Zkušenosti s infliximabem v léčbě ulcerózní kolitidy

Souhrn

Svoboda P. Zkušenosti s infliximabem v léčbě ulcerózní kolitidy. Remedia 2025; 35: 247–248.

Kazuistika popisuje průběh diagnostiky a zejména pak léčby ulcerózní kolitidy, u které selhala konvenční terapie i léčba vedolizumabem. Proto byl pacient převeden primárně na intravenózní infliximab, který byl sice s efektem, ale v důsledku opakovaných poklesů jeho hladin se objevovaly relapsy. Setrvalou remisi přineslo až převedení na subkutánní infliximab, který již po 3,5 roku drží stabilní hladinu. Kazuistika dokládá význam farmakokinetického monitorování biologik a přínos „biobetter“ subkutánního infliximabu v terapii idiopatických střevních zánětů.

Klíčová slova: ulcerózní kolitida – idiopatické střevní záněty – infliximab – biobetter.

Summary

Svoboda P. Experience with infliximab in the treatment of ulcerative colitis. Remedia 2025; 35: 247–248.

The case report describes the course of diagnosis and especially the treatment of ulcerative colitis, in which conventional therapy and treatment with vedolizumab failed. Therefore, the patient was switched primarily to intravenous infliximab, which was effective, but relapses occurred due to repeated decreases of its levels. A sustained remission was achieved after switching to subcutaneous infliximab, which has maintained a stable level for 3.5 years. The case report demonstrates the importance of therapeutic drug monitoring and the benefit of “biobetter” subcutaneous infliximab in the treatment of inflammatory bowel diseases.

Key words: ulcerative colitis – inflammatory bowel disease – infliximab – biobetter.

Kazuistika popisuje průběh diagnostiky a léčby ulcerózní kolitidy (UC). Na jaře 2016 se u tehdy 52leté pacientky objevily průjmy s krví, hmotnostní úbytek 4 kg/měsíc (ze 78 kg na 74 kg), fyzikální nález byl chudý. Podobné potíže měla již v roce 2011, tehdy provedená koloskopie prokázala jen vnitřní hemoroidy. Nejprve byla pacientka přijata na infekční kliniku a po vyloučení infekční etiologie průjmů byla přeložena na interní kliniku FN Ostrava. V rámci laboratorního screeningu byla zjištěna lehká anémie s hodnotami hemoglobinu 111 g/l a s trombocytózou 511 × 10⁹/l, C‑reaktivní protein (CRP) 58 mg/l, fekální kalprotektin (FK) převyšoval hodnotu 1 800 µg/g. Dále byl zaznamenán nález ANCA pozitivity, ostatní laboratorní hodnoty včetně albuminu byly v normě. Následná koloskopie potvrdila kolitidu po hepatální flexuru těžkého stupně (endoskopické Mayo skóre 3, viz obr. 1), histologický nález byl kompatibilní s UC. Na základě klinického obrazu, laboratorního a endoskopického nálezu, po vyloučení infekční příčiny, byla stanovena diagnóza těžké extenzivní UC a zahájena léčba perorálním (p.o.) mesalazinem v dávce 4 g/den a systémovými kortikoidy v úvodní intravenózní (i.v.) dávce 80 mg methylprednisolonu denně po dobu 5 dnů s následným přechodem na p.o. formu s plánovanou postupnou redukcí a ukončením kortikoterapie do tří měsíců.

Na tuto úvodní terapii pacientka velmi pěkně zareagovala a při první kontrole v gastroenterologické ambulanci se již nacházela v klinické remisi s normalizací krevního obrazu a CRP, hodnoty FK klesly na 206 µg/g, v medikaci byl ponechán jen mesalazin (3 g/den). Časný relaps onemocnění do tří měsíců od vysazení kortikoidů svědčil pro kortikodependenci, proto byla na přechodnou dobu znovu zavedena léčba systémovými kortikoidy spolu s azathioprinem, který byl za kontrol hodnot leukocytů postupně titrován až na dávku 175 mg/den.

Na terapii mesalazinem v dávce 3 g/den a azathioprinem 175 mg/den pacientka setrvávala v klinické remisi, kontrolní koloskopie po necelém roce léčby prokázala slizniční zhojení s nálezem jen několika pozánětlivých polypů, FK se normalizoval na hodnotu 30 µg/g.

Na jaře 2018 však došlo k relapsu – UC se středně těžkým endoskopickým nálezem (endoskopické Mayo skóre 2), rozsahem stejným jako v době stanovení diagnózy, tedy po hepatální flexuru. Hodnota CRP byla v normě, ale u FK opět přesáhla 1 800 µg/g. Histologické vyšetření neprokázalo cytomegalovirovou (CMV) infekci. Pro selhání konvenční terapie mesalazinem, kortikodependenci a selhání azathioprinu bylo přistoupeno k zahájení biologické léčby. Pacientce bylo 54 let, neměla mimostřevní projevy onemocnění, jednalo se o středně těžkou kolitidu, proto byl zvolen vedolizumab v indukční dávce 300 mg i.v. v týdnu 0, 2 a 6. Indukční fáze navodila klinickou i biochemickou remisi, podávání azathioprinu bylo ukončeno.

Na podzim 2018 došlo ke klinickému zhoršení a vzestupu hodnot FK na 1 438 µg/g, intenzifikace léčby vedolizumabem s aplikací 300 mg i.v. každé 4 týdny nevedla k úplné klinické remisi, hodnota FK klesla jen na 798 µg/g. Pro přetrvávající neuspokojivý klinický stav pacientky byl intenzifikovaný režim vedolizumabu po čtyřech měsících ukončen a pacientka byla převedena na infliximab (IFX).

Indukční fáze terapie IFX byla zahájena začátkem roku 2019 dávkami 400 mg i.v. (5 mg/kg zaokrouhleno nahoru na celé ampule po 100 mg IFX) v týdnu 0, 2 a 6, což vedlo ke klinické remisi při kontrole ve 12. týdnu s poklesem hodnoty FK na 220 µg/l. Hladina IFX (trough level of infliximab, TLI) ve 14. týdnu jeho podávání byla 6,5 mg/l, proto bylo pokračováno v udržovací dávce 400 mg i.v. s aplikací každých 8 týdnů, pacientka byla bez subjektivních potíží, hodnoty FK se pohybovaly v rozmezí 30–70 µg/g.

Ovšem na podzim 2019 se objevil další relaps při zjištěné nízké TLI (2,8 mg/l), protilátky proti IFX (antibodies to infliximab, ATI) byly negativní. Stav byl hodnocen jako farmakokinetické selhání IFX, a proto byl zkrácen interval podávání na 6 týdnů. Stav pacientky se opět stabilizoval, kontrolní TLI byla 5,8 mg/l, FK v normě.

V polovině roku 2020 došlo k mírnému klinickému zhoršení a nárůstu hodnoty FK. TLI tehdy opět poklesla na 3,5 mg/l (ATI negat.), proto bylo změněno podávání IFX na 400 mg i.v. každé 4 týdny s následnou normalizací klinického stavu, hodnot FK i TLI na 6,3 mg/l.

V následujícím období se pacientka cítila výborně, jen začátkem roku 2022 si začala stěžovat na mírně horší klinický stav. Opět bylo provedeno farmakokinetické měření s TLI 3,3 mg/l (ATI negat.), došlo k mírnému nárůstu hodnot FK na 174 µg/g. Byly zvažovány dvě možnosti; buď další intenzifikace i.v. IFX, nebo převod z i.v. IFX na subkutánní (s.c.) IFX, který byl již recentně k dispozici. Pacientka byla nakonec převedena na s.c. IFX v dávce 120 mg každých 14 dnů. K rozvoji dalšího relapsu již nedošlo. Od převedení na léčbu s.c. IFX pacientka setrvává 3,5 roku v hluboké remisi (klinické, biochemické i endoskopické – viz obr. 2). Jeho TLI byly zpočátku měřeny dvakrát ročně, nyní jednou ročně a pohybují se stabilně v rozmezí 8,8–11,9 mg/l (ATI negat.).

Diskuse

První klinické studie s IFX byly provedeny již v roce 1992, pro léčbu Crohnovy nemoci byl IFX schválen americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (Food and Drugs Administration, FDA) v roce 1998 a Evropskou lékovou agenturou (tehdy EMEA) v následujícím roce 1999. Od roku 2006 je používán i v léčbě ulcerózní kolitidy. Od roku 2013 je k dispozici první i.v. biosimilární infliximab a od roku 2021 i s.c. infliximab. Jedná se tedy o léčivo s poměrně dlouhou historií, první v rámci biologické léčby idiopatických střevních zánětů (idiopathic bowel disease, IBD).

Subkutánní IFX bývá označován jako „biobetter“ pro jeho vylepšenou farmakokinetiku. Dosahuje vyšších hladin s jejich menšími výkyvy. Farmakodynamický efekt závisí na koncentraci léčiva v těle, přičemž vyšší a setrvalé koncentrace IFX bývají spojeny s vyšším a setrvalým efektem terapie, který není závislý na současném podávání imunosupresiv, tím je také výrazně zlepšena bezpečnost léčby. Setrvalé hladiny IFX jsou spojeny s výrazně nižší imunogenicitou, a tedy tvorbou neutralizačních protilátek, což napomáhá vyšší perzistenci na léčbě oproti i.v. formě. Subkutánní forma IFX zlepšuje také komfort pacientů, kteří nemusejí docházet do center biologické léčby, a těm také šetří čas, prostory a náklady na i.v. aplikaci biologika.

Na našem pracovišti máme zkušenosti se s.c. IFX od roku 2018 v rámci dvou klinických studií a od roku 2022 v rámci běžné klinické praxe. Farmakokinetické monitorování hladin biologik využíváme od roku 2015. Po uvedení s.c. IFX na trh jsme se rozhodli postupně převést pacienty, kteří souhlasili, z intravenózní na subkutánní formu IFX za kontrol TLI před převodem a po převodu. Zatímco při podávání i.v. IFX jsme dosáhli TLI > 5 mg/l u necelé třetiny pacientů, po převodu na s.c. formu jsme docílili této hladiny u více než 90 % pacientů; tyto výsledky jsme prezentovali i na Gastrofóru 2023. V současné době prakticky u všech pacientů, které indikujeme k podávání IFX, pokračujeme po dvou úvodních infuzích v jeho s.c. aplikaci. Tato kazuistika je názorným příkladem využití farmakokinetického monitorování léčiv v terapii IBD a vylepšené farmakokinetiky „biobetter“ s.c. infliximabu.

MUDr. Pavel Svoboda, Ph.D.
Oddělení gastroenterologie, hepatologie a pankreatologie
Interní a kardiologická klinika, FN Ostrava
17. listopadu 1790/5, 708 52 Ostrava-Poruba
e-mail: pavel.svoboda@fno.cz