Trimetazidinum

Trimetazidin (TMZ) je prvním klinicky použitelným představitelem nové skupiny antianginózních léčiv, tzv. metabolických modulátoru. Selektivně blokuje jeden z klíčových enzymu b-oxidace mastných kyselin – 3-ketoacyl-CoA-thiolázu (3-KAT). Přesunem získávání energie z b-oxidace mastných kyselin k aerobní glykolýze vede k efektivnějšímu využívání zbytkového kyslíku v ischemickém myokardu a k udržení tvorby makroergních fosfátu. Výhodou TMZ je, že na rozdíl od klasických antianginózních léčiv neovlivňuje hemodynamické parametry. Trimetazidin má výrazné antianginózní a antiischemické účinky. Klinicky se používá v kardiologii k dlouhodobé profylaktické léčbě anginy pectoris, ať již v monoterapii, nebo v kombinaci s klasickými hemodynamicky pusobícími antianginózními léčivy.

Chemické a fyzikální vlastnosti

Chemicky je trimetazidin 1-[(2,3,4-trimethoxyfenyl)methyl]-piperazin. V přípravku je obsažen ve formě dihydrochloridu. Jeho strukturní chemický vzorec je na obr. 1.

Sumární vzorec: C14H22O3N2 (trimetazidin)

C14H24Cl2O3N2 (trimetazidin dihydrochlorid)

Molekulová hmotnost: 266,3 (trimetazidin)

339,3 (trimetazidin dihydrochlorid)

Disociační konstanta: pKa = 4,5

Trimetazidin dihydrochlorid je mírně hygroskopický, bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Je snadno rozpustný ve vodě a mírně rozpustný v ethanolu. Vodný roztok trimetazidin hydrochloridu má při koncentraci 1 % (hmotnost/objem) pH přibližně 3,15. Trimetazidin je špatně rozpustný v tucích. Nicméně díky hodnotě pKa je při fyziologickém pH více než 95 % trimetazidinu v neionizované formě, což umožňuje přechod přes lipoproteinové membrány.

Mechanismus účinku

Trimetazidin (TMZ) má cytoprotektivní účinek na buňky ruzných tkání a orgánu vuči dusledkum hypoxie a ischémie. Zabraňuje poklesu intracelulární koncentrace ATP, a tak zajišťuje správnou funkci iontových pump, transmembranózního sodíko-draslíkového proudu a pomáhá zachovávat buněčnou homeostázu. Tyto  účinky jsou zřetelné zejména v myokardu. Trimetazidin nemá žádné přímé hemodynamické ani vazoaktivní účinky.

Podstatou účinku TMZ je selektivní inhibice enzymu b-oxidace mastných kyselin – mitochondriální dlouhořetězcové

3-ketoacyl-CoA-thiolázy (3-KAT) – obr. 2. Výsledkem této inhibice je na jedné straně parciální inhibice oxidace mastných kyselin a na straně druhé stimulace oxidace glukózy [1].

Při ischémii myokardu je omezen přísun kyslíku a v kardiomyocytech klesá oxidativní fosforylace se snížením tvorby vysokoenergetických fosfátu (ATP a kreatinfosfátu) a současným hromaděním protonu a vznikem intracelulární acidózy. Je inhibována aerobní glykolýza a hlavním energetickým substrátem se stávají mastné kyseliny. b-oxidace mastných kyselin je však pro ischemický myokard energeticky nevýhodná, protože spotřebovává na výrobu jedné molekuly ATP více kyslíku než aerobní oxidace glukózy. Trimetazidin částečně inhibuje b-oxidaci mastných kyselin a stimuluje oxidaci glukózy. To má za následek účinnější využití kyslíku při tvorbě makroergních fosfátu, ale také snížení intracelulární acidózy, ochranu buňky před přetížením vápníkovými ionty a poškozením volnými kyslíkovými radikály. Zvýšení celkové utilizace glukózy v myokardu TMZ bylo prokázáno studiemi myokardiálního metabolismu používajícími 18FDG pozitronovou emisní tomografii (PET). Bylo rovněž prokázáno, že TMZ má protektivní účinek na buněčnou membránu zvýšenou utilizací mastných kyselin pro tvorbu fosfolipidu, což má za následek jejich sníženou dostupnost pro tvorbu energie [2]. Trimetazidin tak zvyšuje odolnost buněk vuči poškození vyvolanému ischémií a reperfuzí.

Trimetazidin díky svému specifickému metabolickému mechanismu účinku vykazuje zřetelný antianginózní a antiischemický účinek. Optimalizace metabolismu myokardu změnou preferencí energetických substrátu z mastných kyselin na glukózu, ke které po podání TMZ dochází, se stala novým a účinným přístupem v léčbě kardiovaskulárních onemocnění.

Farmakodynamické vlastnosti

Ischémie myokardu a následná reperfuze vedou k poškození  myokardiálních buněk, jehož stupeň je přímo úměrný tíži a trvání ischémie. Snížením přísunu kyslíku do buněk vede ischémie k poklesu oxidativního metabolismu, což má za následek sníženou produkci makroergních fosfátu (ATP a kreatinfosfátu) a hromadění protonu. Po reperfuzi dochází v ischemické oblasti  k intracelulární akumulaci vápníkových iontu, úniku draslíku z buněk, k infiltraci myokardu neutrofily a trombocyty, následnému uvolnění cytokinu, proteolytických enzymu a tvorbě volných kyslíkových radikálu. Antiischemické a protektivní účinky TMZ  byly demonstrovány na ruzných experimentálních modelech in vitro i in vivo.

Elektrofyziologické účinky: Ve tkáňové kultuře krysích ventrikulárních kardiomyocytu brání TMZ v koncentraci 500 mM takřka úplně vzniku hypoxií navozenému poklesu klidového membránového potenciálu, jeho amplitudy a trvání. Zároveň brání vzniku hypoxií navozených arytmií a vymizení spontánní elektromechanické aktivity. Po reoxygenaci kultivačního média mají TMZ ovlivněné kardiomyocyty vyšší amplitudu akčního potenciálu než kardiomyocyty kontrolní [3]. Klinická relevance těchto nálezu byla potvrzena na králících, kterým byla navozena přechodná ischémie myokardu osmiminutovým podvazem koronární tepny. Předléčení zvířat TMZ podaným perorálně v dávce 2,5 mg/kg dvakrát denně snížilo elevace segmentu ST na elektrokardiogramu jako klinický ukazatel myokardiální ischémie [4].

Migrace buněk: Intravenózní injekce TMZ (2,5 mg/kg) 10 minut před okluzí koronární tepny (30 min.) a reperfuzí (180 min.) u králíku potlačila akumulaci značených neutrofilu v ohrožené oblasti myokardu [5]. Podobně byl TMZ účinný v prevenci intrakoronární agregace trombocytu u psu, kterým byla navozena kritická koronární stenóza s poškozením endotelu [6]. Tento účinek není zprostředkován inhibicí destičkových receptoru nebo interferencí s metabolismem kyseliny arachidonové a není doprovázen poruchami koagulace.

Stabilizace buněčné membrány: Zdá se, že TMZ zvyšuje obrat fosfolipidu v buněčné membráně, jak bylo prokázáno na tkáňových kulturách krysích kardiomyocytu [2]. Významně také snižuje peroxidaci lipidu v buněčných membránách lidských erytrocytu volnými kyslíkovými radikály [7]. Při hypoxii buněčnou membránu stabilizuje, což je dokumentováno sníženým únikem kreatinfosfokinázy [8] a laktátdehydrogenázy [3].

Kardioprotekce: Předléčení TMZ (3 mg/kg i.v.) 3 hodiny před 45minutovou okluzí koronární tepny vedlo u králíku ke zmenšení  velikosti infarktu myokardu o 39 %, což bylo více než zmenšení velikosti infarktu po předléčení propranololem (0,3 mg/kg) [9].

Hemodynamické účinky: Při studiích se zvířaty TMZ v širokém rozmezí dávek (0,25–2,0 mg/kg) neovlivňuje hemodynamické parametry [10]. To potvrdily i četné klinické studie u lidí. Ve vysokých koncentracích, tj. nad 10-4 M, měl TMZ na izolovaných krysích srdcích  mírný negativně inotropní účinek, který byl 1000krát menší než účinek blokátoru kalciového kanálu nifedipinu [11].

Buněčný metabolismus: Jedním z klíčových mechanismu, kterým TMZ vede ke kardioprotekci, je pravděpodobně omezení akumulace protonu odpovědné za rozvoj intracelulární acidózy při ischémii. Zároveň TMZ při acidóze snižuje intracelulární akumulaci Na+ a Ca2+, aniž ovlivňuje funkci iontových ka-

nálu v buněčné membráně [12]. Předpokládá se, že protektivní účinek na přetížení buněk Na+ a Ca2+

muže být dusledkem snížení Na+-H+ a Na+-Ca2+ výměny při mitigaci intracelulární acidózy. Mitigace acidózy a intracelulárních iontových změn je tím větší, čím těžší je ischémie. Trimetazidinem navozená ochrana před buněčnou acidózou a iontovými změnami při ischémii/reperfuzi je na zvířecích modelech izolovaného perfundovaného srdce doprovázena významně rychlejším zotavením komorové funkce [13].

Na ruzných zvířecích modelech ischémie a reperfuze izolovaného perfundovaného srdce zlepšují již nízké koncentrace TMZ (6 x 10-7 M) obnovení intracelulárních zásob ATP při reperfuzi [14,15]. Je to doprovázeno rychlejší a lepší obnovou funkce levé komory. Trimetazidin totiž vede při ischémii ke změně preference energetického substrátu – inhibuje utilizaci mastných kyselin b-oxidací a stimuluje takřka na dvojnásobek oxidaci glukózy [16]. Po podání TMZ se glukóza stává hlavním zdrojem pro výrobu ATP. Její podíl na produkci ATP stoupá ze 44 na 54 % [17]. Trimetazidin inhibuje jeden z klíčových enzymu b-oxidace mastných kyselin – mitochondriální dlouhořetězcovou izoformu 3-ketoacyl-CoA-thiolázy [1]. Trimetazidin tedy při ischémii přesunuje výrobu energie z oxidace mastných kyselin na energeticky výhodnější oxidaci glukózy.

Farmakokinetické vlastnosti

Trimetazidin je k dispozici ve dvou lékových formách: trimetazidin IR (s okamžitým uvolňováním – immediate release), tablety 20 mg, a trimetazidin MR (s řízeným uvolňováním – modified release), tablety 35 mg.

Trimetazidin IR se po perorální aplikaci rychle vstřebává ze zažívacího traktu a maximální plazmatické koncentrace (cmax) dosahuje za 1–2 hodiny. Současný příjem potravy vstřebávání léčiva neovlivňuje. Po jednorázové perorální dávce 20 mg je maximální plazmatická koncentrace TMZ kolem 55 ng/ml, po jednorázové perorální dávce 40 mg je maximální plazmatická koncentrace 127 Ī13 ng/ml. Při opakovaných podáních se ustáleného stavu dosahuje za 24–36 hodin. Biologická dostupnost perorálně podaného TMZ je vysoká (89–97 %). Vylučování radioaktivně značeného TMZ stolicí je pouze 5%, což potvrzuje dobré vstřebávání léku. Vazba na plazmatické bílkoviny je relativně nízká (16 %) s rovnoměrnou vazbou na albuminy a a-glykoprotein [18]. Riziko interference s jinými podávanými léčivy, která mají vysokou vazbu na plazmatické bílkoviny, je proto omezené. Distribuční objem je poměrně velký, kolem 5 l/kg.

Trimetazidin je v organismu jen minimálně biotransformován. Většina látky je vylučována močí v nezměněné podobě. Malá část TMZ se metabolizuje oxidací piperazinového řetězce na ketopiperazin nebo oxidací methylové skupiny na demethyltrimetazidin. Ve druhé fázi pak následuje glukuronidace, sulfatace, formylace nebo methylace. Vedle mateřské látky bylo v moči identifikováno  celkem 10 metabolitu v množstvích od 0,01 % do 1,4 % podané dávky.

Trimetazidin má bifázickou eliminaci s poločasy zhruba 1,5 a 6 hodin. Pozdější eliminační fáze však příliš nepřispívá k celkové kinetice léku, protože představuje pouze 25 % celkové plochy pod křivkou (AUC). Trimetazidin a jeho metabolity se vylučují převážně ledvinami. Močí se vyloučí 87 % podané dávky, zbytek se vylučuje stolicí.  Renální clearance TMZ je 350 ml/min, z čehož je asi 75 % tubulárního puvodu. Biologický poločas eliminace (6 hodin) vyžaduje podávat TMZ IR třikrát denně. Kinetika TMZ je při opakovaném podání lineární. Nebyly pozorovány žádné lékové interakce TMZ s jinými léčivy [19].

Při středně těžkém renálním selhání (glomerulární filtrace 35–90 ml/min) dochází ke snížení renální clearance TMZ zhruba na polovinu, s odpovídajícím vzestupem cmax a prodloužením biologického eliminačního poločasu z 6 na 13 hodin. Proto je třeba při renálním selhání redukovat podávanou dávku TMZ. Vzhledem k tomu, že TMZ je vylučován převážně  ledvinami, ovlivňuje jaterní selhání hodnoty cmax stejně jako vylučování jen minimálně, a není proto třeba redukovat podávanou dávku. U starších osob se zvyšuje cmax o 16 % a AUC o 23 %. Nedochází ale k prodloužení biologického poločasu eliminace, což naznačuje současné zmenšení distribučního objemu a clearance TMZ. Protože je vzestup plazmatické koncentrace TMZ jen malý a i přes dlouholeté používání TMZ v klinické praxi nebyly hlášeny žádné problémy, není potřeba podávanou dávku redukovat.

Trimetazidin MR má některé odlišnosti ve farmakokinetickém profilu. Srovnání farmakokinetických profilu TMZ IR a TMZ MR (tab. 1) ukazuje, že TMZ MR je charakterizován  pomalejším uvolňováním účinné látky (zpožděný tmax), ale má podobný biologický poločas eliminace (t1/2). Výsledky bioekvivalenční studie ukazují, že dávkování TMZ MR 35 mg dvakrát denně je bioekvivalentní dávkování TMZ IR 20 mg třikrát denně. Menší kolísání plazmatických koncentrací (PTF), vyšší minimální plazmatická koncentrace (Cmin) a delší čas plateau (T75) u TMZ MR ve srovnání s TMZ IR ukazují výhodnější farmakokinetické vlastnosti TMZ s řízeným uvolňováním (MR).

Podobně jako u TMZ IR je nutné i u TMZ MR při ledvinném selhání redukovat podávanou dávku v závislosti na tíži selhání. Maximální plazmatické

koncentrace (cmax) se zvyšují ze 113 Ī27 mg/l u zdravých osob na 251 Ī83 mg/l u nemocných se středně těžkým renálním selháním a na 396 Ī107 mg/l u nemocných s těžkým renálním selháním. Obdobně se zvyšuje plocha pod křivkou (AUC0–24) z 1 575 Ī326 mg.h/l u zdravých osob na 4 186 Ī1 405 mg.h/l při středně těžkém renálním selhání a na 7 716 Ī2 597 mg.h/l při těžkém renálním selhání. Biologický poločas eliminace se prodlužuje z 10,3 Ī1,6 hodin u zdravých osob na 13,8 Ī2,1 hodin u nemocných se středně těžkým renálním selháním a na 24,2 Ī7,2 hodin u nemocných s těžkým renálním selháním.

Při opakovaném perorálním podávání TMZ MR starším osobám nebylo zjištěno větší kolísání individuálních křivek plazmatických koncentrací TMZ v čase. Nebyl prodloužen čas k dosažení maximální plazmatické koncentrace (tmax) a na věku závislý vzestup maximální plazmatické koncentrace (cmax) a plochy pod křivkou (AUC84–138) nebyly velké.

Klinické zkušenosti

Trimetazidin byl poprvé zaregistrován ve Francii v roce 1978 a uveden na trh v roce 1980. V současnosti je registrován v 90 a na trhu je ve 46 zemích. Byla s ním provedena řada klinických studií, kterých se zúčastnilo přibližně 20 000 nemocných (u 10 000 z nich byl TMZ podáván intravenózně). Trimetazidin MR byl registrován nejprve v roce 2000 v Polsku, v roce 2001 ve Francii a také v české republice. Hlavní léčebné indikace TMZ jsou v kardiologii.

Léčba stabilní anginy pectoris a prevence ischémie myokardu

Jednou z cenných vlastností TMZ je, že neovlivňuje hemodynamické parametry. To bylo opakovaně potvrzeno dvojitě zaslepenými, randomizovanými studiemi akutní hemodynamiky po intravenózním podání TMZ u nemocných s ischemickou chorobou srdeční, kteří byli katetrizováni [20,21]. Trimetazidin neovlivnil srdeční frekvenci, krevní tlak, tlak v zaklínění plicnice, plnící tlak levé komory, srdeční index, systémovou cévní rezistenci ani plicní cévní rezistenci. Také v mnoha klinických studiích s chronickou perorální léčbou TMZ nebylo pozorováno ovlivnění žádného z hemodynamických ukazatelu.

Trimetazidin má akutní antiischemické účinky prokazatelné při zátěžovém EKG testu již po jednotlivé perorální dávce 60 mg. V placebem kontrolované studii u 10 mužu s koronarograficky prokázanou ischemickou chorobou srdeční zvýšil při ergometrii významně celkovou vykonanou práci o 31 %, trvání zátěže prodloužil o 17 %, čas do dosažení depresí úseku ST o 1 mm také o 17 % a snížil maximální deprese úseku ST o 31 % [22]. Chronické antianginózní a antiischemické účinky TMZ byly testovány ergometrickými studiemi dvojitě zaslepeně v monoterapii proti placebu [23, 24] i proti referenčním léčivum – nifedipinu [25] a propranololu [26]. Výsledky dosud provedených kontrolovaných klinických studií prokázaly, že TMZ má srovnatelnou účinnost s klasickými hemodynamicky pusobícími antianginózními léčivy. Obě placebem kontrolované studie potvrdily u nemocných se stabilní anginou pectoris příznivý účinek TMZ na toleranci zátěže beze změn hemodynamických ukazatelu po 15 a 30 dnech léčby. Při porovnání TMZ v dávce 3x denně 20 mg proti nifedipinu 40 mg denně ve 3 dávkách (20 – 10 – 10), ve dvojitě zaslepené, překřížené studii u 39 mužu s námahovou anginou pectoris, vykazovala obě léčiva významný a srovnatelný antianginózní  a antiischemický účinek hodnocený ergometricky. Dvojprodukt (součin srdeční frekvence a systolického krevního tlaku) při stejné zátěži významně poklesl po nifedipinu a zustal nezměněn po TMZ. To naznačuje odlišné mechanismy antiischemického účinku obou léčiv [25]. Trimetazidin byl lépe snášen než nifedipin. Nežádoucí účinky se objevily u 5 nemocných s TMZ a u 13 nemocných užívajících nifedipin.

Porovnání trimetazidinu (3x denně 20 mg) s propranololem (3x denně 40 mg) bylo provedeno ve tři měsíce trvající dvojitě zaslepené, paralelní multicentrické studii TEMS (Trimetazidine European Multicenter Study) u 149 nemocných se stabilní námahovou

anginou pectoris [26]. Obě léčiva snížila srovnatelně počet anginózních záchvatu za týden a při ergometrii prodloužila celkovou dobu tolerované zátěže i čas do dosažení depresí úseku ST o 1 mm. Celkovou ischemickou zátěž, hodnocenou ambulantním monitorováním EKG,  snížil trimetazidin ve studii TEMS dokonce statisticky významně více než propranolol. Také cirkadiánní ischemický profil byl znatelně více redukován ve skupině TMZ, zvláště v časných ranních hodinách. U TMZ však byl poloviční výskyt nežádoucích účinku, které vedly k přerušení léčby, než u propranololu. Dvojprodukt opět nebyl TMZ ovlivněn, ale snížil se významně jak v klidu, tak i na vrcholu zátěže po propranololu (p <0,001).

Duležité jsou výsledky klinických studií, které prokázaly, že antianginózní účinek TMZ je aditivní k účinku klasických hemodynamicky pusobících léčiv. Ve 3 menších studiích byl TMZ testován v kombinaci s blokátorem kalciových kanálu [27–29] a ve dvou studiích

s b-blokátorem [30,31]. V randomizované, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované studii u 64 mužu se stabilní anginou pectoris, která byla nedostatečně kontrolována monoterapií diltiazemem (3x denně 60 mg), vedlo přidání TMZ proti placebu ke snížení frekvence anginózních záchvatu o 41 % a k prodloužení času do objevení se depresí úseku ST o 1 mm na EKG při ergometrii o 38 % [29]. Podobné výsledky přinesla i studie u 67 nemocných s pozitivním zátěžovým testem, ve které kombinace TMZ s diltiazemem významně zlepšila toleranci zátěže a prodloužila čas do objevení se EKG známek ischémie myokardu proti samotnému diltiazemu [28]. V jiné, malé ergometrické studii byl TMZ přidán k nifedipinu (v celkové denní dávce 40 mg). Přidání TMZ zvýšilo proti samotnému nifedipinu o 31 % celkovou tolerovanou zátěž, významně zvýšilo zátěž do objevení se depresí úseku ST o 1 mm, snížilo počet anginózních záchvatu i spotřebu glyceroltrinitrátu [27]. Kombinace TMZ s propranololem se ukázala být v jiné dvojitě slepé, kontrolované studii u 53 nemocných s pozitivním zátěžovým testem dokonce účinnější než kombinace propranololu s isosorbid dinitrátem [30]. Problémem této studie však byla malá použitá dávka  isosorbid dinitrátu (3x denně 10 mg), což její výsledky znehodnocuje. Největší z provedených dvojitě zaslepených a placebem kontrolovaných ergometrických studií byla polská studie TRIMPOL-2, která testovala účinnost TMZ u 426 nemocných s perzistujícící námahovou anginou pectoris a pozitivním zátěžovým testem i přes monoterapii metoprololem v dávce 100 mg denně (2x denně 50 mg) [31]. Při srovnání se samotným metoprololem zlepšilo přidání TMZ významně toleranci zátěže při ergometrii  a elektrokardiografické projevy ischémie myokardu (čas do dosažení depresí úseku ST o 1 mm, čas do objevení se anginy, maximální deprese úseku ST) i její klinickou symptomatologii (počet anginózních záchvatu za týden, spotřebu glyceroltrinitrátu i tíži anginy).

V české a Slovenské republice byly s TMZ provedeny dvě otevřené, multicentrické, klinické studie fáze IV. Studie TRIKET (TRImetazidin v Kombinaci s Existující Terapií) hodnotila antianginózní a antiischemickou účinnost a snášenlivost TMZ v kombinaci se současnou monoterapií některým z klasických hemodynamicky pusobících antianginózních léčiv [32]. Studie se zúčastnilo 320 nemocných se stabilní námahovou anginou pectoris, jejichž klinická  symptomatologie nebyla dostatečně kontrolována konvenční monoterapií a kteří měli současně pozitivní zátěžové EKG. I tato studie potvrdila výrazné aditivní antianginózní a antiischemické účinky TMZ přidaného ke stávající monoterapii konvenčními antianginózními léčivy. Přidání TMZ prodloužilo pruměrnou dobu zátěže při ergometrii o 1 minutu (tj. o 12 %), celková vykonaná práce se zvýšila v pruměru o 21 %, pruměrný čas do objevení se stenokardie při zátěžovém testu se po 12 týdnech léčby prodloužil o takřka 4 minuty (tj. o 54 %) a pruměrná doba do objevení se depresí úseku ST o 1 mm o 2,5 minuty (tj. o 37 %). Studie také potvrdila naprostou hemodynamickou neutralitu TMZ. Trimetazidin byl nemocnými velmi dobře snášen. Nežádoucí účinky se objevily jen u 6,8 % nemocných a byly vesměs mírné a nezávažné. Jen u 4 nemocných (1,25 %) vedly k přerušení léčby.

Druhá česká a slovenská multicentrická studie (TIGER) měla prakticky totožné uspořádání jako studie TRIKET, ale zařazeno do ní bylo 120 senioru ve věku 65–86 let (pruměr 70 Ī4 roky) [33]. Její výsledky ukázaly, že i u starších nemocných se stabilní námahovou anginou pectoris, která není dobře kontrolována ani kombinací klasických hemodynamicky pusobících antianginózních léčiv, zlepšuje přidání TMZ významně jak klinickou symptomatologii, tak toleranci zátěže, to vše při velmi dobré snášenlivosti.

S novou lékovou formou trimetazidinu s řízeným uvolňováním byla zatím provedena jediná studie, která měla za úkol prokázat antianginózní účinnost a bezpečnost této pro klinické použití výhodnější formy [34]. V této randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické studii byl trimetazidin MR 35 mg přidaný k bazální antianginózní léčbě atenololem (50 mg denně) porovnáván s placebem u 223 nemocných se stabilní námahovou anginou pectoris. Primárním ukazatelem účinnosti byl čas do objevení se depresí úseku ST o 1 mm při zátěžovém EKG. Tento čas byl po 8 týdnech léčby delší o 44 sekund u trimetazidinu MR než u placeba (p = 0,005), což představuje nárust o 44 %. Také ostatní ergometrické parametry byly trimetazidinem MR příznivě ovlivněny.

Kardioprotekce

Kardioprotektivní účinky trimetazidinu byly v klinických studiích zkoušeny v ruzných klinických situacích – při chronické ischemické chorobě srdeční, těžké ischemické kardiomyopatii, hibernovaném myokardu, PTCA, chirurgické revaskularizaci myokardu a akutním infarktu myokardu.

Účinek perorálního podávání TMZ na dysfunkci levé komory ischemické etiologie byl hodnocen u 15 nemocných s angiograficky potvrzenou ischemickou chorobou srdeční, regionální poruchou kinetiky levé komory a pozitivním echokardiografickým dobutaminovým zátěžovým testem [35]. Trimetazidin zvýšil oproti placebu významně echokardiografický index skóre hybnosti stěny levé komory (WMSI – wall motion score index) jak v klidu, tak i při zátěži dobutaminem. Příznivý účinek TMZ byl také demonstrován u 20 nemocných s pokročilou ischemickou kardiomyopatií a těžkým srdečním selháním (NYHA III–IV) [36]. Trimetazidin přidaný na 6 měsícu ke standardní léčbě významně zlepšil klinický stav nemocných hodnocený klasifikací NYHA, zvýšil  ejekční frakci levé komory v pruměru o 9,3 % (proti poklesu o 15,6 % při placebu) a zmenšil radiograficky hodnocenou velikost srdečního stínu v pruměru o 7 % (proti zvětšení o 3,7 % při placebu). Nedostatkem této studie však je, že byla provedena v období před používáním inhibitoru ACE v léčbě srdečního selhání. Účinek TMZ na dysfunci levé komory částečně danou hibernací myokardu  byl studován u 22 nemocných se systolickou dysfunkcí (ejekční frakce 33 Ī7 %) po prodělaném infarktu myokardu [37]. Nemocní byli randomizování bui k užívání TMZ navíc ke standardní léčbě po dobu 2 měsícu, nebo k užívání placeba. Index regionálního ztlušťování stěny levé komory (SWTI – systolic wall thickening index) byl hodnocen echokardiograficky při infuzi nízkých dávek dobutaminu. U nemocných léčených TMZ došlo k významnému zlepšení SWTI v klidu i na vrcholu infuze dobutaminu (obojí p <0,05), zatímco po placebu se neprokázala žádná změna.

Možný přímý antiischemický účinek TMZ byl studován ve dvojitě zaslepené a placebem kontrolované studii u 20 nemocných při koronární angioplastice [38,39]. Po první úspěšné dilataci byla provedena první kontrolní dilatace až do nástupu ischemických změn na intrakoronárním EKG. Poté byl intrakoronárně aplikován bui TMZ v dávce 6 mg, nebo placebo a o 3 minuty později byla provedena druhá kontrolní dilatace, opět do nástupu ischemických změn na intrakoronárním EKG. Podání trimetazidinu významně snížilo maximální elevace úseku ST a oddálilo jejich nástup, zmenšilo maximální změny vln T a významně zmenšilo plochu pod křivkou (mV/s) denivelací úseku ST a změn vln T v pruběhu inflace balonu. Podání placeba žádný z těchto parametru neovlivnilo. Protože koronární okluzní tlaky zustaly nezměněny, je velmi nepravděpodobné, že se zlepšila perfuze ischemických oblastí. To naznačuje přímý účinek TMZ na metabolismus ischemických kardiomyocytu. Trimetazidin byl také porovnán s placebem v randomizované, dvojitě zaslepené studii intravenózního podání  TMZ jako adjuvatní léčby při primární PTCA u akutního IM (LIST – Limitation of Infarct Size by Trimetazidine) [40]. Po randomizaci dostali nemocní bui bolus 40 mg trimetazidinu, následovaný po dobu 48 hodin infuzí s 60 mg trimetazidinu/den, nebo odpovídající injekci a následnou infuzi placeba. Do studie bylo zařazeno 94 nemocných, u kterých bylo po dobu nejméně 24 hodin kontinuálně monitorováno EKG. Hlavním výsledkem byla výraznější a významně rychlejší normalizace elevací úseku ST v léčené skupině. Tento nález ukazuje, že TMZ je schopen zlepšit myokardiální reperfuzi  a pravděpodobně i zmenšit reperfuzní poškození.

Potenciální kardioprotektivní účinek TMZ byl také testován  ve dvojitě zaslepené a placebem kontrolované studii u 19 nemocných, kterým byl implantován dvojitý či trojitý aorto-koronární bypass [41]. Předléčení bylo zahájeno 3 týdny před operací 60 mg trimetazidinu, nebo placebem a stejná látka byla přidána při operaci do kardioplegického roztoku (trimetazidin 10-6 M, nebo placebo). Metabolická měření ukázala, že uvolnění malonylaldehydu, měřeného v krvi z koronárního sinu, bylo významně menší ve skupině léčené TMZ než ve skupině léčené placebem. Také uvolnění myozinu bylo po TMZ významně menší než po placebu. To naznačuje, že trimetazidin muže při chirurgické revaskularizaci zmenšovat reperfuzí navozené vyplavení peroxidovaných tuku.

S trimetazidinem byla  také provedena velká mortalitní studie u nemocných s akutním infarktem myokardu –

EMIP-FR [42]. Intravenózně podávaný TMZ (iniciální bolus 40 mg následovaný kontinuální infuzí 60 mg/24 hod. po dobu 48 hodin) byl porovnáván s placebem u 19 725 nemocných, kteří byli hospitalizováni pro akutní IM do 24 hodin od začátku příznaku. Nemocní byli rozděleni na dvě podskupiny – na léčené trombolýzou a na ty, kteří trombolýzu nepodstoupili. Primárním ukazatelem účinnosti byla 35denní mortalita. V podskupině nemocných, kteří byli léčeni trombolýzou, neměl TMZ žádný účinek. V podskupině nemocných, kteří trombolýzou léčeni nebyli, snížil trimetazidin ve srovnání s placebem mortalitu  z 15,1 % na 13,3 % (p = 0,027).

Zařazení do současné palety léčiv

V současné době se v léčbě ischémie myokardu, ať již němé, nebo pod klinickým obrazem anginy pectoris, používají tři skupiny konvenčních antianginózních léčiv – dlouhodobě pusobící nitráty (především isosorbid dinitrát a isosorbid mononitrát) a jim příbuzný molsidomin, b-blokátory a blokátory kalciových kanálu. Všechny snižují myokardiální spotřebu kyslíku ovlivněním hemodynamických parametru. b-blokátory snižují srdeční frekvenci, krevní tlak a inotropní stav myokardu. Dlouhodobě pusobící nitráty, molsidomin, blokátory kalciových kanálu, ale také aktivátory draslíkových kanálu (nicorandil), které nejsou u nás registrovány, pusobí jako venózní nebo arteriální vazodilatancia. Verapamil a diltiazem navíc ještě snižují srdeční frekvenci a inotropní stav myokardu podobným zpusobem jako

b-blokátory. Snížení myokardiální spotřeby kyslíku těmito hemodynamickými účinky má mnohem větší klinický význam než zvýšení dodávky kyslíku dilatací koronárních tepen, např. nitráty. Přestože u nemocných s anginou pectoris nebyly provedeny žádné mortalitní studie antianginózní léčby, z výsled-

ku sekundárně preventivních studií

s b-blokátory u nemocných po prodělaném infarktu myokardu lze předpokládat, že b-blokátory jako jediná skupina antianginózních léčiv ovlivní kromě symptomu příznivě také mortalitu. Proto by měly být b-blokátory u nemocných s anginou pectoris antianginózními léky první volby, samozřejmě nejsou-li přítomny kontraindikace. Je-li dostatečnou denní dávkou b-blokátoru dosaženo maximálního hemodynamického účinku, a anginózní potíže nemocného nejsou přesto dostatečně kontrolovány, pak přidání dalšího léčiva s podobným mechanismem účinku zvětšuje antianginózní účinek již jen zanedbatelně. Nesnáší-li nemocný plnou denní dávku b-blokátoru (např. pro extrémní bradykardii), pak muže být kombinace ruzných antianginózních léčiv účinnější, protože monoterapií se nedosáhne maximálního ovlivnění hemodynamických parametru.

Dukazy posbírané z pečlivých farmakologických a kontrolovaných klinických studií neukazují, že by kombinovaná léčba anginy pectoris b-blokátory a blokátory kalciových kanálu přinášela u většiny nemocných s ischemickou chorobou srdeční aditivní nebo  synergický klinický prospěch [43]. Také jiní autoři došli na základě analýzy výsledku klinických studií k závěru, že kombinovaná léčba dvěma nebo třemi antianginózními léčivy není vždy lepší než monoterapie optimální dávkou [44]. Tento názor podporují i výsledky dvou větších klinických studií, IMAGE [45] a TIBET [46], které porovnávaly metoprolol, resp. atenolol proti nifedipinu a jejich kombinaci a opět nezjistily žádný dodatečný prospěch z kombinace. Pouze nedávno publikovaná studie CAPE II [47] prokázala, že kombinace dostatečných denních dávek atenololu (100 mg) a amlodipinu (10 mg) má větší antianginózní a antiischemický účinek než monoterapie kteroukoliv z obou látek.

V posledních letech se otevřela další cesta, jak příznivě ovlivnit ischémii myokardu látkami, které zasahují do metabolismu kardiomyocytu, aniž by měly hemodynamické účinky. První látkou z této skupiny tzv. metabolických modulátoru, která je registrována a již několik let v řadě zemí úspěšně používána k léčbě anginy pectoris, je trimetazidin.

Kde je místo trimetazidinu ve farmakoterapii anginy pectoris a prevence ischémie myokardu? Je samozřejmě možné ho používat v monoterapii i jako lék první volby. Jeho antianginózní a antiischemické účinky jsou dostatečně prokázány. Jeho místo je však především v kombinované léčbě nemocných s anginou pectoris, jejichž klinické symptomy nejsou dostatečně kontrolovány monoterapií konvenčními antianginózními léčivy. Přidání metabolicky účinkujícího trimetazidinu k existující léčbě je racionálnější než přidání dalšího hemodynamicky pusobícího léčiva. Účinnost takovýchto kombinací byla prokázána celou řadou kontrolovaných klinických studií, jejichž výsledky jsou shrnuty výše. Další poměrně početnou skupinou nemocných s anginou pectoris, pro které je TMZ svojí hemodynamickou neutralitou neocenitelným přínosem, jsou ti, kteří mají kontraindikace konvenčních hemodynamicky pusobících antianginózních léčiv (např. hypotenzi) nebo tato léčiva nesnášejí či nesnášejí jejich dostatečnou denní dávku (opět nejčastěji pro hypotenzi, ale také např. pro bradykardii). A konečně, značný léčebný prospěch lze očekávat od kombinace trimetazidinu s konvenčními antianginózními léčivy u nemocných s těžkou anginou pectoris při anatomickém nálezu na věnčitých tepnách, který nelze korigovat koronární angioplastikou ani chirurgicky.

Indikace

Hlavní indikací trimetazidinu je dlouhodobá profylaktická léčba anginy pectoris. Trimetazidin je možné podávat v monoterapii i v kombinaci se všemi ostatními klasickými hemodynamicky pusobícími antianginózními léčivy. Vzhledem k tomu, že TMZ neovlivňuje hemodynamické parametry – ani srdeční frekvenci, ani krevní tlak ani myokardiální kontraktilitu – je vhodným léčivem do kombinace právě v situacích, kdy podání nebo dávka klasických antianginózních léčiv (b-blokátoru, dlouhodobě pusobících nitrátu či blokátoru kalciových kanálu) je právě jejich hemodynamickými účinky limitována. Trimetazidin není určen k akutní léčbě anginózních záchvatu. Stejně tak není indikován k léčbě akutních koronárních syndromu – nestabilní anginy pectoris a akutního infarktu myokardu. Neměl by být podáván v předhospitalizační fázi ani v prvních 24 hodinách akutního koronárního syndromu.

Kontraindikace

Jedinou kontraindikací trimetazidinu je přecitlivělost na účinnou látku či na pomocné látky v tabletě. ®ádné jiné kontraindikace nejsou známé. Protože chybějí klinická data, není TMZ obecně doporučován v těhotenství a při laktaci. Nicméně ve studiích se zvířaty nebyl prokázán teratogenní účinek. Vzhledem k převažujícímu vylučování ledvinami se nedoporučuje podávat TMZ nemocným s těžkou renální insuficiencí

(clearance endogenního kreatininu <15 ml/min), při středně těžké renální insuficienci je nutné denní dávku léku redukovat přibližně na polovinu.

Nežádoucí účinky

Trimetazidin je obecně velmi dobře snášen. Nežádoucí účinky jsou vzácné a nezávažné.  V celkem 60 klinických studiích bylo perorálním TMZ v denní dávce 40–60 mg léčeno přibližně 10 000 nemocných. Nežádoucí účinky byly hlášeny u 3,87 % z nich. Nejčastěji se vyskytovaly gastrointestinální potíže – pocit žaludečního diskomfortu, nauzea a zvracení. Co do četnosti následovaly bolesti hlavy a závratě. V placebem kontrolovaných studiích se výskyt nežádoucích účinku charakterem ani incidencí neodlišoval od placeba.

V rámci klinické studie EMIP-FR byl takřka 10 000 nemocným s akutním infarktem myokardu podán TMZ intravenózně (40 mg jako bolus následovaný 24hodinovou infuzí 60 mg trimetazidinu). Ani při intravenózním podání nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl ve výskytu nežádoucích účinku mezi trimetazidinem a placebem.

Lékové interakce

U trimetazidinu nejsou známy žádné lékové interakce ani interakce s jídlem. Trimetazidin muže být kombinován s heparinem, nízkomolekulárními hepariny, perorálními antikoagulancii, hypolipidemiky, kyselinou acetylsalicylovou, b-blokátory, blokátory kalciových kanálu, digoxinem i jinými léčivy.

Dávkování

Trimetazidin IR (tablety 20 mg) se podává perorálně v denní dávce 60 mg, rozdělené do tří dávek. Trimetazidin MR (tablety s řízeným uvolňováním 35 mg) se podává dvakrát denně, jedna tableta ráno a jedna tableta večer, tedy v denní dávce 70 mg. Doporučuje se tablety užívat při jídle a zapíjet tekutinou. U starších nemocných není třeba dávku TMZ redukovat.

Intravenózní roztok trimetazidinu (10 mg/ml) je v současnosti používán pouze v klinických studiích s perspektivou možného klinického využití při procedurách spojených s ischémií/reperfuzí, jako je PTCA nebo chirurgická revaskularizace myokardu. Prozatím není ke klinickému používání nikde registrován.

Balení

(viz tab. 2).