.
  • [45] Ostaptzeff G. Étude controlée a double insu versus imipramine de l’efficacité de la tianeptine dans des états dépressifs non psychotiques. Biol Psychiat 1981;5:597–600.
  • [46] Pokora J. Indikace léčby antidepresivy u závislostí na alkoholu a jiných návykových látkách. čes Slov Psychiatrie 2000;96:20–24.
  • [47] Raffaitin F. Efficacy and acceptability of tianeptine in the elderly: review of clinical trials. Eur Psychiatry 1993;8 (Suppl. 2):117S–124S.
  • [48] Royer RJ. Albin H, Barrucand D, et al. Pharmacokinetic and metabolic parameters of tianeptine in healthy volunteers and in populations with risk factors. Clin Neuropharmacol 1988;11 Suppl 2:S90–96.
  • [49] Salvadori C, Merdjan, H Brouard, R. Tianeptine and its main metabolite. Disposition in chronic renal failure and haemodialysis. Fundam Clin Pharmacol 1990 a;4:663–671.
  • [50] Salvadori C, Ward C, Defrance R. The pharmacokinetics of the antidepressant tianeptine and its main metabolite in healthy humans – influence of alcohol co-adminstration. Fundam Clin Pharmacol 1990 b;4:115–125.
  • [51] Staner L, Bertolino A, Casano GB. European multicenter study of tianeptine versus imipramine and placebo in the treatment of major depression and depressed bipolar disorder. Eur Psychiat 1994, 9:(Suppl. 1):140.
  • [52] Sulser F. Deamplification of noradrenergic signal transfer by antidepressants: a unified catecholamine-serotonine hypothesis of affective disorders. Psychopharmacol Bull 1983; 19:300–304.
  • [53] Szádóczky E, Furedi J. Efficacy and acceptability of tianeptine and sertraline in acute treatment phase of depression. Neuropsychopharmacologia Hungarica 2000;2:171–177.
  • [54] Švestka J. Nová antidepresiva: Tianeptin, klinicko-farmakologický paradox. Psychiatrie (Praha) 1998;2:32–37.
  • [55] Švestka J, Synek O. Tianeptine versus dosulepine in the treatment of acute depressive disorders. A controlled study. Eur Neuropsychopharmacol 2000;10:S252–S253 (Abstract).
  • [56] Uzbay IT, Cinar MG, Aytemir M. Analgesic effect of tianeptine in mice. Life Sci 1999;64: 1313–1319.
  • [57] Vinař O, Vinařová E. Tianeptine helps depressed patients resistant to serotonin function enhancing drugs. Homeostasis, 1998;38: 170–172.
  • [58] Waintraub L, Septien L, Azoulay P. Efficacy and safety of tianeptine in major depression: evidence from a 3-months controlled clinical trial versus paroxetine. Eur Neuropsychopharmacol 2000;10 (Suppl 2): S51.
  • [59] Watanabe Y, Gould E, Daniels DC, Cameron H, McEwen BS. Tianeptine attenuates stress-induced morphological changes in the hippocampus. Eur J Pharmacology 1992;222: 157–162.
  • [60] Weiss C, Gorceix A, Kindynis S, Dimitriu M. Étude controlée a double insu versus nomifensine de l’activité et du délai d’action d‘un nouvel antidépresseur, la tianeptine. Biol Psychiat 1981;5:593–596.
  • [61] Wilde MI, Benfield P. Tianeptine: a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy in depression and coexisting anxiety and depression. Drugs 1995,49:411–439.
  • [62] Zini R, Morin D, Salvadori C, Tillement JP. Tianeptine binding to human plasma proteins and plasma from patients with hepatic cirrhosis or renal failure. Brit J Clin Pharmacol 1990;29:9–18.
  • [62] Duman RS. Inhibition of PDE4 increases neurogenesis in adult hippocampus: Cellular actions of antidepressants. Scientific Abstracts, American College of Neuropsychopharmacology; 42nd Annual Meeting Dec 7–11 2003, San Juan, Puerto Rico.
  • [63] Kole MHP, Swan L, Fuchs E. The antidepressant tianeptine persistently modulates glutamate receptor currents of the hippocampal CA3 commissural associational synapse in chronically stressed rats. Eur J Neurosci 2002; 16:807–16

Sdílejte článek

Doporučené

Desmopresin

30. 4. 2024

Souhrn Vranová V. Desmopresin. Remedia 2024; 34: 162–164. Desmopresin acetát je syntetickým analogem antidiuretického hormonu. Jeho indikací je…

Dostarlimab

30. 4. 2024

Dostarlimab je humanizovaná monoklonální protilátka izotypu IgG4, která se váže na receptory programované buněčné smrti 1 (PD‑1), a blokuje tak…

Lebrikizumab

28. 3. 2024

V posledních letech se výrazně rozšířily možnosti léčby těžkých forem atopické dermatitidy, ke klasické biologické léčbě přibyly i inhibitory Janus…