Monoterapie asciminibem u pacientů s chronickou myeloidní leukemií v chronické fázi bez mutace BCR::ABL1T315I – finální analýza studie

Léčba inhibitory tyrozinkináz (TKI) výrazně prodloužila očekávanou délku života pacientů s chronickou myeloidní leukemií (CML). Problémem nicméně zůstává rezistence na TKI a intolerance léčby, které často vyžadují její ukončení nebo přechod na alternativní terapii. Až 51 % pacientů již léčených dvěma a více TKI přechází z těchto důvodů na jinou léčbu [1–4]. Pacienti s rezistencí na dva a více TKI a/nebo s jejich intolerancí mají nižší pravděpodobnost dosažení příznivých dlouhodobých výsledků, včetně molekulární odpovědi (molecular response, MR) a celkového přežití [1,2,5–8]. Žádoucí je proto účinná léčba, která by snížila potřebu změny terapie a zlepšila klinické výsledky [1,5,6].

Asciminib je prvním a jediným schváleným inhibitorem BCR::ABL1, který specificky cílí na myristoylovou kapsu ABL (Specifically Targets the ABL Myristoyl Pocket – nazývaný proto též STAMP inhibitor) a alostericky inhibuje aktivitu kinázy ABL1 [9,10]. Ve srovnání s ATP‑kompetitivními TKI má asciminib vyšší specificitu pro ABL1, indukuje MR při minimalizaci účinků mimo cílové místo, se zlepšenou bezpečností a snášenlivostí [11,12].

Finální analýza studie fáze I

Prezentujeme recentní výsledky závěrečné analýzy otevřené, nerandomizované studie fáze I (NCT02081378), která hodnotila dlouhodobou bezpečnost, snášenlivost a antileukemický efekt monoterapie asciminibem u pacientů s Ph‑pozitivní CML v chronické fázi (CML‑CP) bez mutace BCR::ABL1^T315I. Pacienti dostávali asciminib v dávce 10–200 mg dvakrát denně (BID) nebo 80–200 mg jednou denně. Zařazeni byli pacienti ve věku ≥ 18 let, kteří byli před zařazením do studie léčeni ≥ 2 různými TKI a u nichž došlo k relapsu nemoci, byli refrakterní na TKI nebo tuto léčbu netolerovali [12].

Cílem uskutečněné studie fáze I bylo stanovit bezpečnost, maximální tolerovanou dávku a/nebo doporučenou dávku, farmakokinetiku a antileukemickou aktivitu asciminibu u pacientů s Ph‑pozitivní leukemií po selhání více schválených TKI. První analýza studie proběhla s uzávěrkou dat (cut‑off) dne 1. září 2017 s mediánem doby sledování 14 měsíců. Potvrzena byla předběžná účinnost léčby, kdy velké molekulární odpovědi (major molecular response, MMR) s BCR::ABL1 ≤ 0,1 % bylo dosaženo nebo byla tato odpověď udržena do prvního roku u 44 z 91 (48 %) hodnotitelných pacientů [12]. Druhá analýza po mediánu expozice 4,2 roku (cut‑off 6. ledna 2021) prokázala pokračující MR při dlouhodobém užívání. MMR dosáhlo celkem 53 (61,6 %) pacientů a 48 z 53 pacientů si udrželo MMR nebo dosáhlo hlubší odpovědi [4]. Kumulativní míra MMR se navíc v průběhu času zvyšovala a další pacienti dosáhli odpovědi i po třech letech léčby, což prokazuje pokračující možnost benefitu působení asciminibu při dlouhodobém užívání [4]. Při pokračující expozici nebyly u této populace pacientů identifikovány žádné nové bezpečnostní signály [4,12].

Závěrečná analýza hodnotí dlouhodobou bezpečnost, snášenlivost a antileukemickou aktivitu asciminibu v monoterapii u pacientů s CML‑CP bez BCR::ABL1^T315I po ≥ 2 TKI s expozicí až 8,4 roku (cut‑off 14. března 2023). Medián věku pacientů byl 56,0 (25–88) let, přičemž 73,9 % pacientů bylo mladších 65 let. Většina pacientů (71,3 %) byla předléčena třemi a více TKI (85,2 % dasatinibem, 77,4 % nilotinibem, 73,9 % imatinibem, 39,1 % bosutinibem, 31,3 % ponatinibem). Nejčastěji používanými TKI byly imatinib (56 %) jako první TKI, dasatinib (38 % a 30 %) a nilotinib (34 % a 16 %) jako druhý, respektive třetí TKI, bosutinib (17 %) jako čtvrtý TKI a ponatinib (7 %) jako pátý TKI [4].

Výsledky

Tato analýza zahrnula 115 pacientů s CML‑CP bez mutace BCR::ABL1^T315I, kteří byli zařazeni do studie a užívali asciminib v monoterapii ve všech počátečních dávkách. Me­dián doby expozice asciminibu byl 5,9 (rozmezí 0–8,4) roku; 91 (79,1 %) pacientů dosáhlo expozice alespoň 96 týdnů (≈ 2 roky) a 85 (73,9 %) pacientů alespoň 144 týdnů (≈ 3 roky). Pacienti, kteří dostávali úvodní dávky 40 mg dvakrát denně a 80 mg jednou denně, měli medián doby expozice 6,4 (rozmezí 0–8,4) roku, resp. 5,6 (rozmezí 0,3–6,7) roku. U většiny z hodnotitelných pacientů trvala léčba asciminibem déle než jejich poslední léčba předchozím TKI (bez ohledu na počet předchozích TKI, které dostávali). Sedmdesát (60,9 %) pacientů pokračovalo v užívání asciminibu po závěrečné analýze v rámci poststudijního přístupu [13].

Účinnost léčby

Mezi hodnotitelnými pacienty (n = 106) dosáhlo hodnoty BCR::ABL1IS ≤ 1 % do 264. týdne 76,4 %, s pozorovanou odpovědí bez ohledu na počáteční dávku. Hodnocení kumulativního dosažení MMR ukázalo, že z 86 hodnotitelných pacientů dosáhlo MMR 56 (65,1 %) pacientů, u poloviny do 48. týdne (rok ≈ 1). Míra dosažení MMR se během léčebného období dále zvyšovala (graf 1), pacienti dosahovali MMR až do 6,9. roku (medián doby do MMR byl 58,3 tý­dne). Při dlouhodobém sledování si 50 z 56 (89,3 %) pacientů, kteří dosáhli MMR, tuto odpověď udrželo nebo dosáhli hlubší. Kaplanem–Meierem odhadovaný podíl pacientů, kteří si udrželi svou první MMR po dobu alespoň 96 týdnů (1,8 roku), byl 92 % (95% CI 85,3–99,6 %); poté se podíl pacientů, kteří si udrželi svou první MMR, pohyboval od 90 % (95% CI 82,2–98,4 %) ve 120. týdnu (6,3 roku) do 88 % (95% CI 78,2–97,0 %) ve 432. týdnu (8,3 roku).

Bezpečnost léčby

Většina nežádoucích účinků, které se objevily během léčby, byla stupně 1/2. Nejčastějšími nežádoucími účinky stupně ≥ 3 (≥ 10 %) byly zvýšená aktivita lipáz (21,7 %), arteriální hypertenze (18,3 %) a trombocytopenie (10,4 %). V kohortách s počáteční dávkou 40 mg dvakrát denně a 80 mg jednou denně byly nežádoucí účinky všech stupňů a stupně ≥ 3 většinou srovnatelné (s rozdílem ≤ 15 %). Při pozorování incidence nežádoucích účinků v čase bylo zaznamenáno, že se většina nežádoucích účinků projevila v prvním roce léčby. Nežádoucí účinky vedoucí k úpravě dávky nebo k přerušení léčby se vyskytly u 74 (64,3 %) pacientů; tato míra byla podobná jako v předchozí analýze [4]. Nejčastějšími nežádoucími účinky všech stupňů závažnosti zvláštního zájmu byly gastrointestinální příhody (n = 85; 73,9 %), hypersenzitivita (n = 56; 48,7 %), pankreatické příhody (včetně zvýšení aktivity enzymů; n = 54; 47,0 %), myelosuprese (včetně anémie, leukopenie, trombocytopenie a cytopenie postihujících více než jednu linii; n = 42; 36,5 %), jaterní příhody (včetně zvýšení aktivity jaterních enzymů a/nebo bilirubinu a snížení hodnot albuminu; n = 36; 31,3 %), edém a retence tekutin (n = 35; 30,4 %) a krvácení (n = 27; 23,5 %).

Závěr

Na základě výsledků analýz byla doporučená dávka asciminibu stanovena na 40 mg podávaných dvakrát denně. Asciminib v této populaci pacientů i nadále prokazoval dlouhodobou bezpečnost a účinnost až po dobu 8,4 roku léčby. Během sledování nebyly zaznamenány žádné nové bezpečnostní signály.

Literatura

1. Busque L, Harnois M, Szuber N, et al. Quebec CML Research Group analysis of treatment patterns in chronic myelogenous leukemia: switching is driven by intolerance and similar across tyrosine kinase inhibitors and lines of treatment. Presented at: EHA2022 Hybrid Congress; 9–12 June 2022; Vienna, Austria. Abstr. Nr. S159.
2. Garg RJ, Kantarjian H, O’Brien S, et al. The use of nilotinib or dasatinib after failure to 2 prior tyrosine kinase inhibitors: longterm follow‑up. Blood 2009; 114: 4361–4368.
3. Hochhaus A, Rea D, Boquimpani C, et al. Asciminib vs bosutinib in chronic‑phase chronic myeloid leukemia previously treated with at least two tyrosine kinase inhibitors: longer‑term follow‑up of ASCEMBL. Leukemia 2023; 37: 617–626.
4. Mauro MJ, Hughes TP, Kim DW, et al. Asciminib monotherapy in patients with CML‑CP without BCR::ABL1 T315I mutations treated with at least two prior TKIs: 4‑year phase 1 safety and efficacy results. Leukemia 2023; 37: 1048–1059.
5. Bosi GR, Fogliatto LM, Costa TEV, et al. What happens to intolerant, relapsed or refractory chronic myeloid leukemia patients without access to clinical trials? Hematol Transfus Cell Ther 2019; 41: 222–228.
6. Kong JH, Winton EF, Heffner LT, et al. Outcomes of chronic phase chronic myeloid leukemia after treatment with multiple tyrosine kinase inhibitors. J Clin Med 2020; 9: 1542.
7. Ibrahim AR, Paliompeis C, Bua M, et al. Efficacy of tyrosine kinase inhibitors (TKIs) as third‑line therapy in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase who have failed 2 prior lines of TKI therapy. Blood 2010; 116: 5497–5500.
8. Lomaia E, Zaritskey A, Shuvaev V, et al. Efficacy of tyrosine kinase inhibitors in third line therapy in chronic phase chronic myeloid leukemia. Blood 2015; 126: Abstr. Nr. 4051.
9. Rea D, Mauro MJ, Boquimpani C, et al. A phase 3, open‑label, randomized study of asciminib, a STAMP inhibitor, vs bosutinib in CML after 2 or more prior TKIs. Blood 2021; 138: 2031–2041.
10. Schoepfer J, Jahnke W, Berellini G, et al. Discovery of asciminib (ABL001), an allosteric inhibitor of the tyrosine kinase activity of BCR‑ABL1. J Med Chem 2018; 61: 8120–8135.
11. Manley PW, Barys L, Cowan‑Jacob SW. The specificity of asciminib, a potential treatment for chronic myeloid leukemia, as a myristate‑pocket binding ABL inhibitor and analysis of its interactions with mutant forms of BCR‑ABL1 kinase. Leuk Res 2020; 98: 106458.
12. Hughes TP, Mauro MJ, Cortes JE, et al. Asciminib in chronic myeloid leukemia after ABL kinase inhibitor failure. N Engl J Med 2019; 381: 2315–2326.
13. Hochhaus A, Kim DW, Cortes JE, et al. Asciminib monotherapy in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase without BCR::ABL1T315I treated with at least 2 prior TKIs: Phase 1 final results. Leukemia 2025; 39: 1114–1123.