Benepali – údaje z reálné klinické praxe v zemích Evropské unie a stav v České republice

V rámci satelitního sympozia společnosti Biogen, které bylo součástí letošních Zimních revmatologických dnů pořádaných ve dnech 10.‒12. ledna v Plzni, přednesl prof. MUDr. Jiří Vencovský, DrSc., z Revmatologického ústavu v Praze příspěvek cílený na užívání biosimilárního etanerceptu registrovaného pod názvem Benepali. Uvedená přednáška mapuje údaje z reálné klinické praxe v některých evropských zemích i v České republice.

Benepali je biologický přípravek (SB4) biosimilární k etanerceptu jako k referenčnímu produktu. Biosimilars obecně jsou skupinou přípravků vyráběných biotechnologickými postupy, které jsou odvozeny od originálních biologických léků a na trh jsou uváděny po vypršení patentové ochrany originálních léků. V Evropské unii je možné uvedení biosimilars na trh teprve po absolvování evropské centralizované procedury, která je povinná pro všechny přípravky vyrobené biotechnologickými postupy. Při ní jsou vyžadovány srovnávací preklinické a klinické studie prokazující podobnou kvalitu, účinnost a bezpečnost, jakou má originální referenční léčivý přípravek. Doložení účinnosti a bezpečnosti je jedinečné pro každý takový přípravek a pro každou účinnou látku, kterou obsahuje.

Etanercept, solubilní receptor pro tumor nekrotizující faktor alfa (TNFα), je účinný v léčbě revmatoidní artritidy (RA), juvenilní idiopatické artritidy (JIA), psoriatické artritidy (PsA), axiální spondylartritidy (axSpA), ankylozující spondylitidy (AS) a ložiskové psoriázy u dětí i dospělých. Ve stejných indikacích byl schválen rovněž přípravek Benepali.

Účinnost a bezpečnost SB4 versus etanercept

Studie sledující data z reálné klinické praxe, jež porovnávaly efekt podávání originálního etanerceptu (Enbrel) a biosimilárního přípravku SB4, prokázaly trvalou účinnost a bezpečnost a dobrou adherenci k léčbě u pacientů, kteří zahájili terapii SB4. Výsledky uvedených studií byly prezentovány v rámci loňského výročního kongresu Evropské ligy proti revmatismu (EULAR) v Madridu. Jedním z klinických hodnocení byla také studie Emeryho a kol. [1]. Tato randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie fáze III porovnávala účinnost a bezpečnost SB4 a etanerceptu u pacientů s aktivní RA podstupujících terapii metotrexátem. Pacienti byli randomizováni do dvou ramen s dávkou 50 mg SB4 nebo 50 mg etanerceptu subkutánně podávanou jednou týdně. Primárním cílovým ukazatelem byla odpověď ACR 20 (20% zlepšení v klasifikačních kritériích American College of Rheumatology [ACR] pro RA) ve 24. týdnu (graf 1). Podle hodnotící zprávy Výboru pro humánní léčivé přípravky (CHMP) [2] byly u významně menšího počtu osob užívajících SB4 zaznamenány protilátky proti léku (anti drug antibodies, ADA) v porovnání s etanerceptovou skupinou (tab. 1, graf 2). V souvislosti s imunogenicitou se trend k nižší odpovědi v kritériích ACR 20 projevil při srovnání pacientů s ADA a bez ADA v rameni s etanerceptem, v případě SB4 nebylo možné vzhledem k malému počtu pacientů (n = 2) tento parametr hodnotit (graf 3).

Jiná práce Emeryho a kol. [3] hodnotila v průběhu 52 týdnů terapii SB4 v dávce 50 mg nebo etanerceptem v dávce 50 mg podávanými subkutánně jednou týdně pacientům podstupujícím léčbu metotrexátem s mírnou až těžkou formou RA. Po tomto období byli pacienti z České republiky a Polska převedeni do otevřeného extenzního sledování s terapií SB4 v průběhu dalších 48 týdnů. Účinnost, bezpečnost a imunogenicita byly hodnoceny do 100. týdne (graf 4) [4].

Benepali v evropské klinické praxi

Tabulka 2 přináší přehled biosimilárních léčiv schválených Evropskou lékovou agenturou (EMA) či americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) v revmatologických indikacích. Přípravek Benepali bych schválen EMA v lednu 2016. Z grafu 5 je patrné, v jaké míře byl tento lék užíván ve vybraných evropských zemích po svém uvedení na trh [5]. Během časového úseku 18 měsíců se zvýšil počet pacientů užívajících SB4 na 60 000 osob.

Například dánský registr zaznamenává klinické výsledky při přechodu pacientů s RA z terapie etanerceptem k užívání SB4 (tzv. switch) po pětiměsíčním sledování. Z celkového počtu 1 548 osob zahrnutých do sledování trpělo RA 891 nemocných, PsA 335 nemocných a SpA 322 nemocných. Předchozí léčba etanerceptem trvala v průměru 5,2 (3,2‒8,0) roku, přičemž etanercept byl prvním biologickým přípravkem v případě 49 % pacientů a druhým biologickým přípravkem v případě 33 % pacientů. Souběžnou terapii metotrexátem podstoupilo 60 % osob s RA, 49 % osob s PsA a 15 % osob se SpA. Ke vzplanutí choroby v době tří měsíců před změnou léku a v době tří měsíců po této změně došlo u 8 %/13 % pacientů s RA, u 9 %/13 % pacientů s PsA a u 5 %/5 % pacientů se SpA. Pouze 129 osob (9 %) ukončilo léčbu SB4 během pětiměsíčního sledování. Vyšší skóre VAS (hodnocení celkové bolesti pacientem) a absence metotrexátu na počátku terapie byly asociovány s ukončením léčby [6].

Hodnocení switche z etanerceptu na SB4 proběhlo rovněž ve Švédsku, kde bylo sledováno celkem 147 pacientů, z toho 76 trpících RA, 28 s PsA, 13 s axSpA, 12 trpících AS, 10 s nespecifickou artritidou a osm pacientů s JIA. Po osmi měsících užívalo SB4 126 osob (86 %). Devět pacientů zažádalo o zpětný přechod k podávání etanerceptu beze změny aktivity choroby, sedm pacientů léčbu ukončilo z důvodu remise onemocnění. Pět pacientů bylo převedeno na terapii jinými biologickými léky z důvodu nedostatečného účinku dosavadní léčby, který byl však rovněž přítomen při terapii etanerceptem. Skóre aktivity nemoci DAS 28 bylo v případě RA zaznamenáno v hodnotě 2,8 před změnou přípravku a 2,79 po jeho změně, v případě PsA 2,54 před změnou léčby a 2,06 po její změně [7].

Převedení pacientů z terapie etanerceptem na SB4 ve Velké Británii bylo v rámci sledování celkem 92 osob doprovázeno jejich důslednou edukací, jejímž výsledkem byl souhlas se změnou léčby u 99 % nemocných. Do hodnocení bylo zařazeno 58 pacientů s RA, 15 s AS, 16 s PsA a tři pacienti s enteropatickou artritidou, u nichž terapie SB4 trvala minimálně šest měsíců [8].

Také sledování v dalších evropských zemích doložila účinnost a bezpečnost změny terapie na SB4 a její dobré přijetí pacienty.

Benepali v České republice

Český registr ATTRA je multicentrický systém pro hodnocení průběhu a výsledků biologické léčby zánětlivých revmatických onemocnění. Tabulka 3 přináší přehled užití SB4 v České republice na základě údajů z tohoto registru.

V období od července 2016 do listopadu 2017 přešlo z terapie etanerceptem k terapii SB4 celkem 150 pacientů trpících revmatoidní artritidou. Padesát pět osob změnilo léčbu z farmakoekonomických důvodů, 42 kvůli ztrátě účinku předchozí terapie (sekundární selhání), 15 kvůli nežádoucím účinkům, osm z důvodu neúčinnosti předchozí terapie (primární selhání), jeden pacient z důvodu remise onemocnění a 27 osob z jiných či neznámých příčin. V průběhu stejného časového úseku ukončilo léčbu SB4 celkem 30 pacientů (14,2 %) – 12 osob z důvodu neúčinnosti předchozí terapie (primární selhání), sedm osob kvůli nežádoucím účinkům, čtyři osoby kvůli ztrátě účinku předchozí terapie (sekundární selhání) a sedm pacientů z jiných či neznámých důvodů (graf  6, 7). Data o účinnosti léčby SB4 z hlediska dosažení remise a nízké aktivity onemocnění u pacientů s RA (podle DAS 28) ukazuje graf 8.

V období od července 2016 do listopadu 2017 přešlo z terapie etanerceptem k terapii SB4 celkem 65 pacientů trpících ankylozující spondylitidou. Čtrnáct osob změnilo léčbu z farmakoekonomických důvodů, 20 kvůli ztrátě účinku předchozí terapie (sekundární selhání), sedm kvůli nežádoucím účinkům, sedm z důvodu neúčinnosti předchozí terapie (primární selhání), 17 osob z jiných či neznámých příčin. V průběhu stejného časového úseku ukončilo léčbu SB4 celkem 14 pacientů (14,5 %) – čtyři osoby z důvodu neúčinnosti předchozí terapie (primární selhání), čtyři osoby kvůli nežádoucím účinkům, dvě osoby kvůli ztrátě účinku předchozí terapie (sekundární selhání) a čtyři pacienti z jiných či neznámých důvodů (graf 9, 10). Data o účinnosti léčby SB4 z hlediska aktivity onemocnění dle BASDAI u pacientů s AS ukazuje graf 11.

V období od července 2016 do listopadu 2017 přešlo z terapie etanerceptem k terapii SB4 celkem 30 pacientů trpících psoriatickou artritidou. Jedenáct osob změnilo léčbu z farmakoekonomických důvodů, osm kvůli ztrátě účinku předchozí terapie (sekundární selhání), dvě z důvodu neúčinnosti předchozí terapie (primární selhání), devět osob z jiných či neznámých příčin. V průběhu stejného časového úseku ukončilo léčbu SB4 celkem devět pacientů – tři osoby z důvodu neúčinnosti předchozí terapie (primární selhání), tři osoby kvůli nežádoucím účinkům a tři pacienti z jiných důvodů (graf 12, 13). Data o účinnosti léčby SB4 z hlediska dosažení remise a nízké aktivity onemocnění u pacientů s PsA (dle DAS 28) ukazuje graf 14.

Z dostupných údajů vyplývá, že minimální rozdíly v imunogenicitě a kožních reakcích nejsou překážkou v biosimilaritě SB4 (Benepali) k referenčnímu přípravku etanerceptu. Přibývají rovněž údaje z registrů, jež dokládají pouze nevýznamné změny při přechodu z referenčního přípravku na biosimilární. V současné době užívá SB4 podle registru ATTRA celkem 294 nemocných trpících RA, AS a PsA. Pro 25‒32 % pacientů je to první biologický přípravek, u ostatních nemocných se jedná o změnu terapie, včetně přechodu z referenčního přípravku (podíl switche z etanerceptu je 23‒37 %).

Redakčně zpracovala PhDr. Nikola Homolová Richtrová